CN102905757B - 电荷增强神经电刺激系统 - Google Patents

Abstract

提供一种治疗神经沟通障碍的系统和方法。神经沟通障碍存在于神经通路中，其中，神经通路可以是皮质-神经肌肉通路、大脑内部神经通路或在感觉皮质通路中。对邻近处在神经通路的一端的第一神经元件的第一点以及邻近处在神经通路的另一端的第二神经元件的第二点施加同步外部刺激。两个引起的神经握手信号同时到达神经通路中的神经沟通障碍点，触发并激励康复过程，通过该康复过程，神经连接得到永久性改善。施加给第一和第二点的同步施加电信号可以在两级神经刺激中具有相反的极性，或者可以在同步神经刺激中具有完全相同的极性和波形。

Description

电荷增强神经电刺激系统

相关申请的交叉引用

本申请主张享有2010年03月22日递交的美国第61/316,319号临时专利申请和2010年10月22日递交的PCT/US10/053720的优先权的权益，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明总体上涉及提供中枢神经系统组织、肌肉、神经或它们的结合的刺激的领域，具体涉及一种通过多点刺激改善神经或神经肌肉的沟通障碍的系统和方法。

背景技术

神经系统包含中枢和周围神经系统。中枢神经系统由脑和脊髓组成，周围神经系统由所有其它神经元组成，即，由脑和脊髓外的神经和神经节（ganglia）组成。

神经系统的损伤会由外伤性损伤引起，例如穿透伤或钝性伤，或者包括但不限于阿兹海默症、多发性硬化、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、糖尿病性神经病、老年性痴呆、中风和缺陷的疾病或失调。

脊髓损伤（SCI）之后，中枢神经系统的空白区（sparedregion）能够自发地修复损伤通路，尽管该过程是非常有限的。此外，尽管许多有希望的治疗策略用于改善贯穿损伤脊髓的连接，但受损脊髓的连接性强度和功能性恢复依然不令人满意。众所周知的是SCI之后的空白轴突发芽。参见默里·M，戈德伯格·M·E在《比较神经元杂志（J.Comp.Neurol.）》158(1):19-36(1974)发表的猫脊髓中功能和侧支发芽的恢复：部分切成对半的动物（Restitutionoffunctionandcollateralsproutinginthecatspinalcord:thepartiallyhemisectedanimal）；贝蕾尔·F.M.、克申施泰纳·M.、雷纳托·O.、梅特萊特·T.C、温曼·O.、施瓦布·M.E.在《自然神经科学（Nat.Neurosci.）》7:269-77(2004)发表的成年大鼠中损伤脊髓自发形成新的脊柱内电路（Theinjuredspinalcordspontaneouslyformsanewintraspinalcircuitinadultrats）；布鲁斯-拉默·M.、卡梅尔·J.B.、查克拉巴蒂·S.,马丁·J.H.在《神经科学杂志（J,Neurosci.）》27:13793-13901(2007)发表的空白的皮质脊髓轴突的电刺激增强与损伤后脊髓运动电路的连接（Electricalstimulationofsparedcorticospinalaxonsaugmentsconnectionswithipsilateralspinalmotorcircuitsafterinjury）。但是SCI之后空白的轴突的发芽过程的微调以及突出稳定性会依赖于准确的通路选择活动。

中枢和周围神经系统的电刺激改善神经元连接性，并且可以用于改善神经元损伤之后的功能恢复。其是一种促进反应性发芽的有效方法，通过该方法，使功能连接的数量增加成为可能。电刺激还可以通过加强弱的现有突触和/或通过促进突出发生改善功能连接。出现的概念之一是神经系统包含可以由电刺激或药理操纵唤醒的潜在通路。

大多数使用电刺激的方法利用单点实验范例，其中在感觉运动通路的一个点分配单极或双极刺激。该刺激的有效性依赖于通过空白轴突的动作电位的活性传播。实际上，单点刺激仅在神经元连接存在并且可以支持产生的电位有效且成功传播的情况下才会有效。因此，单点刺激在其功效和倾向于较强连接的方面存在限制。

SCI之后神经肌肉活性的减少导致通过阻隔兴奋反应贯穿感觉运动通路行进从而限制单点刺激的有效性的不可避免的反常。这些反常中的一些是肌肉萎缩和周围神经无反应。此外，损伤下面和上面的感觉运动通路的改变会包含数个不同的技能；它们中的一些可以是适应不良的。这种不适应功能将使刺激偏向更加完整的连接，进一步限定局部刺激的有效性。

根据赫布可塑性理论，当突触前活动与突触后激发（postsynapticfiring）相关时，生理学过程加强突触连接。例如，参见赫布·D，《行为构成》，纽约，威力出版社（1949）。该现象被认为是长时程增强（“LTP”）。LTP可以由高频率突触前刺激或由低频率刺激与突触后去极化配对引起。如果同时触发突触前输入与突触后输入，那么也会引起LTP。此外，经过神经通路的直流电可以依赖于电流极性和神经元几何形状调节该通路的兴奋性。因为阳极刺激会激发神经元活动而阴极刺激抑制神经元活动。

因此，存在当治疗神经或神经肌肉沟通时对改善电刺激的有效性的迫切需求。

发明内容

本发明在用于刺激脊椎动物的神经元连接位点之间的沟通的有效性的系统中提供方法和装置。这对于体弱者的神经和神经运动问题的治疗是有益的，例如，用于像瘫痪这样的情况的逆转，或者用于神经和肌肉治疗以及健康生物的调理。本发明以电荷增强神经刺激（CENS）为特点，其中以使神经连接位点之间的神经沟通过程活跃的方式施加刺激。本发明的优选实施例实现持久的神经元改善，有利地利用赫布可塑性原理并且对长时程增强（“LTP”）现象起杠杆作用。将要治疗的通路可以是皮质-神经肌肉通路、大脑内部神经通路或感觉皮质通路。在植入的实施例中，皮下施加刺激，与此同时在非侵入性实施例中，从外面施加刺激，或者二者的结合。

存在两种CENS：iCENS和aCENS。两种CENS情况下，电荷激活神经握手信号在相关的申请通路中相遇并致使脊椎生物的自然恢复过程活跃，结果是相关的关联神经元件之间的沟通得到改善。在损伤或瘫痪的情况下，这样的活跃导致例如瘫痪逆转这样的改善，在健康个体的额情况下，这样的活跃导致神经性能的改善和功能的改善。

本发明的实践中，连接位点是神经通路的神经元件。例如，在大脑位置以及在肌肉位置对神经元连接位点及其神经元件施加信号的唯一组合。这些施加刺激信号生成来自每个刺激神经元件的神经握手信号。对神经通路施加电荷信号，并且神经握手信号在神经通路上汇合，例如，所有同时在神经沟通触发位点上汇合。该电荷增强信号连接或“握手”使神经元连接位点彼此关联并且通过刺激神经元生长和修复的自然过程加强相关的神经通路。

电荷信号可以固有地施加给神经通路作为刺激信号的一部分或直接邻近触发位点，举例来说，在脊柱创伤位置或在脊柱的神经元接合点，例如，与相关的神经沟通情况关联的指定的椎骨位置，举例来说，为了实现期望的行动或为了改善障碍从而沿相关的神经通路提高沟通强度。

我们已经发现具有关于实现特定结果的能力水平的脊椎动物具有与实现该特定结果关联的神经通路触发位点，举例来说，解决瘫痪。我们已经发现，在本发明的电荷环境下，一俟握手信号连接（神经元件之间的沟通明显增强），由于选择施加电荷信号的水平，其中神经握手信号将相互影响并因此提高神经通路的神经反应性。由于关于实现特定结果的脊椎动物的能力水平的改善，例如降低瘫痪，反应性的增加是可测量的。一俟该握手发生，我们发现该脊椎动物的自然神经元过程被刺激以增强并改善这样的沟通，因此在刺激完成之后改善自然继续。

iCENS代表治疗固有的电荷增强神经刺激模式。在本发明的示例性电子实施例中，存在在将要活跃的神经通路中的两个神经元件之间建立的单回路。对神经元件中的第一个施加第一刺激信号并且第一刺激信号生成沿神经通路传播的第一神经握手信号，对神经元件中的第二个施加第二刺激信号并且第二刺激信号生成沿神经通路传播的第二神经握手信号。电流在两种神经元件之间的神经通路中流动从而将偏压电荷（biasedcharge）提供给神经通路。在一个示例性实施例中，由于刺激施加在与运动皮质关联的神经元件和与肢体关联的神经元件之间，用正向信号刺激运动皮质并且用负向信号刺激肢体作为通路中偏压电荷的来源。

在iCENS中，握手信号是有关的但最好是反信号。电荷信号与握手信号同时在神经通路中流动。电荷激活神经握手信号在神经通路中相遇，刺激神经元生长并致使神经生成的自然恢复过程活跃，结果是关联的神经元件之间的沟通得到改善并实现改善的功能。

aCENS代表治疗加强电荷增强神经刺激模式。在优选实施例中，在来自三个孤立来源中的每一个的至少一对刺激器（例如电极）施加给相关的神经通路的情况下，至少三个独立电路提供信号的三个独立来源。在下半身瘫痪的电治疗的一个示例性例子中，将第一对电极放置在兴奋的肢体关联的运动皮质上或其周围，形成第一神经元件并且其刺激产生沿神经通路传播的第一神经握手信号。将第二对电极放置在兴奋的肢体上或其周围，形成第二神经元件并且其刺激产生也沿神经通路传播的第二神经握手信号。

在第一电极（最好是负偏压）放置在与神经通路关联的神经沟通触发位点上或其周围的情况下，例如在以椎骨位置标记的脊柱位置，第三对电极用于施加来自第三独立电路的电荷信号。该触发位点可以是脊柱损伤的位点或与远端神经元件的神经功能关联（例如与腹部或躯干上的其它部位关联）的神经接合点的位置。远离触发位点，例如邻近远端神经元件，施加至少第二电极（最好是正偏压）。在该实例中，在这样的椎骨位置放置导联（lead），对远端神经元件施加第二导联或分裂导联（splitlead）。因此在触发位点和远端元件位置的电极之间施加本质上负电荷信号。电荷信号与在刺激的神经元件生成的神经握手信号的流动同时施加给神经通路，这样使该神经通路中关联的神经束活跃。因此，在该神经通路位置的自然神经恢复过程得到活跃，结果是关联的神经元件之间的沟通的足够改善从而修复病症，例如，瘫痪生物。神经握手信号具有完全相同或非常相似的特征。可以皮下或外部施加刺激。

一个治疗疗程之后，神经沟通沟以近似或实际上是该脊椎动物正常行为的形式继续。在这种情况下，由于随时间增长发生的神经元生长的刺激，甚至不需要优选通过继续疗程的另外的刺激，这样的神经元连接元件之间的自然沟通过程活跃。

这些信号可以是电信号、电磁信号、声信号等等，但外部施加刺激最好是电刺激并且最好以电信号的形式施加。在一些实施例中，外部刺激包括声刺激、超声刺激、磁刺激（其中施加稳态或动态磁场）、光刺激、热刺激（其中施加热）、低温刺激（其中一个或多个神经组件暴露于冷表面或冷物体）、振动刺激、压力刺激、真空刺激或者可以代替外部电刺激或与外部电刺激一同施加的任何其它感觉信号。

在一个实施例中，施加刺激可以是以电压信号的形式施加的电刺激。可选择地，外部刺激可以包括任何声刺激、超声刺激、磁刺激（其中施加稳态或动态磁场）、光刺激、热刺激（其中施加热）、低温刺激（其中一个或多个神经组件暴露于冷表面或冷物体）、振动刺激、压力刺激、真空刺激或者可以代替施加电刺激或与施加电刺激一同施加的任何其它感觉信号。

如果施加刺激是以外部施加电压信号形式的电刺激，那么贯穿一对有源电极和对应的参考电极施加这样的刺激。参考电极提供参考电压等级，相对于该参考电压等级，形成施加给对应的有源电极的信号，并为通过对应的有源电极施加的电压提供局部电接地以及电流回路。

在第一实施例中，第一和第二神经元件可以分别是运动皮质中的神经元和肌肉处的下运动神经元。例如，第一神经元件可以是控制大腿运动的运动皮质中的神经元，第二神经元件可以是治疗与腓肠肌鱼贯的瘫痪的股骨神经。在该情况下，可以对例如脊柱中的椎骨这样的通路的中部的点施加与施加给运动皮质和股骨神经的电信号同步的充电信号。在第二实施例中，第一和第二神经元件都可以是需要沟通的不同皮质中的神经元。例如，第一神经元件可以是额叶，第二神经元件可以是治疗自闭症系障碍的顶叶。可以通过对这两个神经元件施加两个电信号刺激神经沟通障碍点而不使用充电信号。在第三实施例中，第一神经元件可以是感觉神经，第二神经元件可以是感觉皮质。

成对的神经元件的这样的外部刺激包括在神经通路中各自的神经我手信号的生成和传输。这些握手信号在神经沟通障碍点处汇合并相遇，由此，神经元件可以重建沟通。根据实施例，该握手可以出现在存在或不存在充电信号的情况下。如果充电信号用在aCENS方法的情况下，使通路充电扩大神经握手信号并使握手更可能成功。充电信号增强了两个诱导神经握手信号的连接并使刺激的第一和第二神经元件之间的沟通活跃。在位于治疗中的神经通路中的神经通路触发位点上放置有源电极。贯穿有源电极和原理神经通路放置的反电极施加充电信号。充电信号是相对于反电极的恒定负直流电（DC）电压。

在iCENS模式中，有源电极邻近第一和第二神经元件中的一个放置，参考电极邻近第一和第二神经元件中的另一个放置。因为在治疗中的神经通路存在于第一和第二神经元件之间，所以在iCENS模式中神经通路位于有源电极和参考电极之间，并且贯穿第一神经元件和第二神经元件施加外部电信号。

在aCENS模式中，以第一电压信号贯穿位于第一点的第一有源电极和位于在第一点附近的第一参考电极的形式对运动皮质提供第一刺激信号。第一点邻近第一神经组件，例如运动皮质。以第二电压信号贯穿位于第二点的第二有源电极和位于在第二点附近的第二参考电极的形式对第二点提供第二刺激信号。第二点邻近第二神经组件，例如与肌肉功能性有关的运动神经元。对位于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路的神经通路触发位点提供充电信号。充电信号是恒定电压信号，并且最好是负电压信号。治疗的神经通路因此位于施加有第一电压信号的第一有源电极和施加有第二电压信号的第二有源电极之间。第一和第二电压信号可以具有相同的波形和极性，并且可以是相互完全相同的。

除去这些信号之后，沟通以近似或实际上是生物曾经没有机能障碍时的正常行为的形式继续。在这种情况下，由于随时间增长发生的神经元生长的刺激，这样的神经元连接元件之间的自然沟通过程活跃。刺激和充电最好同时进行。这些信号可以是电磁信号或声信号等等，但最好是电信号。

在优选实施例中，在相关的神经通路的一端对邻近第一神经元件的第一点和在相关的神经通路的另一端对邻近第二神经元件的第二点施加同步施加电刺激信号。出于触发和刺激自然神经修复过程的目的，生成两个诱导神经信号，并且这两个诱导神经信号达到神经通路中的神经沟通障碍点，其中通过该自然神经修复过程，这样的神经元件之间的神经连接得到改善。

根据本发明的一个方面，提供改善脊椎动物的神经沟通障碍的方法。该方法包括：将第一电极放置在位于邻近脊椎动物的第一神经元件的第一点上；将第二电极放置在位于邻近脊椎动物的第二神经元件的第二点上，其中，神经沟通障碍点存在于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路中；以及通过对第一点和第二点同步施加刺激信号增强第一神经元件和第二神经元件之间的神经连接。

在本发明的实施例中，第一神经元件是运动皮质并且第二神经元件是下运动神经元。下运动神经元可以位于脊椎动物的肢体中并且位于运动皮质的相对于脊椎动物的脊柱的相对侧。该方法可以进一步包括：将第三电极放置在下运动神经元控制的肌肉上；以及对第三电极施加额外电刺激信号，其中额外施加电刺激信号与施加刺激信号同步。第二点可以选自手腕内侧、腓骨神经末梢和脚底。

在另一实施例中，该方法可以进一步包括：将至少另一第二电极放置在位于邻近至少另一第二神经元件的至少另一第二点上，其中神经沟通障碍点存在于第一神经元件和另一第二神经元件之间的另一神经通路中；以及对至少另一第二电极施加与施加刺激信号同步的另一刺激信号。

在又一实施例中，脊椎动物是人，并且神经沟通障碍选自脊柱位置遭受的损伤、大脑性瘫痪、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、外伤性脑损伤、中风、周围性麻痹、欧勃氏麻痹、坐骨神经痛和其它由于神经压迫、紧张或扭曲引起的周围神经损伤，并且其中神经连接的增强减轻或降低那个神经沟通障碍。

在再一实施例中，第一神经元件是脊椎动物的第一皮质中的第一神经元，第二神经元件是脊椎动物的第二皮质中的第二神经元。神经沟通障碍可以是自闭症系障碍或脊椎动物的大脑右半球和脊椎动物的大脑左半球之间的神经沟通的破坏。

在另一实施例中，第一神经元件是感觉神经元，第二神经元件是感觉皮质中的神经元。例如，第一神经元件可以包括视神经，第二神经元件包括视觉皮质中的神经元。可选择地或附加地，第一神经元件可以包括听觉神经，第二神经元件包括听觉皮质中的神经元。

在又一实施例中，施加刺激信号包括一对同步电刺激信号。一对同步电刺激信号中的每一个都可以包括具有同步上升沿和同步下降沿的电压脉冲。施加给第一点的第一施加电刺激信号可以具有作为时间的函数的第一波形，施加给第二点的第二施加电刺激信号可以具有作为时间的函数的第二波形，并且第二波形可以是第一波形的纯量倍数。第一施加电刺激信号和第二施加电刺激信号可以具有相反极性。此外，第一施加电刺激信号和第二施加电刺激信号互为镜像信号。

在另一实施例中，施加给第一电极的第一刺激信号和施加给第二电极的第二刺激信号包括具有相反极性的同时存在的电脉冲，当同时存在的电脉冲接通时，电流在第一点和第二点之间流动。第一和第二刺激信号可以由信号发生器的一对正输出电极和负输出电极供应，电流可以通过信号发生器流动。

在又一实施例中，第一电极是第一有源电极，第二电极是第二有源电极，并且该方法进一步包含：将第一参考电极放置在脊椎动物上的第一有源电极附近；以及将第二参考电极放置在脊椎动物上的第二有源电极附近，其中第一参考电极在所有在脊椎动物上的电极中最接近第一有源电极，第二参考电极在所有在脊椎动物上的电极中最接近第二有源电极，其中贯穿第一有源电极和第一参考电极施加第一刺激信号，贯穿第二有源电极和所述第二参考电极施加第二刺激信号。

在再一实施例中，第一和第二刺激信号具有相同的极性。第一和第二刺激信号的波形、相位和极性可以完全相同。

在另一实施例中，第一和第二刺激信号由两个同步信号发生器供应，第一电流贯穿第一点和接触第一参考电极的点并通过两个同步信号发生器中的一个，第二电流贯穿第二点和接触第二参考电极的点并通过两个同步信号发生器中的另一个。

在又一实施例中，该方法进一步包括：在位于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路上的第三点放置第三电极；以及对第三电极施加具有恒定直流电（DC）电压的充电信号。

在另一实施例中，充电信号是在施加刺激信号整个过程中保持恒定的负电压。

在再一实施例中，这一对同步电刺激信号包括施加给第一点并具有作为时间的函数的第一波形的第一施加电刺激信号和施加给第二点并具有作为时间的函数的第二波形的第二施加电刺激信号，并且第一和第二波形是彼此的纯量倍数。这一对同步电刺激信号具有相同的极性。这一对同步电刺激信号可以包括波形、相位和极性完全相同的信号。

在又一实施例中，第三点是神经沟通障碍点。该神经沟通障碍可以是脊柱损伤，第三点可以是脊柱损伤存在的脊椎。

可选择地，第三点可以不是神经沟通障碍点，但可以是已知的与神经沟通障碍关联的位置。第三点可以是沟通通路中神经分支的位点。第三点可以是脊髓神经元分支以神经支配上肢或以神经支配下肢的位置。

在另一实施例中，该方法进一步包括为施加刺激信号确定最佳信号幅度，其中，以最佳信号幅度施加该施加刺激信号。通过逐渐增大施加给第一和第二点的测试信号的幅度确定最佳信号幅度，其中将与第一或第二神经组件关联的肌肉开始对测试信号作出反应的信号幅度设定为最佳信号幅度。

施加刺激信号包括可以重复至少20次和至多100,000次的脉冲。刺激信号的施加可以在至少两天的连续疗程的间隔情况下重复多次。以在第一神经组件中诱导第一神经握手信号并在第二神经组件中诱导第二神经握手信号的幅度施加该施加刺激信号。第一神经组件中的第一神经握手信号和第二神经握手信号时间重叠地在神经沟通障碍点处汇合，从而在神经沟通障碍点提供握手。

该方法可以进一步包括：在位于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路上的第三点放置第三电极；以及对第三电极施加具有恒定直流电（DC）电压的充电信号。

在再一实施例中，每一个施加刺激信号选自电压信号、声刺激信号、超声刺激信号、施加稳态或动态磁场的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、振动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号和脊椎动物能够感觉的任何其它感觉信号。通过暂时或永久植入脊椎动物中的植入装置或通过由脊椎动物携带的便携式装置提供至少一个施加刺激信号。

施加刺激信号可以包括完全相同的波形的周期脉冲。施加刺激信号可以具有不超过100Hz的频率，并且周期脉冲可以具有从40微秒至10毫秒的持续时间。该方法可以进一步包括：在位于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路上的第三点放置第三电极；以及对第三电极施加具有恒定直流电（DC）电压的充电信号。

根据本发明的另一方面，提供一种用于改善脊椎动物的神经通路的神经反应性的系统。该系统包括：诱导第一神经握手信号的第一装置，该第一装置设置为将第一施加刺激信号供应至相关的神经通路的第一神经元件，第一施加刺激信号包括具有诱导第一神经元件在神经通路中发出第一神经握手信号的幅度的第一组信号脉冲；诱导第二神经握手信号的第二装置，该第二装置设置为将第二施加刺激信号供应至相关的神经通路的第二神经元件，第二施加刺激信号包括具有诱导第二神经元件在神经通路中发出与第一神经握手信号同时的第二神经握手信号的幅度的第二组信号脉冲，神经通路具有在施加第一和第二施加刺激信号之前的基极电荷电位；以及当第一和第二神经握手信号存在于神经通路中时，用于对神经通路触发位点施加充电信号的充电信号源，其中第一和第二神经握手信号相互影响并且提高神经通路的神经反应性，神经反应性的提高可以用脊椎动物的能力水平对于实现依赖于神经通路的功能水平的结果的改善来衡量。

在一个实施例中，充电信号源设置为对神经通路触发位点施加恒定负电压。

在另一实施例中，该系统进一步包含用于选择第一和第二施加刺激信号和充电信号的特征的信号特征选择器。在又一实施例中，信号类型选择器包括用于识别相关的神经通路类型和结果类型中的至少一个的输入装置，其中，输入装置根据送至输入装置并从信号特征的预先确定菜单中选择的输入调整第一和第二施加刺激信号和充电信号。

在再一实施例中，第一装置和第二装置中的至少一个设置为以不超过100Hz的频率供应周期脉冲，该周期脉冲具有从40微秒至10毫秒的持续时间。

在另一实施例中，当周期脉冲接通时，周期脉冲的幅度为1V至35V，第一装置和第二装置中的至少一个能够供应1mA至35mA的电流。

在再一实施例中，系统设置为施加一系列周期脉冲，其中周期脉冲的总数为20至100,000。

在又一实施例中，系统设置为使得作为时间的函数的第一施加刺激信号的第一波形与作为时间的函数的第二施加刺激信号的第二波形是彼此的纯量倍数。

在再一实施例中，第一和第二波形的特征、幅度和极性是完全相同的。

根据本发明的再一方面，提供一种用于改善脊椎动物的神经通路的神经反应性的系统。该系统包括：诱导第一神经握手信号的第一装置，该第一装置设置为将第一施加刺激信号供应至相关的神经通路的第一神经元件，第一施加刺激信号包括具有诱导第一神经元件在神经通路中发出第一神经握手信号的幅度的第一组信号脉冲；以及诱导第二神经握手信号的第二装置，该第二装置设置为将第二施加刺激信号供应至相关的神经通路的第二神经元件，第二施加刺激信号包括具有诱导第二神经元件在神经通路中发出与第一神经握手信号同时的第二神经握手信号的幅度的第二组信号脉冲，神经通路具有在施加第一和第二施加刺激信号之前的基极电荷电位，其中，第一装置和第二装置中的至少一个是暂时或永久植入脊椎动物中的植入装置或由脊椎动物携带的便携式装置。

在一个实施例中，第一装置和第二装置都是暂时或永久植入脊椎动物中或由脊椎动物携带的植入的或便携式装置。

在另一实施例中，该系统进一步包括当第一和第二神经握手信号存在于神经通路中时用于对神经通路触发位点施加充电信号的充电信号源，其中第一和第二神经握手信号相互影响并且提高神经通路的神经反应性，神经反应性的提高可以用脊椎动物的能力水平对于实现依赖于神经通路的功能水平的结果的改善来衡量，其中充电信号源是暂时或永久植入脊椎动物中或由脊椎动物携带的另一植入的或便携式装置。

根据本发明的又一方面，提供一种用于改善脊椎动物的神经沟通障碍的系统。该系统包括：设置为生成具有第一组脉冲信号并具有诱导第一脉冲神经信号的特征的第一刺激信号的第一信号生成装置；设置为对邻近脊椎动物的第一神经元件的第一点施加第一刺激信号的第一信号传输装置；设置为生成具有与第一组脉冲信号同步的第二组脉冲信号并且具有诱导与第一脉冲神经信号同步的第二脉冲神经信号的特征的第二刺激信号的第二信号生成装置；设置为对邻近脊椎动物的第二神经元件的第二点施加第二刺激信号的第二信号传输装置，其中第二神经元件位于延伸至第一神经元件的神经通路的一端；以及设置为在神经通路中的点处检测第一周期神经信号和第二周期神经信号的握手的信号监测装置。例如，可以连接示波器或任何其它信号捕获电子装置从而能够实现神经通路中该点处的电压信号或电流信号的检测，该点可以是神经通路触发位点。

在一个实施例中，第一和第二信号生成装置中的至少一个设置为生成电脉冲。

在另一实施例中，第一和第二信号生成装置设置为将第一组脉冲信号和第二组脉冲信号保持为具有同步上升沿和同步下降沿。

在又一实施例中，第一组脉冲信号和第二组脉冲信号是周期电信号。

在再一实施例中，第一组脉冲信号具有第一波形，第二组脉冲信号具有是第一波形的纯量倍数的第二波形。

在又一实施例中，第一和第二信号生成装置实施为具有正输出电极和负输出电极的单个信号发生器，其中正和负输出电极中的一个供应第一刺激信号，正和负输出电极中的另一个供应第二刺激信号。在再一实施例中，该系统进一步包括：设置为放置在位于第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路上的第三点的又一电极；以及设置为生成送至第三电极、具有恒定直流电（DC）电压的充电信号的充电信号生成装置。

在另一实施例中，该又一电极设置为放置在脊椎上。

在又一实施例中，该又一电极设置为放置在脊髓神经元分支以神经支配上肢或以神经支配下肢的位置上。

在再一实施例中，该系统包括设置为同步第一和第二刺激信号的施加的计算机。

在另一实施例中，计算机包括用于通过逐步增加施加给第一和第二点的至少一个测试信号的幅度确定最佳信号幅度的程序，其中，最佳信号幅度设定为与第一或第二神经组件关联的肌肉开始对至少一个测试信号作出反应的信号幅度。

在又一实施例中，计算机设置为将第一和第二施加刺激信号提供为重复至少20次和至多100,000次的信号脉冲。

在另一实施例中，第一和第二刺激信号选自电压信号、声刺激信号、超声刺激信号、施加稳态或动态磁场的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、振动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号和能够被脊椎动物感觉的任何其它感觉信号。

在再一实施例中，第一和第二刺激信号中的一个是电压信号，第一和第二刺激信号中的另一个选自声刺激信号、超声刺激信号、施加稳态或动态磁场的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、振动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号和能够被脊椎动物感觉的任何其它感觉信号。

在又一实施例中，第一和第二刺激信号具有不超过100Hz的频率，周期脉冲具有从40微秒至10毫秒的持续时间。

在另一实施例中，第一和第二信号传输装置中的一个设置为对脊椎动物的皮质施加刺激信号，第一和第二信号传输装置中的另一个设置为对脊椎动物的肢体中的位置施加另一刺激信号。

在又一实施例中，第一和第二信号传输装置中的另一个设置为对选自人类的手腕内侧、腓骨神经末梢和脚底的位置施加另一刺激信号。

此外，第一信号传输装置可以设置为对脊椎动物的第一皮质施加刺激信号，第二信号传输装置可以设置为对脊椎动物的另一皮质施加另一刺激信号。

此外，第一和第二信号传输装置中的一个可以设置为对脊椎动物的皮质施加刺激信号，第一和第二信号传输装置中的另一个可以设置为对脊椎动物的感觉神经元施加另一刺激信号。

该系统可以进一步包括用于选择第一和第二刺激信号的特征的信号特征选择器。信号类型选择器可以包括用于识别相关的神经通路类型和结果类型中的至少一个的输入装置，其中，输入装置根据送至输入装置并从信号特征的预先确定菜单中选择的输入调整第一和第二施加刺激信号。

附图说明

图1A是利用偶极皮质-肌肉刺激（dCMS）的基本配置和设置的实例。

图1B是设计为评估dCMS的三相脉冲的实例。

图2A是显示出正常姿势的后肢的对照动物的照片。

图2B是从对照动物的胸部得到的脊髓横断面薄片的照片，其中WM是白质，GM是灰质。

图2C是显示出异常形态的后肢的SCI的动物的照片。

图2D是从显示出损伤集中点（lesionepicenter）的SCI的动物的胸部得到的脊髓横截面薄片的照片。

图2E是SCI的动物和对照动物的损伤集中点处空白的白质的量化图示。

图3A表示刺激之后腓肠肌的反应。

图3B是显示出当下运动神经元的自发性活动（上半部分）是时间锁定的并且身体同侧肌自发性收缩是下运动神经元的识别的实例。

图4A是同侧腓肠肌刺激之后六个重叠的脊柱反应的实例。

图4B是运动皮质（MI）刺激之后六个重叠的脊柱反应的实例。

图4C是dCMS之后六个重叠的脊柱反应的实例。

图4D是肌肉刺激、dCMS之后以及MI刺激之后脊柱反应的平均潜伏时间的图示。

图5A和5B是SCI的动物中，dCMS过程中对侧肌肉的收缩的图示。

图5C和5D是SCI的动物中，dCMS过程中身体同侧肌肉的收缩的图示。

图6A和6B表示SCI的动物中（对侧），dCMS之后对侧腓肠肌活动的图。

图6C和6D表示SCI的动物中（对侧），dCMS之后对侧腓肠肌活动的图。

图6E和6F是SCI的动物中（对侧和身体同侧），dCMS之前和之后肌肉颤搐力的图示。

图7A和7B是对照动物中，dCMS之前和之后肌肉颤搐力的图示。

图8是SCI的动物和对照动物的精确度指数分析的图示。

图9A表示dCMS介入之前和之后脊柱运动神经元的自发性活动的图。

图9B是对SCI的动物进行整个实验过程中激发率的图示。

图9C是对照动物（对侧和身体同侧）和SCI的动物（对侧和身体同侧）dCMS之前和之后的激发率的图示。

图10是模拟器和多个有源电极（标记为“+”）以及多个参考电极（标记为“-”）的第一配置。

图11是包括多个模拟器单元和附在其上的电极的模拟器的第二配置。

图12是利用第二配置的示例性设置。该设置还可以用于下述的用于研究的实验设置。

图13表示来自直接位于刺激tsDC电极下的节段（~1cm长度）的横断脊髓截面的赫斯特染色（Hoechststain）。来自接受刺激的小鼠的脊髓截面（右）与来自未刺激对照的截面类似，说明没有形态变化。

图14A-14F表示由tsDC导致的频率、振幅和由胫神经记录的自发性活动的形态的变化。图14A和14B是在显示出a-tsDC(A)或c-tsDC(B)之前（基线）、显示出a-tsDC(A)或c-tsDC(B)的过程中和之后记录的自发性活动的例子。

图14C中，在a-tsDC过程中激发频率表现出明显的条件影响（F=135.40,p<0.001,重复测量方差分析。事后测试显示出在a-tsDC阶跃+1,+2和+3mA中较高的激发频率。

图14D中，在c-tsDC过程中激发频率也表现出明显的条件影响（F=338.00,p<0.001,重复测量方差分析）。事后测试显示出在c-tsDC阶跃-2和-3mA中显著的差异。

图14E中，在a-tsDC过程中波尖幅度表现出明显的条件影响（H=738.14p=0.001,克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析）。事后测试显示出在a-tsDC+2和+3mA中较高的尖峰幅度。

图14F中，在c-tsDC过程中波尖幅度也表现出条件影响（H=262.40,p<0.001,克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析）。事后测试显示出在c-tsDC过程中较高的波尖幅度。误差线表示相对于基线S.E.M.*p<0.05。

图15A-15C表示阴极刺激会接近脊髓中的节奏生成电路（rhythmgeneratingcircuit）图5A中，a-tsDC-诱发活动的自相关图显示出没有振荡或爆裂。图5B中，a-tsDC-诱发活动的自相关图显示出10ms强爆裂和振荡。图5C中，振荡活动也会通过将甘氨酸和GABA受体阻断剂、苦味毒和士的宁在L3-L4注入脊髓。

图16A-16C表示a-tsDC和c-tsDC不同地调节皮质诱发TS抽搐。图16A中，所示为在a-tsDC之前（基线）、在a-tsDC过程中和紧接a-tsDC之后引起TS抽搐。注意到在刺激过程中，a-tsDC降低运动皮质的能力从而诱发TS抽搐，但刺激之后，利于抽搐。然而，在图16B中，在刺激过程中，而不是之后，c-tsDC提高运动皮质的能力从而诱发TS抽搐。对于每一只动物（n=5/组），在刺激之前（基线）、五个强度步骤过程中以及刺激（0、5和20min）之后用图16C所示的a-tsDC或图16D所示的c-tsDC分析十个TS抽搐的平均值。

图17A-17D证明了皮质诱发胫神经电位中tsDC诱导变化。图17A中，根据对电位的第一偏转的刺激伪迹（SA）测量得到的胫神经电位的潜伏期在a-tsDC过程中延长，并且a-tsDC之后缩短。垂直点划线表示测量的点。注意比例尺的差异。在图17B中，皮质诱发胫神经电位的潜伏期在c-tsDC过程中缩短，并且之后延长。图17C表示对于a-tsDC，存在明显的条件影响（H=30.10,p<0.001,克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA）。事后测试表面在+2mA中明显较长的潜伏期以及之后的较短潜伏期。图17D表示对于c-tsDC，也存在明显的条件影响（H=29.84,p<0.001,克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA）。事后测试表面在-2mA中明显较短的潜伏期以及之后的较长潜伏期。误差线表示相对于基线S.E.M.*p<0.05。

图18A-18D表示成对的tsDC和重复的皮质刺激（rCES）对皮质诱发TS抽搐的影响。图18A表示对于与rCES成对的a-tsDC(+2mA)，刺激之前（基线）、刺激过程中和刺激之后的的TS抽搐的典型记录，图18B表示对于与rCES成对的c-tsDC(-2mA)，刺激之前（基线）、刺激过程中和刺激之后的的TS抽搐的典型记录。将rCES调整至给出最大反应（-5.5mA），并且在1Hz是传送rCES3分钟。与基线相比，图18C中与rCES成对的a-tsDC以及图18D中与rCES成对的c-tsDC明显提高了皮质诱发TS抽搐。误差线表示与基线相比S.E.M.*p<0.001，威尔科克森符号秩检验。

图19是表示当脊柱负电极提供极化电流时膜电位中可能的变化的理想线图（不按比例）。

图20表示说明可以用于固有的电荷增强神经刺激（iCENS）中的示例性外部刺激波形的图表。

图21A是为了皮质-运动刺激的目的，用于固有的电荷增强神经刺激（iCENS）的第一示例性电极配置的实例。图21B是为了皮质-运动刺激的目的，用于iCENS的第二示例性电极配置的实例。图22A是为了皮质间刺激的目的，用于iCENS的第三示例性电极配置的实例。图22B是为了皮质间刺激的目的，用于iCENS的第四示例性电极配置的实例。

图23A是为了感觉-皮质刺激的目的，用于iCENS的第五示例性电极配置的实例，其中第一神经元件是视网膜中的光敏细胞，第二神经元件是听觉皮质中的神经元。

图23B是为了感觉-皮质刺激的目的，用于iCENS的第六示例性电极配置的实例，其中第一神经元件是视网膜中的光敏细胞，第二神经元件是听觉皮质中的神经元。

图23C是为了感觉-皮质刺激的目的，用于iCENS的第七示例性电极配置的实例，其中第一神经元件是听觉神经，第二神经元件是听觉皮质。

图23D是为了感觉-皮质刺激的目的，用于iCENS的第八示例性电极配置的实例，其中第一神经元件是听觉神经，第二神经元件是听觉皮质。

图24表示可以用在加强电荷增强神经刺激（aCENS）中的示例性外部刺激波形的图表。

图25A是用于aCENS的具有固定在适当位置的刺激信号发生器和充电信号发生器的第一示例性电极配置的实例。

图25B是利用可植入的或便携式刺激信号发生器和充电信号发生器用于aCENS的第二示例性电极配置的实例。

图26是表示在神经沟通障碍点处的电反应的图表。

图27是利用计算机和/或信号特征选择器治疗神经通路的示例性系统的实例。

具体实施方式

如以上所述，本发明涉及通过施加刺激治疗神经肌肉状况的系统和方法，其与附图一起在以下详细说明。还应当注意，附图不一定按比例绘出。

如本发明所使用的，“神经沟通”包含神经或一组神经内的沟通，其可以包含发生或未发生障碍的沟通。

如本发明所使用的，“神经沟通障碍”或者“障碍”包含生物/遗传原因和/或外部/机械原因导致的神经或一组神经内的任何弱化、部分或全部破坏、退化或者神经沟通故障，包括自始神经沟通障碍、遗传性出生后神经沟通障碍、创伤导致的神经沟通障碍、以及与之相关的各种功能障碍。

如本发明所使用的，“自始神经沟通障碍”指的是出生前由遗传缺陷引发的神经沟通障碍。

如本发明所使用的，“遗传性出生后神经沟通障碍”指的是指的是出生后由遗传缺陷引发的神经沟通障碍。

如本发明所使用的，“创伤导致的神经沟通障碍”指的是出生前或出生后由创伤引发的神经沟通障碍，其使任何神经或一组神经弱化、破坏、退化、或者引起部分或全部故障。

如本发明所使用的，“脊椎动物”指的是任何具有脊柱的动物，包括人和归类到脊椎动物亚门的所有动物。

如本发明所使用的，“肢体”是腿、臂、翼、鳍状肢、侧鳍、或者脊椎动物的任何解剖学上的等同物

如本发明所使用的，“中枢神经系统”是脊椎动物的脑和脊柱的集合。

如本发明所使用的，“神经元件”是能够神经沟通的任何细胞结构，其包括神经元的轴突、神经元的树突、或者能够生成或接受神经递质的任何其他自然或人工生物元件。

如本发明所使用的，如果施加到第一组件的刺激引起第二组件的神经元件的非零电信号，第一组件位于“接近”第二组件。

如本发明所使用的，“点”或“位点”指的是动物或人类的组织部位的组织位点或一般区域。

如本发明所使用的，“神经沟通障碍点”或者“障碍点”指的是动物或人类的组织位点，在该处神经沟通障碍的状况生理学地体现或表现为削弱的体质状况、部分或全部的结构破坏、体质退化、或者另外地体现或表现神经沟通障碍状况的身体结构或作为神经沟通障碍代表的组织位点的存在或不存在。

如本发明所使用的，“神经通路”或“通路”包含一个神经元件和另一个神经元件或其一部分之间的任何连接神经的完好或受损的沟通连接，其也可以包含连接到相应的神经元件的一个或多个神经元。

如本发明所使用的，“神经握手信号”或者“握手信号”是神经通路中朝向并同时段地集中传播到一个节点上的一对诱导神经信号中的一个。

如本发明所使用的，“神经沟通触发位点”是与神经通路相关的位置，其与相关神经元件的神经沟通有关。神经沟通触发位点是在相关的神经通路中的电荷信号的存在下神经握手信号相互作用的位置，并且其也可以是神经沟通障碍点。

如本发明所使用的，如果第一诱导神经信号中波形的任何部分与第二诱导神经信号中波形的任何部分在时间上重叠，到达相关的神经沟通障碍点的第一诱导神经信号和第二诱导神经信号是“同时段的”。

如本发明所使用的，“握手”指的是一对神经信号同时段地集中到神经通路上的一点。

如本发明所使用的，“神经沟通修复”或“修复”指的是采用施加刺激部分或全部地去除神经或一组神经中的任何弱化、部分或全部破坏、退化或者神经沟通故障的过程，该刺激引起到达神经沟通障碍点的诱导神经信号。

如本发明所使用的，“神经沟通修复点”或“修复点”指的是一个组织位点，该点在一个时间点上一度是神经沟通障碍点，但是在该点上发生了神经沟通修复过程，以致部分或全部地去除了任何弱化、部分或全部破坏、退化或者神经沟通故障。

如本发明所使用的，如果一个组件被塑造并且包含所有必要的内在特征，作为具有该形状和该必要特征的自然结果，以启用一个行为的实施，则该组件“用于”执行该行为。

如本发明所使用的，“有源电极”是作为至少一个正电压脉冲或者至少一个负电压脉冲的电脉冲所施加的电极。因此，根据所施加的电脉冲的极性，有源电极可以是正电极或负电极。

如本发明所使用的，“参考电极”是在有源电极施加电脉冲时向脊椎动物提供参考电压的电极。参考电极可以被保持在一个恒定的静电势。对于交流电（AC）信号应用，当相应的有源电极施加时间依赖性电信号时，参考电极起电接地的作用。

如本发明所使用的，“对电极”是为直流电（DC）应用，即相应的有源电极相对于对电极施加恒定电压的应用，提供参考电压的电极。如本发明所使用的，“极化电流”指的是流动经过第一电极和第二电极之间的神经元并且引起神经元中的电荷极化的直流电流

如本发明所使用的，“下运动神经元（lowermotoneuron）”或者“下运动神经元（lowermotorneuron）”是将脊柱连接到肌纤维的运动神经元并且包含终止于肌纤维的轴突。

如本发明所使用的，如果第一和第二信号的上升沿在时间上重叠和/或第一和第二信号的下降沿在时间上重叠，则该第一信号和第二信号是“同步的”或者“同步发生的”。每个第一和第二信号可以是电压信号、声波刺激信号、超声波刺激信号、稳态或动态磁场所施加的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、震动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号、或者是脊椎动物能够感觉到的任何其他感觉信号。

如本发明所使用的，装置“植入”指的是装置置于脊椎动物体内或者体表并且是自供电，即，由例如电池的电源供电。

如本发明所使用的，如果装置用于实现向脊椎动物体内或者体表的植入，则装置“可植入”。

如本发明所使用的，装置“便携”指的是装置可以固定到身体或衣物或者脊椎动物的零件并且是自供电。

本发明的实施例公开了治疗神经或一组神经中的神经沟通障碍的方法和系统。虽然没有明显的神经障碍，健康个体也将得益于本发明的实践，例如出于运动的目的。

当然，具有神经障碍的个体更将受益于本发明。神经沟通障碍可以是自始神经沟通障碍、遗传性出生后神经沟通障碍、创伤导致的神经沟通障碍、或其结合。对于本发明来说，应当认识到，以下阐明的本发明的实施例指向改善和修复神经障碍，然而这种原理和方法也可以应用于健康个体，出于其自身对等效的神经增强的兴趣。

大体上，识别出所要改善的神经通路。在神经障碍的示例中，这可以被称为神经通路或者机能障碍神经通路或者类似物。识别出所要刺激的神经通路中的两个神经元件。施加外部刺激以在两个神经元件中同时生成两个神经握手信号，该神经握手信号在充电信号的存在下沿着通路向神经通路中的神经沟通障碍点传播。在神经沟通障碍中带电环境中的两个神经握手信号的握手开始和促进神经生物修复过程。

本发明提供对神经沟通障碍点应用刺激，在该点生理学地体现神经沟通障碍的状况。神经沟通障碍点可以是一个包含弱化、破坏、退化、或者神经结构障碍的区域，或者是无神经连接的区域，在该区域中为正常运作的神经或神经肌肉系统应当存在神经连接。

在应用外部刺激之前，功能连接到第一神经元件的第一神经组件和功能连接到第二神经元件的第二神经组件存在于神经沟通障碍点，而在两者之间没有完全功能的神经连接。第一神经元件可以是脑的一部分的神经元。缺乏完全功能的神经连接是神经沟通障碍点的特征，无论是退化的神经连接或者无神经连接。换句话说，第一神经组件和第二神经组件是弱化或者缺乏两者之间的神经沟通目的的连接。第一神经元件可以是轴突的一端，第二神经元件可以是另一个轴突的一端。可选择地，第一神经元件可以是轴突的第一部分，第二神经元件可以是同一轴突的第二部分，假如第一部分和第二部分之间的神经沟通被任何原因损伤。

第一神经元件位于第一身体部分，第二神经元件位于不同于第一身体部分的第二身体部分。在功能正常的脊椎动物体内，功能性沟通通路存在于第一身体部分和第二身体部分之间。第一神经元件生成神经信号，并传输经过功能性沟通通路，并以足够的信号强度到达第二神经元件，以使第二神经元件能够在与第二神经元件功能上相关的其他神经或者肌肉中引发额外反应。当神经沟通障碍存在于神经沟通通路中时，神经沟通是可能的但被削弱，这样神经信号无法以足够的强度从第一神经元件传输到第二神经元件，并且因此，第二神经元件无法在脊椎动物体内引发任何额外反应。

在第一实施例中，第一神经元件是位于皮质中的神经元，第二神经元件是与皮质中的神经元功能性地关联的下运动神经元，即，在功能正常的脊椎动物体内，下运动神经元用于使动由皮质中的神经元所控制的肌肉。在功能正常的脊椎动物体内，第一神经信号元件和第二神经信号元件之间存在用于传输神经信号的皮质-神经肌肉通路。在很多情况下，皮质-神经肌肉通路可能穿过脊髓。在这种情况下，神经沟通障碍发生在皮质-神经肌肉通路中。因此，神经沟通障碍点可能存在于脊髓或者位于脊椎动物的一个肢体中的皮质-神经肌肉通路部分中。

在第二实施例中，第一神经元件是位于皮质的第一部分中第一神经元，第二神经元件是位于相同皮质中的第二部分或者不同皮质的部分中的第二神经元。例如，最近已知，与正常个体相比，具有自闭症谱系障碍的个体的额叶（前脑）和顶叶（后脑）之间神经互联水平减低。在这一情况中的额叶（前脑）和顶叶之间的低水平的神经互联是神经沟通障碍。自始神经沟通障碍伴随多种类型的自闭症谱系障碍，在Rhett综合症（Rhettsyndrome）的情况中，障碍可以是遗传出生后神经沟通障碍。在这种情况下，神经沟通障碍点可以是额叶和顶叶之间的交界，在该处应当存在额外的神经连接。在另一示例中，右大脑半球和左大脑半球之间的神经沟通的破坏构成神经沟通障碍，在这种情况下，神经沟通障碍点可以是右大脑半球和左大脑半球之间的交界，在该处应当存在额外的神经连接。

在第三实施例中，第一神经元件是位于脊椎动物的感觉元件中的感觉神经元，第二神经元件是位于脊椎动物的皮质中的受器神经元。感觉神经元可以是用于检测视觉、听觉、温度、压力、味觉、身体肌肉的运动或使动、或者正常脊椎动物有能力进行的任何其他感觉功能的神经元。神经沟通障碍可以是例如发生在位于视网膜和视皮质之间的视神经的皮质性盲。在这种情况下，第一神经元件是视网膜中的一个感光细胞，第二神经元件是视皮质中与感光细胞功能相关的神经元，神经沟通通路是感光细胞与是皮质中功能相关的神经元之间的神经连接。神经沟通障碍点是视神经连接弱化或者破坏的位置。在另一个示例中，神经沟通障碍可以是耳鸣，其发生在位于上杯（superiorcaliculus）（位于内耳旁）和听觉皮质之间的听神经。在这种情况下，第一神经元件是位于上杯的神经中的一个神经元，第二神经元件是与上杯的该神经元功能相关的听觉皮质中的神经元，神经沟通通路是上杯的神经元与听觉皮质中功能相关的神经元之间的神经连接。

施加的外部刺激提供到第一神经元件和第二神经元件。同时对第一神经元件和第二神经元件应用的外部刺激，以诱导来自第一神经元件和第二神经元件的神经信号以最小的时间差到达神经沟通障碍点。为了向第一和第二神经元件同时地提供刺激，可以将同步信号生成装置与多个输出电极协同使用。多个输出电极中的至少一个，在此称为第一电极，连接到第一点，该第一点位于第一神经元件附近，以使施加到第一电极的电压诱导第一神经元件中的神经反应。多个输出电极中的至少另一个输出电极，在此称为第二电极，连接到第二点，该第二点位于第二神经元件附近，以使施加到第二电极的电压诱导第二神经元件中的神经反应。

可选地，施加的刺激可以包含声波刺激、超声波刺激、磁刺激（其中施加稳态或动态磁场）、光刺激、热刺激（其中施加热量）、低温刺激（其中一个或多个神经组件暴露于冷表面或冷物体）、震动刺激、压力刺激、真空刺激、或者可以替代施加的电刺激或与施加的电刺激协同施加的任何其他感觉信号。如使用，与其他电或非电刺激应用同时地施加这些外部刺激。

这种对成对神经元件的外部刺激在神经通路中导致相应的神经握手信号的生成和传输，该成对神经元件包括第一神经元件和第二神经元件。刺激信号与电荷信号应用同时地施加到第一和第二神经元件，并且导致来自第一神经组件的第一神经握手信号以及来自第二神经组件的第二神经握手信号的生成。由于两个神经握手信号同时地集中并且会合到神经沟通障碍点，即在时间和空间上重叠，成对的神经元件可以重建沟通。即使在外部施加的信号移除之后，在成对的神经元件之间的神经沟通以对于脊椎动物基本正常的方式形成，即以在神经通路中没有机能障碍的方式发生。康复过程因此包括在在神经沟通障碍点或其附近的随着时间的神经生长刺激，并且使这样的神经偶联的元件之间的神经沟通过程变得活跃。施加信号的应用以及诱导神经通路的充电优选为同时地在第一和第二神经元件执行。施加的信号可以是电磁信号或声波信号，但优选为电信号。

在优选的内在电荷增强神经刺激（iCENS）中，作为生成握手信号的过程的一部分内在地生成电荷。在iCENS系统中，通过相关的神经通路形成由第一神经元件延伸到第二神经元件的单回路。这一回路在其后产生了所需的电荷信号。在一个优选的实施例中，当第一外部刺激施加到第一神经元件并且第二外部刺激施加到第二神经元件时，在治疗中没有额外的电或者非电刺激施加到神经通路。

在加强电荷增强神经刺激中（aCENS）中，充电信号从独立于刺激神经握手信号的相关源的信号源直接施加到神经通路的一部分。在aCENS系统中，信号彼此隔离，其中，各个信号源的每组电极形成应用到相关位点的分别的隔离电路。电荷信号施加到其自己的隔离电路中。

此外，在CENS的实施例中，从某种意义上，通过放大相关的神经沟通障碍点附近的通路中的握手神经信号，充电信号的使用增强成功的握手的可能性。

任何这种充电信号从某种意义上放大了通路中的至少一个握手神经信号的效果，并使握手更容易成功。因此，充电信号的同步应用增强了两个诱导握手神经信号的偶联，并且活跃了所刺激的第一和第二神经元件之间的沟通。充电信号是具有为神经通路充电的功能的信号。充电信号可以是直流信号、矩形波信号、一个或多个脉冲、或者变化的波形。当同步施加的电刺激信号施加到第一和第二神经元件的同时，充电信号可以施加到神经沟通障碍点附近。刺激和充电优选为同时进行。

参照图20，两幅图阐明了在内在电荷增强神经刺激（iCENS）中使用的外部刺激的波形。外部刺激的波形可以被用作施加到位于第一神经元件附近的第一点以及位于第二神经元件附近的第二点的电压信号。在这种情况下，具有“信号1”所表示的波形的第一电压信号可以通过第一导电电极施加到第一点，具有“信号2”所表示的波形的第二电压信号可以通过第二导电电极施加到第二点。

第一电压信号和第二电压信号可以是同时发动的一系列电压脉冲。每个脉冲可以具有代表从零电势到非零电势的电压过度的前沿。此外，每个脉冲可以具有代表从非零电势到零电势的电压过度的后沿。在这里，第一电压信号的前沿Ei称为第一前沿，第一电压信号的后沿Et称为第一后沿。同样，第二电压信号的前沿Ei称为第二前沿，第二电压信号的后沿Et称为第二后沿。

在优选的实施例中，每个第一前沿与第二前沿在时间上重叠，即同时发生，反之亦然。同样，每个第一后沿与第二后沿在时间上重叠，反之亦然。第一电压信号和第二电压信号都可以是，但是不一定必须是，周期信号，只要在每对电脉冲之间留出充足的时间以容许所刺激的神经通路回到稳定状态，即一段足够长的没有神经兴奋的时间。容许所刺激的神经通路充分松弛所需的时间根据所刺激的神经通路的性质而不同，并且是至少0.01秒（相当于100Hz），典型是至少0.1秒（相当于10Hz），优选为至少0.5秒（相当于2Hz）。

如果使用周期性信号，即如果脉冲的每个连续前沿E₁之间具有相同的时间周期，周期信号的周期T可以是从0.01秒到1200秒，典型为从0.1秒到120秒，优选为从0.5秒到10秒。每个脉冲的占空比，即每个脉冲的持续时间相对于周期T的比率，可以是从0.001%到10%，典型为从0.005%到2%，优选为从0.01%到1%，尽管更小或者更大的占空比也可以使用，只要周期性电信号足够在第一神经元件与第二神经元件引发神经信号。在图20中，占空比是t与(t₁+t₂)的比率，即t₁/(t₁+t₂)=t1/T。每个电脉冲的持续时间可以是从40微秒到10毫秒，典型的可以是从200微秒到2毫秒，优选为从400微秒到1毫秒，尽管也可以使用更小或者更大的脉冲持续时间。

在一个治疗期中传递给脊椎动物的总重复可以是从20脉冲到100,000脉冲，典型为从200脉冲到10,000脉冲，优选为从1,000脉冲到4,000脉冲，尽管在单个治疗期中也可以使用更少或更多数目的电脉冲。可以使用多个治疗期，通过细胞修复期隔开每个治疗期以容许神经沟通障碍点中的自然恢复和细胞生长。连续治疗期之间的最佳时间间隔取决于神经通路的性质和细胞生长速度，典型为从3天到3周，尽管也可以使用更大或者更小的时间间隔。

在一个实施例中，第一电压信号和第二电压信号的极性可以是相反的。例如，第一电压信号可以由一系列正极性信号组成，第二电压信号可以由一系列负极性信号组成，反之亦然。图20中说明了恒量的电脉冲，如果两个电压信号是同步的，第一电压信号和第二电压信号的电脉冲通常可以具有任何功能波形。一对具有相反极性的电信号在实践本方法的临床试验中显示出更好的效果并且为优选，尽管本发明的其他实践也是可行的。

此外，如果信号中的每个脉冲与另一信号中的另一脉冲应用同时地施加，则每个第一电压信号和第二电压信号可能包含正极性和负极性脉冲的混合。此外，每个信号可以是单极性的，即可以包含单个周期的正电压或或者单个周期的负电压，如图20所示，或者，可以包含双极性（包括由负极性脉冲立即跟随的正极性脉冲，反之亦然）或者多极性（包含多于两个不同极性的脉冲）。在为iCENS目的的波形临床试验和验证中，到目前为止单极性脉冲倾向于产生最好的效果。此外，如果在另一电压信号中存在一致的脉冲，电压信号中的每个脉冲可以具有任意的波形。因此，第一电压信号和第二电压信号可以表示为通用波形f(t)关于时间t的函数的纯量倍数，即第一电压信号可以表示为α₁·f(t)并且第二电压信号可以表示为α₂·f(t)，其中α₁和α₂是非零实数。如以上所述，α₁·α₂是正极性（即，对于一组具有相同极性的信号）。如以上所述，每个电压信号的电压为0V的时间间隔存在于每个连续的电脉冲之间。

可以根据神经通路的性质以及其神经沟通障碍的性质和程度调节每个电脉冲的振幅Vo。振幅Vo指波形中从0V的最大电压偏离的绝对值，其可以包括矩形脉冲或者包括其他类型的脉冲（例如三角波脉冲）。可以通过施加一系列测试脉冲确定每个电脉冲的振幅Vo的最佳值，该测试脉冲与在治疗中所要施加的电脉冲具有相同的功能波形，但是具有较小的振幅。测试脉冲的振幅可以反复递增，直到在被治疗的脊椎动物体内观察到神经反应。例如，如果治疗被用于下身麻痹的状况，适当的神经反应可以是治疗所针对的肌肉的抽动，可以增大测试波的振幅，直到在机能障碍的肢体中观察到这种肌肉抽动。通常，可以确定施加的任何类型的刺激信号的最佳信号幅度，以使为治疗目的所施加的刺激信号施加为最佳信号幅度。可以通过例如逐步增加施加到第一和第二点的测试信号的幅度来确定最佳信号幅度。最佳信号幅度设置在第一或第二神经组件所关联的肌肉开始对测试信号起反应的信号幅度。

作为说明性示例，治疗人类下身麻痹状况所需的典型电流密度可以是从15A/m²到60A/m²，优选为从25A/m²到38A/m²，尽管可以根据伤残的性质、每个脉冲的持续时间、以及被治疗的个体的体量使用更大或者更小的电流密度。这种电流密度水平典型地转化为所施加的电信号的脉冲幅度中的约20V。

在内在电荷增强神经刺激（iCENS）模式中，有源电极置于第一和第二神经元件其中一个的附近，并且参考电极置于第一和第二神经元件其中的另一个的附近。由于被治疗的神经通路位于第一和第二神经元件之间，神经通路位于有源电极和参考电极之间，在iCENS模式中外部电信号实施为穿过第一神经元件和第二神经元件。

在iCENS模式中，在适于活跃化的神经通路中的一对神经元件，即第一神经元件和第二神经元件，之间建立单回路。第一刺激信号施加到第一神经元件并且产生沿着神经通路传播的第一神经握手信号，第二刺激信号施加到施加第二神经元件并且产生沿着神经通路传播的第二神经握手信号。通常，如果第一和第二信号是同步的，第一刺激信号和第二刺激信号可以是任何类型的信号。例如第一刺激信号和第二刺激信号可以是相反极性的电脉冲。电流在第一和第二神经元件之间的神经通路中流动以向神经通路提供偏压电荷。在一个实施例中，第一神经组件是皮质中的神经元而第二神经组件位于肢端，例如脊椎动物的肢体，具有正电的电荷信号从皮质沿神经通路流动向相关的关联肢端流动。

在iCENS模式中，电荷信号是施加到经过两个神经元件的刺激信号的相互作用的一部分。在一个说明性实施例中，随着刺激施加到与皮质关联的神经元件和与肢端关联的神经元件之间，相对于肢端的相对相对负电平，运动皮质保持在正电平。握手信号相关但是反向。电荷信号至少在相关部分相对恒定并且在神经通路中与握手信号同步地流动。电荷启动的神经握手信号在神经通路中会合，并引起所要活化的脊椎动物体内的神经修复过程，导致两个神经元件之间沟通的足够改善，以复苏神经生成的自然过程并且反转例如所治疗的脊椎动物的麻痹。

参照图21A，其中示出了第一实施例的用于iCENS的第一示例电极结构，其中第一神经元件是运动皮质中的神经元，第二神经元件是控制肌肉运动的下运动神经元。由于刺激了运动皮质与肌肉之间的神经通路，这一结构称为偶极皮质肌肉刺激（dCMS）。

在这一结构中，第一刺激信号以第一电压信号的方式提供给运动皮质，第二刺激信号以第二电压信号的方式提供到至少一个肌肉区域。在患者具有肢体的单一残疾的情况下，可以用一组第一电极和第二电极形成包含脊椎动物的单一神经通路的单一刺激电路。在某些情况下，可以用一组第一电极与多个第二电极形成包含单一神经通路的单一刺激电路或者包含多个神经通路的多个重叠或非重叠刺激电路。如果患者具有位于右侧肢体的第一残疾和位于左侧肢体的第二残疾，可以使用两组第一电极和第二电极形成包含至少一个从右侧运动皮质起始的神经通路的至少一个刺激电路以及包含至少一个神经通路的至少另一个刺激电路。在患者具有多个残疾的情况下，如图21A中示出的，多个刺激电路中可以存在于单一结构中。例如，在具有右臂、左臂、右腿、左腿的运动残疾的四肢瘫痪的患者的情况下，可以同时地刺激多个肌肉区域，或者与相应运动皮质的刺激交替地协作，该相应的运动皮质可以是关于右侧躯体运动残疾的左侧运动皮质，或者是关于左侧躯体运动残疾的右侧运动皮质。

每个刺激电路包含具有正输出电极和负输出电极的电信号生成单元或其亚单元、从正和负输出电极中的一个到第一电极的第一导线，从正和负输出电极中的另一个到第二电极的第二导线、连接第一神经元件附近的第一点的第一电极、连接第二神经元件附近的第二点的第二电极、第一点和第一神经元件之间的区域、第二点和第二神经元件之间的区域、以及第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路。图21A示出了一种信号生成单元（SR或SL）的正输出电极（标记为"+"）连接到第一电极并且负输出电极（标记为"-"）连接到第二电极的结构，相反的结构也是可行的。

在iCENS结构的包含神经通路的任何指定刺激电路中，第一电极与该组至少一个第二电极中的一个是有源电极，第一电极与该组至少一个第二电极中的其他电极是参考电极。因此，外部电信号施加为经过第一电极和该套至少一个第二电极。在图21A的结构中，对于置于右侧运动皮质的第一电极，相应组的至少一个第二电极中的每一个第二电极置于左侧躯体。同样，在图21A的结构中，对于置于左侧运动皮质的第一电极，相应组的至少一个第二电极中的每一个第二电极置于右侧躯体。

在表示用于四肢瘫痪患者的电极安置结构的图21A的说明性示例中，可以使用两个第一电极和八个第二电极。其中一个第一电极位于患者的右侧运动皮质。该电极优选地位于前囟区（Bregmaarea）与冠状缝（coronalsuture）之间的右侧接点。该电极在以下称为右皮质（RMC）电极。安置RMC电极，以使电压信号施加到右侧运动皮质的神经元并引发由此的第一神经握手信号。另一个第一电极位于患者的左侧运动皮质。该电极优选地位于前囟区与冠状缝之间的左侧接点。该电极在以下称为左皮质（LMC）电极。安置LMC电极，以使电压信号施加到左侧运动皮质的神经元并引发由此的第一神经握手信号。

八个第二电极可以分别地安置为右手腕内侧、左手腕内侧、右腓神经末梢、左腓神经末梢、右侧腓肠肌凸部、左侧腓肠肌凸部、右足底、左足底。八个电极在以下分别地称为右手腕（RW）电极、左手腕（LW）电极、右腓神经（RFN）电极、左腓神经（LFN）电极、右侧腓肠肌（RCM）电极、左侧腓肠肌（LCM）电极、右足底（RS）电极、左足底（LS）电极。安置八个电极中的每一个，以使电压信号施加到下游区域的神经元并且诱导由此的第二神经握手信号。

在这个结构中存在六个神经通路。第一神经通路从右侧运动皮质延伸到左腕，在RMC电极和LW电极之间。第一电压信号施加到RMC电极，第二电压信号施加到LW电极，二者是同步的以使电脉冲同步地应用，引发沿着右侧运动皮质和左腕之间的神经通路传播并且在位于受损的神经通路中的神经沟通障碍点会合的两个神经握手信号。在神经沟通障碍点的握手向神经沟通障碍点的细胞提供生物刺激。通常，神经沟通障碍点的位置取决于创伤或遗传缺陷的性质。

第二神经通路从左侧皮质延伸到右腕，在LMC电极和RW电极之间。另一第一电压信号可以施加到LMC电极，另一第二电压信号可以施加到RW电极，可以与施加到RMC电极和LW电极的第一和第二电压信号应用同步或者交替地施加。可以通过向LMC电极和RW电极同步地、交替地、或者独立于第一神经通路的刺激地施加电信号以刺激第二神经通路。

在一个实施例中，第一常用信号可以施加到RMC电极和LMC电极，第二常用信号可以施加到LW电极和RW电极。在这种情况下，第一常用信号和第二常用信号可以如图20所示地具有相反的极性。由临床实验数据生成的实验结果显示，与向RMC电极和LMC电极施加负电脉冲同时向LW电极和RW电极施加正电脉冲相比，向RMC电极和LMC电极施加正电脉冲同时向LW电极和RW电极施加负电脉冲产生更好的结果。

第三神经通路从右侧运动皮质延伸到左腓神经，在RMC电极和LFN电极之间。左侧腓神经包括使动左侧腓肠肌的下运动神经元。第一电压信号施加到RMC电极，第二电压信号施加到LCM电极，二者是同步的以使电脉冲同步地施加，引发沿着右侧运动皮质和左侧腓神经之间的神经通路传播并且在位于受损的神经通路中的神经沟通障碍点会合的两个神经握手信号。在神经沟通障碍点的握手向神经沟通障碍点的细胞提供生物刺激。通常，神经沟通障碍点的位置取决于创伤或遗传缺陷的性质。可以通过向RMC电极和LFN电极同步地、交替地、或者独立于第一神经通路和/或第二神经通路的刺激地施加电信号以刺激第三神经通路。

通过当两个神经握手信号会合到右侧皮质和左侧腓神经之间的神经沟通障碍点时提供左腓肠肌的运动，置于左腓肠肌凸部的LCM电极可以加强神经沟通障碍点的修复。通过施加到LCM电极的另一个第二电压信号，左侧腓肠肌的感觉神经中生成感应信号，并且可以通过不同的神经通路传输到右侧运动皮质，该不同的神经通路是感觉皮质通路。施加到LCM电极的电信号可以与施加到LFN电极的电信号相同。

第四神经通路从左侧运动皮质延伸到右侧腓神经，在LMC电极和REN电极之间。右侧腓神经包括使动右侧腓肠肌的下运动神经元。第一电压信号施加到LMC电极，第二电压信号施加到RFN电极，可以与施加到LMC电极和RFN电极的第一和第二电压信号应用同步或者交替地施加。可以通过向LMC电极和RFN电极同步地、交替地、或者独立于第一神经通路和/或第二神经通路和/或第三神经通路的刺激地施加电信号以刺激第四神经通路。

通过当两个神经握手信号会合到左侧皮质和右侧腓神经之间的神经沟通障碍点时提供右腓肠肌的运动，置于右腓肠肌凸部的RCM电极可以加强神经沟通障碍点的修复。通过施加到RCM电极的另一个第二电压信号，右侧腓肠肌的感觉神经中生成感应信号，并且可以通过不同的神经通路传输到左侧运动皮质，该不同的神经通路是感觉皮质通路。施加到RCM电极的电信号可以与施加到RFN电极的电信号相同。

第五神经通路从右侧运动皮质延伸到左足底的神经元，在RMC电极和LS电极之间。第一电压信号施加到RMC电极，第二电压信号施加到LS电极，二者是同步的以使电脉冲同步地施加，引发沿着右侧运动皮质和位于左足底的神经元之间的神经通路传播并且在位于受损的神经通路中的神经沟通障碍点会合的两个神经握手信号。在神经沟通障碍点的握手向神经沟通障碍点的细胞提供生物刺激。通常，神经沟通障碍点的位置取决于创伤或遗传缺陷的性质。可以通过向RMC电极和LS电极同步地、交替地、或者独立于第一神经通路和/或第二神经通路和/或第三神经通路和/或第四神经通路的刺激地施加电信号以刺激第五神经通路。

第六神经通路从左侧运动皮质延伸到右足底，在LMC电极和RS电极之间。右侧腓神经包括使动右侧腓肠肌的下运动神经元。可以通过向LMC电极和RS电极同步地、交替地、或者独立于第一神经通路和/或第二神经通路和/或第三神经通路和/或第四神经通路和/或第五神经通路的刺激地施加电信号以刺激第六神经通路。

在一个实施例中，第一组电刺激信号可以施加为穿过RMC电极以及LW电极、LFN电极、LCM电极、和LS电极中的至少一个。第二组电刺激信号可以同步地、交替地、或者独立地施加为穿过LMC电极以及RW电极、RFN电极、RCM电极、和RS电极中的至少一个。如以上所述，施加到这些电极的电信号的振幅选择为高于阈值振幅，在该阈值振幅以上肢体移动，例如通过抽动，以响应于所施加的电压。因此，根据所施加的电信号之间的内部关系，响应于所施加的电信号，左侧肢体和右侧肢体可以同步地、交替地、独立地移动。

在任何iCENS结构中，可以使用信号监测装置。信号检测装置用于检测第一周期性神经信号和第二周期性神经信号在神经通路中的一点上的握手。例如，可以连接示波器或者任何其他的信号捕获电子装置以启用在神经通路中的点上的电压信号或者电流信号的检测，该点可以是神经通路触发位点。

然而，应当认识到，不需要这种神经握手的正向指示以成功地实施本发明。作为另一个观察事实，可以通过增加信号直到与所刺激的神经通路相关的肌肉“抽动”，以观察正确的信号强度，此时的信号强度视为足够。

通常，在iCENS模式中提供诱导第一神经握手信号的第一装置和诱导第二神经握手信号的第二装置。第一装置用于向相关神经通路的第一神经元件提供第一施加的刺激信号。第一施加的刺激信号包含具有在神经通路中诱导第一神经元件发出第一神经握手信号的振幅的第一组信号脉冲。第二装置用于向相关神经通路的第二神经元件提供第二施加的刺激信号。第二施加的刺激信号包含具有在神经通路中诱导第二神经元件与第一神经握手信号同时段地发出第二神经握手信号的振幅的第二组信号脉冲。在第一和第二施加的刺激信号应用之前，神经通路具有基极电荷电势，该电荷作为刺激的一部分。

在一个实施例中，第一装置和第二装置的至少一个是临时或者永久地植入脊椎动物的植入装置或者由脊椎动物携带的便携装置。图21B示出了用于皮质-运动神经刺激的iCENS的第二示例电极结构，其中第一装置和第二装置集成为单独的植入或便携装置，该装置植入例如背部皮肤或者，如果脊椎动物是人类，携带在脊椎动物的服装中。因此，一旦植入或便携装置临时或半永久地，即永久地直到移除，安置在她身上，患者可以在她自己选择的方便的时间治疗。

参照图22A，其中示出了用于第二实施例的iCENS的第三示例电极结构，其中第一神经元件是第一皮质中的神经元，第二神经元件是第二皮质中的神经元。

在该结构中，第一刺激信号以第一电压信号的方式提供到第一皮质，第二刺激信号以第二电压信号的方式提供到第二皮质。例如，可以治疗具有自闭症谱系障碍的个体以增强额叶（前脑）和顶叶（后脑）之间的神经连接。第一电极，以下简称为额叶（FL）电极，置于患者脑部的额叶，第二电极，以下简称为顶叶（PL）电极，置于患者脑部的顶叶。神经沟通障碍点可以是额叶和顶叶的交界，在该处应当存在额外的神经连接。通过施加穿过FL电极和PL电极的电脉冲信号，由神经通路的一端的额叶中的神经元生成第一神经握手信号，由神经通路的另一端的顶叶中的神经元生成第二神经握手信号。两个诱导神经信号沿着两个神经元之间的神经通路在神经沟通障碍点会合并产生握手，从而修复神经沟通障碍点，即加强神经通路。

在另一示例结构中，可以治疗具有脑部右半球和脑部左半球之间的神经沟通破坏的个体，以增强两个半球之间的神经沟通。脑部右半球和脑部左半球之间破坏的神经沟通构成神经沟通障碍点。在这种情况下，神经沟通障碍点可以是右半球和左半球之间的交接，在该处应当存在额外的神经连接。第一电极，在此称为右半球电极，置于患者的脑部右半球，第二电极，在此称为左半球电极，置于患者的脑部左半球。通过施加穿过右半球电极和左半球电极的电脉冲信号，由神经通路的一端的右半球中的神经元生成第一神经握手信号，由神经通路的另一端的左半球中的神经元生成第二神经握手信号。两个诱导神经信号沿着两个神经元之间的神经通路在神经沟通障碍点会合并产生握手，从而修复神经沟通障碍点，即加强神经通路。

在第三实施例中，第一神经元件是位于脊椎动物的感觉元件中的感觉神经元，第二神经元件是位于脊椎动物的感觉皮质中的受器神经元。感觉神经元可以是用于检测视觉、听觉、温度、压力、味觉、身体肌肉的运动或使动、或者正常脊椎动物有能力进行的任何其他感觉功能的神经元。所要治疗的神经通路是将感觉神经元所检测到的感觉传输到感觉皮质中的受器神经元的感觉-皮质神经通路。对第一神经元件的外部刺激可以施加为电信号或者可以在感觉神经元中产生神经反应的任何其他类型的信号。例如，可以施加为外部刺激的非电信号可以是关于视神经的脉冲光照射，或者可以是关于听神经的听觉脉冲。

同样，在这个实施例中第一装置和第二装置中的至少一个可以是临时或者永久植入脊椎动物的植入装置或者由脊椎动物携带的便携装置。参考图22B，其中示出了用于第二实施例的用于皮质间刺激的iCENS的第四示例电极结构。第一装置和第二装置集成为单独的植入或便携装置，该装置植入例如头部皮肤或者，如果脊椎动物是人类，携带在帽子或专门设计的携带装置中。因此，一旦植入或便携装置临时或半永久地，即永久地直到移除，安置在她身上，患者可以在她自己选择的方便的时间治疗。

参考图23A，其中示出了用于第三实施例的感觉-皮质刺激的iCENS第五示例电极结构，其中第一神经元件是视网膜中的感光细胞，第二神经元件是视皮质中的神经元。在这个说明性示例中，神经沟通障碍可以是发生在位于视网膜和视皮质之间的视神经中的皮质性盲。视皮质中的神经元功能地关联到感光细胞，即倾向于接受指示感光细胞的光线探测的神经信号，并且神经沟通通路是感光细胞和视皮质中功能地相关的神经元之间的神经连接。神经沟通障碍点是视神经连接被弱化或者破坏的位置。

在一种情况下，第一电极可以位于接近视神经的任何区域，第二电极可以位于视皮质。可以刺激视神经和视皮质中的神经元之间的多个神经通路。通过施加穿过第一电极和第二电极的刺激信号，由视神经生成第一神经握手信号，由视皮质中的神经元生成第二神经握手信号。一对神经信号，包括第一握手信号和第二握手信号，在每个神经通路中的每个神经沟通障碍点会合并产生握手，从而修复神经沟通障碍点，即加强神经通路。可选地，可以通过脉冲光照替代视神经的电刺激，该脉冲光照与电信号应用同步，该电信号与每次脉冲光照具有相同的持续时间，光照可以用于诱导第一神经握手信号。

同样，在这个实施例中第一装置和第二装置中的至少一个也可以是临时或者永久植入脊椎动物的植入装置或者由脊椎动物携带的便携装置。参考图23B，其中示出了用于第三实施例的用于感觉-皮质刺激的iCENS的第六示例电极结构。第一装置和第二装置集成为单独的植入或便携装置，该装置植入例如头部皮肤或者，如果脊椎动物是人类，携带在帽子或专门设计的携带装置中。因此，一旦植入或便携装置临时或半永久地，即永久地直到移除，安置在她身上，患者可以在她自己选择的方便的时间治疗。

参考图23C，其中示出了用于第三实施例的感觉-皮质刺激的iCENS第七示例电极结构，其中第一神经元件是听神经，第二神经元件是听觉皮质。在这个说明性示例中，神经沟通障碍可以是发生在位于上杯（superiorcaliculus）（位于内耳旁）和听觉皮质之间的听神经中的耳鸣。听觉皮质中的神经元功能地关联到听神经，即倾向于接受指示听神经的声音探测的神经信号，并且神经沟通通路是听神经和听觉皮质中功能地相关的神经元之间的神经连接。神经沟通障碍点是听觉连接被弱化或者破坏的位置。

在一种情况下，第一电极可以位于接近听神经的任何区域，第二电极可以位于听觉皮质。可以刺激听神经和听觉皮质中的神经元之间的多个神经通路。通过施加穿过第一电极和第二电极的刺激信号，由听神经生成第一神经握手信号，由听觉皮质中的神经元生成第二神经握手信号。一对神经信号，包括第一握手信号和第二握手信号，在每个神经通路中的每个神经沟通障碍点会合并产生握手，从而修复神经沟通障碍点，即加强神经通路。可选地，可以通过脉冲声音刺激替代听神经的电刺激，该脉冲声音刺激与电信号应用同步，该电信号与每次脉冲的声音刺激具有相同的持续时间，声音刺激可以用于诱导第一神经握手信号。

同样，在这个实施例中第一装置和第二装置中的至少一个也可以是临时或者永久植入脊椎动物的植入装置或者由脊椎动物携带的便携装置。参考图23D，其中示出了用于第三实施例的用于感觉-皮质刺激的iCENS的第八示例电极结构。第一装置和第二装置集成为单独的植入或便携装置，该装置植入例如头部皮肤或者，如果脊椎动物是人类，携带在帽子或专门设计的携带装置中，例如用于放置在头部和耳垂之间的装置。因此，一旦植入或便携装置临时或半永久地，即永久地直到移除，安置在她身上，患者可以在她自己选择的方便的时间治疗。

通常，施加的电刺激信号或者可以诱导神经信号的任何其他感觉信号可以用于生成第一神经握手信号，如果向连接到感觉皮质的第二电极提供施加的电刺激信号，该应用电刺激信号与生成第一神经握手信号的信号应用同步。可选择的施加的刺激信号包括声波刺激信号、超声波刺激信号、磁刺激信号（其中施加稳态或动态磁场）、光刺激信号、热刺激信号（其中施加热量）、低温刺激信号（其中一个或多个神经组件暴露于冷表面或冷物体）、震动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号、任何其他感觉信号、或者其结合。

参照图24，其中示出了在加强电荷增强神经刺激（aCENS）中可以使用的示例性外部刺激波形。外部刺激信号可以施加为穿过多组至少一个有源电极和至少一个参考电极的电压信号。在置于生物中的每组至少一个有源电极和至少一个参考电极中，至少一个有源电极置于靠近神经组件或肌肉，相应的至少一个参考电极置于远离该神经组件和肌肉。分别地施加电荷信号。

第一有源电极置于靠近第一神经组件的第一点，第二有源电极置于靠近第二神经组件的第二点。在这种情况下，具有由“信号1”所表示的波形的第一电压信号可以通过第一导电电极施加到第一点，具有由“信号2”所表示的波形的第二电压信号可以通过第二导电电极施加到第二点。此外，由“信号3”所表示第三电压信号可以施加到第三点，该第三点位于第一神经组件和第二神经组件之间的神经通路中的中部。作为说明性示例，第一神经组件可以是右侧运动皮质，第二神经组件可以是左侧股神经末端，第三点可以是位于脊柱上的椎骨，该椎骨位于右侧运动皮质与左侧股神经之间的神经通路的中部。

第三点是神经通路触发位点，该神经通路触发位点位于神经通路中并且与该神经通路的机能的控制相关。这种神经通路触发位点是神经通路的机能控制所集中的点，并且可以是脊柱中的特定椎骨或者与神经通路相关的神经分支点上的一点。第三点可以与神经沟通障碍点一致，如果其是已知的。可选地，如果神经沟通障碍点未知，第三点可以选择为已知与所治疗的神经沟通障碍的类型相关的位置。第三电压信号也被称为“充电信号”，因为应用第三电压的效果是以另一个诱导电信号对第三点充电。

通常，充电信号是一个具有充电功能的信号。同样地，充电信号可以是直流（DC）信号，优选为恒定负电压信号，其在整个治疗期内保持恒定。优选地，充电信号施加到相关的神经沟通障碍点附近，同时，同步施加的电刺激信号施加到第一和第二神经元件。换句话说，第一和第二神经组件的刺激以及充电第三点可以同时地进行。

第一和第二电压信号可以是一系列同时开启的电压脉冲。每个脉冲可以具有代表从零电势到非零电势的电压过度的前沿。此外，每个脉冲可以具有代表从非零电势到零电势的电压过度的后沿。在这里，第一电压信号的前沿E_l称为第一前沿，第一电压信号的后沿Et称为第一后沿。同样，第二电压信号的前沿E_l称为第二前沿，第二电压信号的后沿Et称为第二后沿。

在优选的实施例中，每个第一前沿与第二前沿在时间上重叠，每个第一后沿与第二后沿在时间上重叠。第一电压信号和第二电压信号可以是，但是不一定必须是，周期信号，只要在每对连续的电脉冲之间留出充足的时间以容许所刺激的神经通路回到稳定状态，即一段足够长的没有神经兴奋的时间。容许所刺激的神经通路充分松弛所需的时间根据所刺激的神经通路的性质而不同，并且是至少0.01秒，典型是至少0.1秒，优选为至少0.5秒。

如果使用周期性信号，即如果脉冲的每个连续前沿E_l之间具有相同的时间周期，周期信号的周期T可以是从0.01秒到1200秒，典型为从0.1秒到120秒，优选为从0.5秒到10秒。每个脉冲的占空比，即每个脉冲的持续时间相对于周期T的比率，可以是从0.001%到10%，典型为从0.005%到2%，优选为从0.01%到1%，尽管更小或者更大的占空比也可以使用，只要周期性电信号足够在第一神经元件与第二神经元件引发神经信号。在图24中，占空比是t与(t₁+t₂)的比率，即t₁/(t₁+t₂)=t1/T。每个电脉冲的持续时间可以是从40微秒到10毫秒，典型的可以是从200微秒到2毫秒，优选为从400微秒到1毫秒，尽管也可以使用更小或者更大的脉冲持续时间。

在一个治疗期中传递给脊椎动物的总重复可以是从20脉冲到100,000脉冲，典型为从200脉冲到10,000脉冲，优选为从1,000脉冲到4,000脉冲，尽管在单个治疗期中也可以使用更少或更多数目的电脉冲。可以使用多个治疗期，通过细胞修复期隔开每个治疗期以容许神经沟通障碍点中的自然恢复和细胞生长。连续治疗期之间的最佳时间间隔取决于神经通路的性质和细胞生长速度，典型为从3天到3周，尽管也可以使用更大或者更小的时间间隔。

在一个实施例中，第一和第二电压信号可以具有相同的极性。例如，每当信号非零时，第一和第二电压信号可以由一系列具有相同极性的信号组成。图20中说明了双极性电脉冲，如果两个电压信号是同步的，第一电压信号和第二电压信号的电脉冲通常可以具有任何功能波形。在一些情况下，第一和第二电压信号可以相同，即具有相同相位、振幅、和极性。虽然相同电压波形的第一和第二电压信号的使用在本实施例的临床试验中已经显示出良好的结果并且是优选的方法，可能实践本发明的这一实施例，以通过来自第一和第二电压信号其中一个的恒定正极性纯量数调整另一个的振幅。

此外，每个第一和第二电压信号能够包含另一种类型的正极性和负极性脉冲的混合，只要信号中的每个脉冲为与另一信号中的另一脉冲的应用同时地施加。此外，每个脉冲可以是单极的，即可以由单个周期的正电压或单个周期的负电压组成，或者可以如图24所示是双极的、或者多极的。在为aCENS临床地测试和验证的波形中，目前双极脉冲倾向于产生最好的结果。此外，电压信号中的每个脉冲可以具有任意的波形，只要相应的脉冲存在于另一个电压信号中。因此，第一和第二电压信号可以表示为通用波形f(t)关于时间t的函数的正极性纯量倍数，即第一电压信号可以表示为β1·f(t)，第二电压信号可以表示为β2·f(t)。在这种情况下，β1和β2都是正极性或者都是负极性。如以上所述，在其中每个电压信号的电压都为零的时间间隔存在于每个连续的电脉冲之间。

可以根据神经通路的性质以及其神经沟通障碍的性质和程度调节每个电脉冲的振幅Vo。此处振幅Vo指波形中从0V的最大电压偏离的绝对值，其可以包括矩形脉冲或者包括其他类型的脉冲（例如三角波脉冲）。可以通过施加一系列测试脉冲确定每个电脉冲的振幅Vo的最佳值，该测试脉冲与在治疗中所使用的电脉冲具有相同的功能波形，但是具有较小的振幅。测试脉冲的振幅可以反复递增，直到在被治疗的脊椎动物体内观察到神经反应。例如，如果治疗被用于下身麻痹的状况，适当的神经反应可以是治疗所针对的肌肉的抽动，可以增大测试波的振幅，直到在机能障碍的肢体中观察到这种肌肉抽动。

参照图25，其中示出了用于加强电荷增强神经刺激（aCENS）的示例电极结构。如果存在至少一个神经通路，图25A的结构可衍生于图21的结构或由其衍生的任何结构。因此，图25A的结构中存在的至少一个神经通路可以包含从右运动皮质到左腕、左腓神经、和左足底的至少一个神经通路和/或从左运动皮质到右腕、右腓神经、和右足底的至少一个神经通路。当治疗的神经通路从脊柱左侧横穿到脊柱右侧，aCENS的模式称为横穿脊柱直流（tsDC）方法。

在这一结构中，第一刺激信号以第一电压信号的形式穿过位于第一点的第一有源电极和位于第一点附近的第一参考电极提供到运动皮质。第一点位于靠近第一神经组件例如运动皮质。第二刺激信号以第二电压信号的形式穿过位于第二点的第二有源电极和位于第二点附近的第二参考电极提供到第二点。第二点位于靠近第二神经组件例如与肌肉功能相关的运动神经元。充电信号提供到位于第一神经组件和第二神经组件之间的神经通路中的神经通路触发位点。充电信号是恒定电压信号，优选为负电压信号。所治疗的神经通路因此位于第一电压信号所施加的第一有源电极与第二电压信号所施加的第二有源电极之间。第一和第二电压信号可以具有相同的波形和极性，并且可以彼此相同。

在患者具有肢体的单一残疾的情况下，可以使用至少三个电极组。三个电机组包括：

a．包含至少一个第一有源电极和至少一个参考电极的第一电极组，其中至少一个第一有源电极位于运动皮质；

b．包含至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极的第二电极组，其中至少一个第二有源电极位于相对于脊柱的与运动皮质相对侧的神经末梢；以及

c．包含第三有源电极和至少一个对电极的第三电极组。

在这种情况下，第一电压信号（例如图24信号1）施加为穿过至少一个第一有源电极和至少一个参考电极，第二电压信号（例如图24信号2）施加为穿过至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极，充电信号（例如图24信号3）施加为穿过第三有源电极和至少一个对电极，该充电信号为恒定电压偏置并优选为恒定负电压偏置。

在患者具有肢体的单一残疾的情况下，可以使用三个以上电极组。三个以上电机组包括：

a．包含至少一个第一有源电极和至少一个参考电极的第一电极组，其中至少一个第一有源电极位于运动皮质；

b．两个或多个第二电极组，其中两个或多个第二电极组的每一组包含至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极，其中每一个至少一个第二有源电极位于相对于脊柱的与运动皮质相对侧的神经末梢或肌肉；以及

c．包含第三有源电极和至少一个对电极的第三电极组。

在这种情况下，第一电压信号（例如图24信号1）施加为穿过至少一个第一有源电极和至少一个第一参考电极，第二电压信号（例如图24信号2）施加为穿过两个或以上第二电极组的每一个中的每一对至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极，充电信号（例如图24信号3）施加为穿过第三有源电极和至少一个对电极，该充电信号为恒定电压偏置并优选为恒定负电压偏置。

如果患者具有位于右侧肢体的第一残疾和位于左侧肢体的第二残疾，在同一治疗期中可以使用至少五个电极组治疗两处残疾。五个电极组包括：

a．包含至少一个第一有源电极和至少一个参考电极的右侧第一电极组，其中右侧第一电极组的至少一个第一有源电极位于右侧运动皮质；

b．包含至少一个第一有源电极和至少一个参考电极的左侧第一电极组，其中左侧第一电极组的至少一个第一有源电极位于左侧运动皮质；

c．包含至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极的右侧第二电极组，其中右侧第二电极组的至少一个第二有源电极位于脊柱右侧的神经末梢；

d．包含至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极的左侧第二电极组，其中左侧第二电极组的至少一个第二有源电极位于脊柱左侧的神经末梢；以及

e．包含第三有源电极和至少一个对电极的第三电极组。

在这种情况下，第一电压信号（例如图24信号1）施加为穿过每个第一电极组中的至少一个第一有源电极和至少一个第一参考电极，第二电压信号（例如图24信号2）施加为穿过每个第二电极组中每一对至少一个第二有源电极和至少一个第二参考电极，充电信号（例如图24信号3）施加为穿过第三有源电极和至少一个对电极，该充电信号为恒定电压偏置并优选为恒定负电压偏置。

每个刺激电路包含具有正输出电极和负输出电极的电信号生成单元或其亚单元、从正和负输出电极中的一个到第一电极的第一导线，从正和负输出电极中的另一个到第二电极的第二导线、有源电极、位于有源电极附近的参考电极、脊椎动物体上有源电极和参考电极之间的区域。

每个有源电极接触第一点或第二点。第一点位于第一神经元件附近，例如运动皮质中的神经元。第二点位于第二神经元件或者与第二神经元件功能相关的肌肉附近。

每个参考电极位于相应的有源电极附近，但是参考电极与相应电极之间的距离通常大于，在某些情况下至少大三倍，相应的有源电极与相应的神经元件或肌肉，即第一神经元件、第二神经元件、或肌肉，之间的距离。

图25A示出了一种结构，其中信号发生器（S1R，S2R1，S2R3，S2R4，S1L，S2L1，S2L2，S2L3，S2L4）的每个电信号生成单元或亚单元的正极性输出电极（标记为"+"）连接到有源电极，其中信号发生器（SIR，S2R1，S2R3，S2R4，S1L，S2L1，S2L2，S2L3，S2L4）的每个电信号生成单元或亚单元的负极性输出电极（标记为"-"）连接到第二电极，相反的结构也是可行的。

例如，第一有源电极可以置于右侧运动皮质中的神经元附近或者左侧运动皮质中的神经元附近。相应的第一参考电极可以置于身体的同一侧，即右侧或者左侧，的第一有源电极周围。对于位于皮质或者头部的任何其他部分的第一电极，第一电极与相应的参考电极可以结构上地整体成形，以形成具有圆柱形外形的同心复合电极。同心复合电极包括从端部的中心延伸的电极，以及从端部的外周区延伸的参考电极。图25A中，接触运动皮质、腓肠肌、和足底的电极绘制成同心复合电极，尽管也可以替换为使用分离的非集成结构的一对第一电极和第一参考电极。在一些实施例中，有源电极和参考电极可以分成接触脊椎动物不同表面的多个部分。在图25A示出的表示四肢瘫痪患者的电极安置结构的说明性示例中，使用两个第一电极组和八个第二电极组。通过标记为S1R和S2R的电信号生成单元（或者信号发生器的亚单元）向两个电极组供应外部电信号。具体的，S1R向标记为RMC的（表示右侧运动皮质）右侧第一电极组提供外部电信号，S1L向标记为LMC的（表示左侧运动皮质）左侧第一电极组提供外部电信号。分别通过标记为S2R1，S2R3，S2R4，S2L1，S2L2，S2L3，和S2L4的电信号生成单元（或者信号发生器的亚单元）向八个电极组提供每一个外部电信号。

其中一个第一有源电极置于患者的右侧运动皮质。优选地，这一有源电极置于前囟区和冠状缝的右侧交界处。这一有源电极以下称为右侧运动皮质（RMC）有源电极。安置RMC有源电极以使电压信号施加到右侧运动皮质的神经元并且诱导由此的第一神经握手信号。另一个第一有源电极置于患者的左侧运动皮质。优选地，这一有源电极置于前囟区和冠状缝的左侧交界处。这一有源电极以下称为左侧运动皮质（LMC）有源电极。安置LMC有源电极以使电压信号施加到左侧运动皮质的神经元并且诱导由此的第一神经握手信号。

八个第二有源电极可以分别地安置为右手腕内侧、左手腕内侧、右腓神经末梢、左腓神经末梢、右侧腓肠肌凸部、左侧腓肠肌凸部、右足底、左足底。八个电极在以下分别地称为右手腕（RW）有源电极、左手腕（LW）有源电极、右腓神经（RFN）有源电极、左腓神经（LFN）有源电极、右侧腓肠肌（RCM）有源电极、左侧腓肠肌（LCM）有源电极、右足底（RS）有源电极、左足底（LS）有源电极。安置八个电极中的每一个，以使电压信号施加到下游区域的神经元并且诱导由此的第二神经握手信号。

第二参考电极置于每个第二电极附近。安置第二参考电极以使电信号施加为穿过一对第二电极和相应的第二参考电极。每个第二参考电极作为由相应的第二有源电极供应的电流的电流返回路径，即所施加的流出或者流入第二电极的电流通过相应的第二参考电极完成一个循环。在一些实施例中，第二电极与相应的参考电极可以结构上地整体成形，以形成具有圆柱形外形的同心复合电极。例如，在图25A的结构中的右侧腓肠肌、左侧腓肠肌、右足底、和左足底，每个第二电极与参考电极在结构上地整体成形，以形成复合电极。

在这个结构中存在六个神经通路。第一神经通路从右侧运动皮质延伸到左腕，在RMC电极组和LW电极组之间。每个施加到有源电极的电压信号诱发神经握手信号。例如，施加到RMC有源电极第一电压信号诱发第一神经握手信号，施加到任何LW有源电极、LFN有源电极、和LS有源电极的第二电压信号诱发第一神经握手信号。同样，施加到LMC有源电极第一电压信号诱发第一神经握手信号，施加到任何RW有源电极、RFN有源电极、和RS有源电极的第二电压信号诱发第一神经握手信号。第一电压和第二电压是同步的以使电脉冲同步地应用，引发沿着右侧运动皮质和左腕之间的神经通路传播并且在位于受损的神经通路中的神经沟通障碍点会合的两个神经握手信号。在神经沟通障碍点的握手向神经沟通障碍点的细胞提供生物刺激。通常，神经沟通障碍点的位置取决于创伤或遗传缺陷的性质。

第三电压信号施加到所治疗的神经通路中部的第三点。第三电压信号也被称为“充电信号”，因为应用第三电压的效果是以另一个诱导电信号对第三点充电。这种充电信号在一定意义上放大了神经通路内至少一个神经握手信号的效果，并且使握手更容易成功。因此，充电信号的同步应用增强了两个诱导神经握手信号的偶联，并且活跃了所刺激的第一和第二神经元件之间的沟通。

通常，充电信号是一个具有为神经通路充电功能的信号。优选地，充电信号是直流信号，该直流信号在第一和第二外部电压信号的应用期间保持稳定，该第一和第二外部电压信号施加为穿过每个电极组中的至少一个有源电极和至少一个参考电极。充电信号施加到相关的神经沟通障碍点附近，同时，同步施加的电刺激信号施加到第一和第二神经元件。刺激以及充电优选为同时进行。

如以上所述，第三点可以与神经通路障碍点一致，如果其是已知的。例如，第三点可以是已知存在脊柱损伤的椎骨，即在脊柱有具体外伤的情况下，某椎骨上的机能障碍（即损伤）点。可选地，如果神经沟通障碍点未知，第三点可以选择为已知与所治疗的神经沟通障碍的类型相关的位置。在这种情况下，当机能障碍（损伤）在神经通路中的其他处，第三点可以是神经分叉点。此外，健康个体也可以以本方法进行治疗。在这种情况下，机能障碍将被理解为提高或者加强相对健康生物体内的神经沟通的需求。

如果神经通路穿过脊椎动物的脊柱，神经沟通障碍点可以是在脊柱有具体创伤的情况下的某椎骨或附近的机能障碍（即损伤）点，或者，当机能障碍（损伤）在神经通路中的任何位置或者其他位置的情况下，第三点可以是神经分叉点。例如，就人类来说，这种分叉点可以是脊髓神经元分支出以神经支配上肢的位置（位于C5和T1椎骨之间）或者分支出以神经支配下肢的位置（位于T9和T12椎骨之间），取决于任何相关肢体的位置。

充电信号施加为穿过第三有源电极和至少一个对电极。第三电极置于第三点。至少一个第三对电极置于第三电极附近，即第三点附近，但是置于足够远，以使第三点电性偏置于施加到第三有源电极的电压。至少一个第三对电极中的每一个作为所施加的流出或者流入第三有源电极的电流的返回路径。例如，如果第三电极置于脊柱上的椎骨，三分之二的对电极可以置于骨盆右前侧和骨盆左侧（在髂前上棘左侧和右侧）。流经第三点的恒定DC电流的电流密度优选为在25A/m²到38A/m²范围内。可以提供这种电流密度的流经第三有源电极的典型电流可以是从5mA到30mA，典型从10mA到20mA，但电流取决于人体的体型、脂肪、和电极大小。

在以上每个实施例中，一组同步施加的电刺激信号施加到相关神经通路一端的第一神经元件附近的第一点和相关神经通路另一端的第二神经元件附近的第二点。两个诱导神经信号生成并到达神经通路中的神经沟通障碍点，从而引发和刺激神经修复过程，通过该修复过程改善第一和第二神经元件之间的神经连接。因此，本发明可以使用神经沟通障碍点的电刺激，在该神经沟通障碍点处生理性地体现神经沟通障碍的状况。第一神经组件是神经沟通障碍点的一侧的神经通路的第一功能部分的端部。第二神经组件是神经沟通障碍点的另一侧的神经通路的第二功能部分的端部。第一神经组件功能连接到第一神经元件，第二神经组件功能连接到第二神经元件。神经沟通障碍点位于第一组件和第二组件之间，并且代表在治疗前神经沟通无效的区域。

在这两种iCENS模式和aCENS模式中，第一神经元件通过生成第一神经信号响应施加的电刺激，第一神经信号称为第一神经握手信号。第一神经握手信号从第一神经元件沿着神经信号通路向神经沟通障碍点行进。同样，第二神经元件通过生成第二神经信号响应施加的电刺激，第二神经信号在此称为第二神经握手信号。第二神经握手信号从第二神经元件沿着另一个神经信号通路向神经沟通障碍点行进。不一定每个第一和第二神经元件都起作用，只要能够生成从每个第一和第二神经元件传播到神经沟通障碍点的神经信号。

再参照图25A，在任何aCENS结构中，可以使用信号监测装置。信号检测装置用于检测第一周期性神经信号和第二周期性神经信号在神经通路中的一点上的握手。例如，可以连接示波器或者任何其他的信号捕获电子装置以启用在神经通路中的点上的电压信号或者电流信号的检测，该点可以是神经通路触发位点。

通常，在aCENS模式中提供诱导第一神经握手信号的第一装置和诱导第二神经握手信号的第二装置。第一装置用于向相关神经通路的第一神经元件提供第一施加的刺激信号。第一施加的刺激信号包含具有在神经通路中诱导第一神经元件发出第一神经握手信号的振幅的第一组信号脉冲。第二装置用于向相关神经通路的第二神经元件提供第二施加的刺激信号。第二施加的刺激信号包含具有在神经通路中诱导第二神经元件与第一神经握手信号同时地发出第二神经握手信号的振幅的第二组信号脉冲。在第一和第二施加的刺激信号应用之前，神经通路具有基极电荷电势。

此外，提供了充电信号源。当神经通路中存在第一和第二神经握手信号时，充电信号源用于向神经通路触发位点应用充电信号。第一和第二神经握手信号相互作用并且增强神经通路的神经反应。神经反应性的提高用脊椎动物的机能水平对于实现依赖于所述神经路径的功能水平的结果的改善来衡量。

在一个实施例中，第一装置和第二装置的至少一个是临时或者永久地植入脊椎动物的植入装置或者由脊椎动物携带的便携装置。图25B示出了用于皮质-运动神经刺激的aCENS的第二示例电极结构，其中第一装置和第二装置集成为单独的植入或便携装置，该装置植入例如背部皮肤或者，如果脊椎动物是人类，携带在脊椎动物的服装中。单独的植入或者便携装置可以是周期脉冲发生器（“PPG”），该周期脉冲发生器生成穿过一对植入脊椎动物体内的有源电极和参考电极施加的同步电脉冲。同步电脉冲可以具有如图24中“信号1”和“信号2”所示的类型的波形。此外，充电信号源可以实施为植入或者便携装置，其包含施加恒定正极输出电压和恒定负极输出电压的一系列电池。周期脉冲发生器和充电信号源可以整合为单个便携装置，其可以安装在例如人的背部。因此，一旦植入或便携装置临时或半永久地，即永久地直到移除，安置在她身上，患者可以在她自己选择的方便的时间治疗。

第一神经元件响应于施加到第一点的施加的电刺激生成第一神经信号，第一神经信号不是身体对所施加的电刺激的电阻机电响应。因此，第一神经信号是第一神经元件对所施加的电刺激的诱导神经响应，即诱导神经信号，因此，在时间上延迟并且具有与施加的电刺激不同的波形。同样，第二神经元件响应于施加到第二点的施加的电刺激生成第二神经信号，第二神经信号不是身体对所施加的电刺激的电阻机电响应。因此，第二神经信号是第二神经元件对所施加的电刺激的诱导神经响应，即诱导神经信号，因此，在时间上延迟并且具有与施加的电刺激不同的波形。

施加的电刺激与第一或第二神经信号之间的时间延迟典型为从10毫秒到50毫秒，取决于组成第一神经元件和第二神经元件的一个或多个细胞的类型。典型地，人类皮质神经元中已经观察到施加的电刺激与诱导神经信号之间的从10毫秒到30毫秒之间的延迟，人类下运动神经元中已经观察到施加的电刺激与诱导神经信号之间的从20毫秒到50毫秒之间的延迟。施加的电刺激与诱导神经信号之间延迟时间在此称为“诱导信号生成延迟时间”。

在对第一点和第二点施加的电刺激的同时应用之后，第一信号和第二信号在数十毫秒内到达神经沟通障碍点。因为诱导信号延迟时间取决于组成第一神经元件和第二神经元件的一个或多个细胞的类型，两个诱导神经信号可能无法同时到达神经沟通障碍点，但是诱导信号在时间上重叠地到达，即同一时段地。例如，如果第一和第二神经元件中的一个是皮质神经元并且第一和第二神经元件中的另一个是下运动神经元，来自皮质神经元的诱导神经信号的前沿到达神经沟通障碍点通常早于来自下运动神经元的另一个诱导神经信号的前沿。如果第一和第二神经元件都是皮质神经元，根据其中涉及的皮质神经元的类型，来自皮质神经元的诱导神经信号的前沿可以与来自另一皮质神经元的另一诱导神经信号的前沿同时地到达或者具有相对到达时间差地到达神经沟通障碍点。如果第一和第二神经元件其中一个是皮质神经元并且第一和第二神经元件的另一个是感觉神经元，来自皮质神经元和感觉神经元的诱导神经信号的两个前沿的到达时间之间可能存在差异。

在所有情况下，早到达的信号持续时间足够长，以与后到达的的信号的前沿重叠，即来自第一神经元件的第一诱导神经信号和来自第二神经元件的第二诱导神经信号在时间上重叠地到达神经沟通障碍点，因为每个诱导神经信号通常持续至少15毫秒。因此到达神经沟通障碍点的两个诱导神经信号是同时段的，即在两个神经信号之间存在非零的重叠时间段。两个神经握手信号在神经沟通障碍点的会合以及空间和时间的重叠的现象提供了“握手”，该“握手”具有修复神经沟通障碍点的效果。

参照图26，在示出神经沟通障碍点的电响应的图形中图示说明了握手现象。水平轴代表时间，垂直轴代表在具有脊柱损伤的小鼠的神经沟通障碍点的电压。使用的结构在图1A中示出，并且在以下的标题为第一实验（使用iCENS）的部分中进行了说明。在这种情况下，神经沟通障碍点是存在脊髓损伤的椎骨。当负极性电压输出（范围从-1.8到-2.6V）传递到肌肉（双线电极，500μm），正极性输出（范围从-2.4到-3.2V）传递到初级运动皮质（M1）（电极端，100μm）。在这一设置中，第一神经元件是小鼠初级运动皮质中的神经元，第二神经元件是小鼠肌肉中的下运动神经元。使用示波器捕捉对持续时间400微秒频率1Hz的六次脉冲的响应，该示波器使用脉冲作为捕捉引发信号用于捕捉损伤的脊髓处的电压，。

脉冲的上升沿调整为t0，其在此称为脉冲开始时间。第一神经握手信号从初级运动皮质的神经元生成，第二神经握手信号从肌肉中的下运动神经元生成。在这种情况下，电脉冲的同时应用（即电脉冲的同步的上升沿）与第一神经握手信号的生成之间的延迟少于电脉冲的应用与第二神经握手信号之间的延迟。因此，在捕捉到的六个电压曲线中的每一个，第一神经握手信号比第二神经握手信号在时间上早到达损伤的脊髓。

脉冲的下降沿发生在t1，对于每个脉冲，t1在t0后400微秒。电脉冲的开关转换摄动受损脊髓的电压，例如通过流经躯体不同部分的电流，从而引入短暂的杂散信号，该杂散信号并不准确代表受损脊髓处的电压。由于脉冲在对应于t1的时间关闭之后短暂杂散信号消失，测量数据准确地表示受损脊髓处的电压。因此，虽然第一神经握手信号的前沿到达受损脊髓处难以精确定时，第一神经握手信号的前沿发生在早于t2的时间，t2代表第一神经握手信号具有峰值强度的时间。第一神经握手信号的峰值发生在t0后约12.5毫秒。

第一神经握手信号具有包含电压随着时间衰减震荡的波形。在这种情况下，在第一握手信号接着第一正振幅（随着发生在t2的峰值）后进行完整的负振幅之前，来自下运动神经元的第二神经握手信号的前沿在时间t3到达受损脊髓处。由于脊髓处的测量电压是代表第一神经握手信号和第二神经握手信号的两个电压的叠加，当第二神经握手信号的前沿如图26所示地到达时，电压的斜率在t3处突然改变。第二神经握手信号的峰值发生在t4或者接近t4。

在第一神经握手信号的所有衰减震荡随着时间消失之前，第二神经握手信号到达神经沟通障碍点，即受损脊髓。因此，第一神经握手信号和第二神经握手信号向神经沟通障碍点传播并且在神经沟通障碍点会合。第一神经握手信号和第二神经握手信号从两个相对侧到达神经沟通障碍点，并且在神经沟通障碍点处时间和空间上重叠，从而执行两个诱导神经信号的握手。这种现象也称为“信号一致”或者“一致”。两个信号的时间重叠的方面的特征是同时段，即存在有限的时间段，其中存在第一神经握手信号的持续和第二神经握手信号的持续。

由于诱导神经信号并不永远持续，施加信号的同时应用时提供握手的显著起作用因素。通常，必须神经沟通障碍点提供握手。如图26所示，诱导神经信号的典型持续时间是大约数十毫秒。实际上，在产生后的第一个30毫秒左右，诱导神经信号最有效。即使将外部刺激施加到第一和第二神经元件的应用与诱导神经信号生成之间约20毫秒的时间延迟的因素纳入后，握手通常在约20毫秒到40毫秒范围内开始，并且，在信号强度降低到噪声电平之前，持续少于100毫秒的持续时间，典型地少于50毫秒。

因此，尽管原则上能够以第一施加刺激施加到第一神经元件与第二施加刺激施加到第二神经元件之间的微不足道的时间偏移提供握手，实验数据显示第一和第二施加刺激的同时应用提供更好的握手和目前最有效的结果。如果像aCENS实施例一样使用充电信号，即第三施加刺激信号，优选为充电信号与第一和第二施加刺激信号同时地施加。可以通过同步这些信号实现第一、第二、以及可选的第三施加刺激信号的同时应用，例如，从通用供电电源或者电子同步多重供电电源提供这些信号。

握手诱发神经沟通障碍点的生物修复过程。在生物修复过程中，改造细胞结构以在第一神经组件和第二神经组件之间建立功能性神经连接。细胞的改造可以以在原始细胞中结构性改变的形式进行，或者可以涉及再生和/或新细胞产生。因此，神经修复过程诱发神经沟通障碍点结构的永久性改变，以致第一神经组件和第二神经组件之间足够的功能神经连接。这种神经沟通障碍点结构的永久改变和伴随的功能神经连接的改善可以非常重大以至于基本上或完全消除神经沟通障碍的状况。

通常，可以使用本发明的实施例的方法以诱发生物修复过程，该将神经沟通障碍点转换为神经沟通修复点的生物修复过程通过生成诱导神经信号的外部电信号的同时应用以部分或者完全移除神经沟通障碍状况，该诱导神经信号随后沿着神经通路传播并且在神经沟通障碍点会合，并且刺激神经沟通障碍点周围的细胞结构起动修复过程。

在一个实施例中，神经沟通障碍点可以是创伤导致的神经沟通障碍，并且修复过程可以是将神经沟通障碍点的物理性质和结构修复为神经沟通障碍，例如通过外部物理损伤或者神经疾病，产生之前存在的功能状态的修复过程。外部物理创伤的一个实例是脊柱损伤。神经疾病的实例可以是包含莱姆氏病（Lymedisease）和麻风病（leprosy）。可选地，修复过程可以是无功能或者最低限度功能的神经通路的强化/增强过程。在这种情况下，改变神经沟通障碍点的物理性质和结构以强化或加强微弱或者无功能的穿过或者围绕损伤的神经连接的神经信号通路。

在另一个实施例中，神经沟通障碍可以是任何自始神经沟通障碍、创伤导致的神经沟通障碍、遗传性出生后神经沟通障碍，修复过程可以是替代神经通路的生成过程。在这种情况下，改变神经沟通障碍点的物理性质和结构以形成之前并不存在的穿过或者围绕损伤的神经连接的替代神经信号通路。

通常，通过施加的电刺激产生的两个同时段的神经信号的刺激，在神经沟通障碍点处改造现存细胞和/或形成新细胞，以形成具有足够强度、持久、和机能的第一神经元件与第二神经元件之间的神经沟通。因此，两个微弱连接或者无连接的神经组件开始神经连接并且形成新的功能性神经沟通通路部分，神经信号可以穿过该部分传递。现有的功能神经沟通通路与新的功能神经沟通通路部分提供了第一神经元件与第二神经元件之间的功能神经信号通路，从而去除或者减轻了由神经沟通障碍导致的残疾，并且将神经沟通障碍点转换为神经沟通修复点。

在神经沟通障碍点向神经沟通修复点的转换中，来自第一神经元件的神经信号可以有效地使神经信号穿过神经沟通障碍点传递到第二神经元件。神经沟通障碍点的微弱信号通路部分可以在转换中恢复或者焕发活力，以提供第一神经组件和第二神经组件之间的神经沟通修复点处的功能神经连接，可选的，在神经沟通修复点可以形成不存在于神经沟通障碍点的信号通路部分以提供第一神经组件和第二神经组件之间的功能神经连接。

神经沟通障碍点向神经沟通修复点的转换的结果是从第一神经元件到第二神经元件的神经信号的有效传递的永久性增强。因此，第二神经元件开始变得对来自第一神经元件的神经信号更敏感。换句话说，通过神经沟通修复点的细胞结构的转换，永久性地放大了来自第一神经元件的神经信号对第二神经元件的效力。

在另一方面，在神经沟通障碍点的治疗中，外部地刺激第一神经元件和第二神经元件以同时地生成动作电位，即人工和外部地诱导附属于第一神经元件和第二神经元件的轴突以“点燃”神经信号。来自第一神经元件的第一神经信号和来自第二神经元件的第二神经信号穿过神经沟通通路的功能部分以同时段地在神经沟通障碍点会合，该神经沟通障碍点可以是机能障碍的脊髓或者躯干或肢体中的神经通路的机能障碍部分或者甚至皮质中的部分。诱导神经信号的同时段到达引发修复过程。

根据实施例可以产生不同类型的修复。在第一实施例中，通过修复或者加强皮质-神经肌肉通路的的破坏部分，本发明的修复方法可以使脊椎动物能够使用肢体，或者加强最低限度工作的肢体。因此，用于使动肌肉的下运动神经元可以执行原始功能，下运动神经元在用于控制下运动神经元的皮质神经元的控制下用于执行该原始功能。

应当指出，在很多情况下，存在两个神经通路用于使动脊椎动物的肌肉。第一神经通路是将神经信号从运动皮质传输到下运动神经元的皮质-神经肌肉通路，第二神经通路是将神经信号从感觉神经元传递到感觉皮质的感觉-皮质通路。在第一实施例中，神经沟通障碍点存在于第一神经通路但是不存在于第二通路。因此，第二神经通路的运行间接地帮助建立正反馈回路，其与位于第一神经通路内的神经沟通障碍点的刺激协同，而不是在第一神经通路中的传输和诱导神经信号刺激，该第一神经通路是皮质-神经肌肉通路。

在正常功能的皮质-神经肌肉通路中，神经信号仅单向传输，即从运动皮质到下运动神经元。在治疗中，从第二神经元件产生的神经信号以正常信号传输的相反方向在运行的皮质-神经肌肉通路中传递。施加到第二神经元件的施加电刺激引发这种到神经沟通障碍点的相反方向的神经信号的流动。在第二实施例中，本发明的修复方法可以修复脑内神经连接，即使能位于皮质第一部分的第一神经元与相同皮质的第二部分或不同皮质部分的第二神经元即第二神经元件之间的神经沟通。在第二实施例中可以加强两个皮质神经元之间的神经沟通以减轻或移除两个皮质神经元之间或者散布于至少两个不同皮质区域或多个皮质之间的功能相关的神经元组之间的神经沟通障碍。例如，在治疗自闭症的情况中，施加到额叶和顶叶的信号可以生成或者修复相关的神经通路。

在第三实施例中，可以恢复感觉-皮质神经连接以使能视觉、听觉、或温度感觉或者与压力、味觉、嗅觉、身体肌肉的运动或使动相关的其他类型的感觉。例如，皮质性盲的状况可以恢复为复原视觉，或者耳鸣（tinnitis）的状况可以恢复为复原听觉。通过使用本发明的方法的神经沟通障碍点到神经沟通修复点的转换，其他的感觉损伤可以恢复为去除相关的残疾。

同时段到达神经沟通障碍点的神经信号发动和/或刺激神经沟通障碍点处细胞结构的生理性改变的所凭借的机制目前还没有充分理解。然而，推测是通过来自两个功能相关的神经元件的同时段到达的神经信号对细胞结构的重复刺激发动、刺激、和/或促进了神经结构的再生或者重新生长，该神经结构随后成熟为功能性地偶联到已存的神经信号通路的起作用的神经信号部分。可以想象的，神经结构的再生或者重新生长可以由第一神经组件和第二神经组件中的仅一个产生，或者从第一神经组件和第二神经组件同时产生，或者从不是第一或第二神经组件的部分的细胞结构产生。此外，可以想象，通过增强神经连接的有效性，神经信号同时段地到达神经沟通障碍点的重复具有促进神经结构再生或者重新生长的效果，以容许皮质中的神经元学习和确认新获得的与另一个下运动神经元、不同皮质中的另一个神经元、或者感觉神经元的神经连接。同样可以想象，神经信号的同时段到达促进神经沟通障碍点处的神经递质的可能释放和/或刺激或者另外活化休眠的化学受体。因此，通过增强神经元释放神经递质或者和/或接受神经递质的机能，可以将削弱、休眠、或者不存在的神经连接修复和/或增强为具备功能的水平。

通常，神经系统的重复或者惯常使用帮助神经系统中的每个神经元件保持功能。例如，通过感觉神经元产生的向运动皮质中的神经元报告通过功能相关的运动神经元促动的肌肉运动的正反馈信号，皮质中的神经元和功能相关的由神经元控制的运动神经元之间的常规神经沟通增强这一神经通路的有效性。同样的，通过由第二神经元或者与第二神经元功能相关或被其激活的任何其他神经元生成并且被第一神经元或者第一皮质中的其他神经元接受的正反馈信号，皮质的第一部分的第一神经元与同一或者不同皮质的第二部分的第二神经元之间的常规神经沟通增强这一神经通路的有效性。同样地，通过由相同皮质内的同一神经元或任何其他神经元生成的正反馈信号，例如通过理解图像、声音、或者其他感知觉的脑部活动，感觉神经元和皮质中的神经元之间的常规神经沟通增强这一神经通路的有效性，该神经元例如可以是视觉输入、听觉输入、或者感觉输入。

创伤可以引起神经沟通通路的损伤，例如以脊柱损伤、损伤或遗传原因引起的不同皮质间的沟通的失调或弱化、或者用于从感觉神经元向皮质中的神经元传达神经信号的任何细胞或者结构的损伤或退化的形式。因此这种创伤产生神经沟通障碍点，并且使所有或者大部分用于神经沟通的元件进入不活动状态。神经沟通通路的元件长时间的不活动状态弱化神经沟通系统的元件，该神经沟通通路包括第一神经元件和第二神经元件和曾经用于在其间传递神经信号的任何其他神经元件。随着时间的进行，神经沟通系统的元件的缺乏使用引起神经沟通通路中的神经连接的进一步恶化。缺乏使用和元件退化之间的这种恶性循环可以使神经沟通通路中的其他元件机能障碍，从而增加神经沟通系统的机能障碍的程度。

本发明这一实施例中的方法通过发动正向和建设性的使用循环和在神经沟通通路中的正反馈逆转这一循环。为发动这一循环，施加的电刺激用于诱导神经信号，该神经信号沿着神经通路的功能部分传递并且同时段地到达神经沟通障碍点。第一神经组件和第二神经组件处的活动在大脑识别中确切相关，并且确切相关于发生在第一和第二神经元件处以及其间的电通路的神经信号活动、以及其他同时段的感知觉例如肌肉运动或任何其他可能并存的感觉活动，例如以视觉信号、听觉信号、或者任何其他可以被诱导以增强神经活动、运动活动、认知活动、或感觉活动之间的关联的躯体活动的形式。

因此，神经通路的原件被诱导神经信号从无活性状态“再活化”、“激发”、“刺激”、“复苏”，该诱导神经信号由施加的电刺激产生。这种神经通路的未使用元件的再活化、激发、刺激、或复苏具有发动神经通路的机能障碍部分的“再训练”的效果。一旦神经沟通障碍点转换为神经沟通修复点，从第一神经元件到第二神经元件的整个神经通路被修复。通常，任何功能相关的神经通路也被恢复为完全的运行状态，该功能相关的神经通路基于第一和第二神经元件的活动向脑部提供反馈。

如以上所述，在典型的治疗期中可以同时地或者交替地刺激多个神经通路。例如，可以刺激四肢瘫痪患者的右侧运动皮质和身体左侧的肌肉中的神经元之间的第一神经通路，并且可以同时和/或交替地刺激其左侧运动皮质和身体右侧肌肉中的神经元之间的第二神经通路。

此外，对于这种多神经通路的刺激，可以加入并且同时或交替地刺激额外的神经通路。例如，可以同时地或者交替地刺激四肢瘫痪患者的右侧运动皮质和左臂肌肉中的神经元之间的第一神经通路、右侧运动皮质和左腿肌肉中的神经元之间的第二神经通路、左侧运动皮质和右臂肌肉中的神经元之间的第三神经通路、右侧运动皮质和右腿肌肉中的神经元之间的第四神经通路。

如果使用aCENS，充电信号可以以与第一和第二施加刺激信号相同的频率施加到脊椎动物身体的一个或多个部分。在四肢瘫痪患者的治疗示例中，充电信号可以施加到与肢体运动关联的一个或者多个脊椎椎骨。

在用于感觉损伤的感觉-皮质神经通路的治疗情况下，可以同时或者交替地施加多个刺激信号。如以上所述，这种施加刺激信号可以是电信号、声音刺激信号、超声刺激信号、磁刺激信号（其中施加稳态或动态磁场）、光刺激信号、热刺激信号（其中施加热量）、低温刺激信号（其中一个或多个神经组件暴露于冷表面或冷物体）、震动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号、任何其他感觉信号、或者其结合。

参照图27，其中示出了用于治疗神经通路的示例性系统。示例系统使用计算机271和/或信号特征选择器272。尽管信号特征选择器272在图27中显示为单独单元，本发明也可以预期信号特征选择器272合并入计算机271以作为特别适于连接不同脉冲信号发生装置的信号接口卡的实施例。可选地，示例系统可以仅使用计算机271而没有信号特征选择器272，或者仅使用信号特征选择器272而没有计算机271。如果存在计算机，计算机271可以用于追踪患者的信息和自动地选择适当的信号生成装置和/或显示所用的信号生成装置所使用的参数。计算机271可以包含用于选择治疗参数，即在每个治疗期中所使用的参数。的程序。例如，这种治疗参数可以基于患者的身高、提早、年龄、疾病、残疾程度、整体健康、运动能力、既往病史、和/或所需的治疗水平，例如过激水平的高风险治疗或者保守的低风险治疗。此外，计算机271可以包括容许用户可选的治疗参数设置的程序。同样的，信号特征选择器272可以具有模拟或者数字界面装置例如显示屏273。

多个刺激信号发生器被提供和连接到信号特征选择器271和/或计算机271。多个刺激信号发生器可以包括，例如第一电脉冲生成器PS1、第二电脉冲生成器PS2、充电信号发生器SC、光脉冲发生器LS、声音脉冲发生器AS、和/或任何其他类型的脉冲信号发生器。第一电脉冲生成器PS1可以提供电压信号，例如，图21A和22A中穿过第一电极和第二电极或者图25A中穿过第一有源电极和第一参考电极的电压信号。第二电脉冲生成器PS2可以提供电压信号，例如，图21A、22A、23A、和23C中穿过另一第一电极和另一第二电极或者图25A中穿过第二有源电极和第二参考电极的电压信号。充电信号发生器SC可以提供穿过第三有源电极和至少一个对电极的充电信号，例如图25A中所示。此外，光脉冲生成器LC可以提供用于抵达视神经的脉冲光照，例如在图23A的结构中附加于或者替代提供到视神经的电刺激。声音脉冲发生器可以提供用于抵达听神经脉冲音波信号，例如，在图23C的结构中附加于或者替代提供到听觉神经的电刺激。因此，可以根据所要执行的治疗类型选择施加到脊椎动物279的脉冲信号的特性。

在以上所述的不同实施例中，可以使用信号特征选择器272选择第一和第二施加刺激信号和/或充电信号的特性。信号类型选择器包含用于识别至少一个相关的神经通路的类型和一个输出类型的输入装置。例如，神经通路的类型可以包括皮质-神经肌肉通路、皮质间（脑内）通路、或者感觉-皮质通路。三种类型的神经通路可以进一步分类为神经通路亚型，每个具有所使用的相关信号。可以基于所治疗的残疾类型、治疗期的长度、和治疗的程度，例如激进治疗或者保守治疗，选择输出的类型。此外，，输入装置可以用于根据对输入装置的输入调节第一和第二施加刺激信号和/或充电信号，并且从预设的信号特性菜单中选择。输入装置可以是旋转选择器旋钮、具有预设菜单的触摸屏、键盘、和/或鼠标。

计算机271可以用于同步化第一和第二刺激信号的应用。计算机可以包含通过逐渐增加施加到第一和第二点的至少一个测试信号的振幅来确定最佳的信号振幅的程序。最佳信号振幅设置为与第一或第二神经组件关联的肌肉开始对至少一个测试信号起反应，例如通过抽动，的信号振幅。

在一个实施例中，可以使用计算机追踪治疗期的进展。因此，例如当信号脉冲持续至少20次并且最多100,000次，可以提供第一和第二施加刺激信号。

可以从所附的刺激信号生成装置可得的任何信号中选择第一和第二刺激信号，该刺激信号生成装置可以生成电压信号、声音刺激信号、超声刺激信号、稳态或动态磁场所施加的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、震动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号、或者是脊椎动物能够感觉到的任何其他感觉信号。如果第一和第二刺激信号其中一个是电压信号，第一和第二刺激信号的另一个可以从声音刺激信号、超声刺激信号、稳态或动态磁场所施加的磁刺激信号、光刺激信号、热刺激信号、低温刺激信号、震动刺激信号、压力刺激信号、真空抽吸刺激信号、或者是脊椎动物能够感觉到的任何其他感觉信号中选择。

可以基于患者信息和治疗的类型选择每个脉冲的持续时间和脉冲信号的频率。通常，第一和第二刺激信号具有不超过100Hz的频率，周期脉冲具有从40微秒到10毫秒的持续时间。

内在电荷增强神经刺激（iCENS）模式的一个示例

在本发明的一个实施例中，可以使用内在电荷增强神经刺激模式（iCENS）修复第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路。如以上所述，第一神经元件和第二神经元件可以是以下三种组合中的任何一种：

a．皮质神经元作为第一神经元件，下运动神经元作为第二神经元件；

b．第一皮质神经元作为第一神经元件，第二皮质神经元作为第二神经元件；以及

c．感觉神经元作为第一神经元件，皮质神经元作为第二神经元件。

对皮质和下运动神经元之间的神经沟通通路施加偶极神经刺激的方法称为偶极皮质肌肉刺激（dCMS）。

dCMS的应用导致运动通路的兴奋性的显著增强。在动物和人类中都观察到这种增强。在具有结合痉挛综合症迹象的严重的运动损伤的对照动物或者SCI（spinalcordinjury，脊髓损伤）动物中，在身体同侧的神经通路和对侧的通路中都观察到效果。同侧皮质的最大阈值减小。肌肉力量的改善伴随以自发性活动的增加和脊髓运动神经元的诱发反应的增强作用。通过对侧刺激唤起脊髓运动神经元反应和肌肉抽动，未刺激的M1（motorcortex，运动皮质）同样被显著增强。如以下所进一步地详细解释的，dCMS诱导的效果持续超出刺激阶段并且贯穿整个实验期。

电极可以附着在局部表面上、或者在皮下、或者外科手术植入。在一个实施例中，有源电极位于运动皮质（第一点），参考电极位于所需的肌肉（第二点），容许电流穿过脊髓。在另一个是实例中，有源电极位于所需的肌肉（第一点），参考电极位于运动皮质（第二点），再次容许电流穿过脊髓。在还有另一个实施例中，有源电极和参考电极都不置于运动皮质。相反，有源电极和参考电极都置于所需的第一和第二点肌肉，该第一和第二点肌肉在身体的相对侧，容许电流穿过脊髓。

在本发明的一个实施例中，为本发明的目的可以使用双极皮质-肌肉刺激提供电脉冲。图10示出了使用偶极皮质肌肉刺激器的一个示例连接方案。偶极皮质肌肉刺激器可以包含一个的刺激器箱，该刺激器箱具有LCD显示器或者到软件控制系统的计算机连接。在一个非限制说明性示例中，可以使用具有以下结构的偶极皮质肌肉刺激器：

脉冲类型：恒流

波形：矩形

脉冲持续时间：0.5到5ms

脉冲振幅：1到50mA（电压在1到35V）

频率范围：0.05到100Hz

固有的安全/关闭特性以防止过刺激

以一种使刺激强度为正和负极输出电压之间的差值的方式连接输出。同步对两个输出的调节以使这两个输出之间的差值的绝对值总是相同。因此，当正极输出增加，负极输出应当减小相同的量。例如，当正极输出从+4V增加到+5V，负极输出从-1V减小到0V。

可以使用数字模拟转换器（DAC）以通过刺激器箱的模拟输出端提供模拟输出，即刺激。DAC可以在软件控制下产生恒定DC电压水平或者波形。可以通过可程序控制的衰减网络输送DAC的输出，以产生不同的输出范围。然后信号可以因此通过缓冲放大器分为正和负极输出。

可选地，每个电极线可以分裂并且连接到多个位置。例如，有源电极可以分裂为每个具有其自己的电极的多个线。在人类应用中当需要刺激多个区域的情况下，这很重要。例如，在皮质，操作者可以仅使用一个有源电极以重点刺激或者使用两个有源电极以更广泛但是痛苦少的刺激。同样，在肌肉，操作者可以在同一治疗期中包括肢体的多个部分。单个电极尺寸应当为5cm²。

这种系统可以用于改善哺乳动物的神经状况。至少一个有源电极置于第一点或其附近。至少一个参考电极置于第二点或其附近。如以上所述，每个第一点位于脊椎动物的脊柱的一侧，每个第二点位于脊柱的相对侧。，第一点和第二点的每一个的位置可以从脊椎动物的运动皮质和肌肉中独立地选择。每个肌肉包含至少一个神经。电流在至少一个有源电极和第二电极之间流过。电流的至少一个通路穿过脊柱，并且穿过第一点和第二点之间。

在一个实施例中，其中一个至少一个有源电极和至少一个参考电极可以被调整尺寸并配置为置于运动皮质或其附近。这种电极可以被调整尺寸并配置为置于具有肢体的哺乳动物的运动皮质或者人类的运动皮质或者其附近。至少一个有源电极和至少一个参考电极可以置于脊椎动物，以使至少一个电流通路包含运动皮质和肌肉之间的运动通路。第一点可以是运动皮质中的一点，其中一个第二点可以是肌肉中的一点。可选地，第二点可以是运动皮质中的一点，第一点可以是肌肉中的一点。

在一个实施例中，全部的至少一个有源电极和至少一个参考电极可以被调整尺寸并配置为置于脊椎动物的肌肉或其附近。因此，全部的至少一个有源电极和至少一个参考电极可以被调整尺寸并配置为置于具有肢体的哺乳动物的肢体或者人类的肢体中或者其附近。至少一个有源电极和至少一个参考电极可以置于脊椎动物，以使第一点是第一肌肉中的一点，第二点是第二肌肉中的一点。至少一个电流通路可以包含连接到第一点的至少一个第一下运动神经元和连接到第二点的至少一个第二下运动神经元。

如图1A所示，至少一个有源电极可以是单个有源电极，至少一个参考电极可以是单个参考电极。可选地，如图10和11所示，至少一个有源电极可以是多个有源电极，和/或至少一个参考电极可以是多个参考电极。

如果至少一个有源电极或者至少一个参考电极使用多个电极，多个电极可以置于相同的肌肉或者其附近。例如，多个第一电极可以置于运动皮质或者其附近，多个第二电极可以置于肌肉或者其附近。此外，多个第一电极可以置于第一肌肉或者其附近，多个第二电极可以置于不同于第一肌肉的第二肌肉或者其附近。在每个以上示例中，至少一个有源电极可以是多个第一电极，至少一个参考电极可以是多个第二电极，反之亦然。

每个至少一个有源电极或者至少一个参考电极可以配置为以任何方法连接到脊椎动物的运动皮质和肌肉，特别是到局部皮下和/或通过手术植入。在这种情况下，本发明的方法可以包含将每个至少一个有源电极或者至少一个参考电极连接到脊椎动物的运动皮质和肌肉，到局部皮下和/或通过手术植入

在仍然另一个实施例中，系统包含至少一个探针，该探针用于识别影响脊椎动物肌肉运动的下运动神经元并且位于脊柱以向该处提供电压。这种至少一个探针的示例是图1A所示的成对的纯铱微电极并标记为“Rec”。如果提供，至少一个探针可以用于识别脊柱中的影响脊椎动物肌肉运动的下运动神经元。肌肉随后连接到有源电极或参考电极。至少一个探针可以用于确定对下运动神经元的最大刺激强度，在该强度下，对下运动神经元施以增加强度的电刺激施，不会观察到肌肉的肌肉收缩的进一步增加。然后，至少一个有源电极和至少一个电极之间电流经过时的电压差可以设置为与确定的最大刺激强度成比例。例如，电压差可以设置为与最大刺激强度的电压相同，或者可以是最大刺激强度的预定义百分比（例如25%到200%）。

在一个实施例中，刺激器，即信号发生器，可以连接到EMG（electro-myograph,肌电描记器，肌肉活动检测器）监测器以调节肌肉收缩的水平（例如50%），在该水平履行治疗期。可以加入类似的生命体征（心律；血压，呼吸频率）监测器。可以使用电极凝胶以防止电解引起的灼伤。

加强电荷增强神经刺激（aCENS）模式的一个示例

在本发明的一个实施例中，可以使用加强电荷增强神经刺激模式（aCENS）修复第一神经元件和第二神经元件之间的神经通路。如以上所述，第一神经元件和第二神经元件可以是以下三种组合中的任何一种：

a．皮质神经元作为第一神经元件，下运动神经元作为第二神经元件；

b．第一皮质神经元作为第一神经元件，第二皮质神经元作为第二神经元件；以及

c．感觉神经元作为第一神经元件，皮质神经元作为第二神经元件。

通常，直流（DC）刺激是用于调节中枢神经系统兴奋性的非侵入性技术。当DC刺激跨颅地递送时，正或负电刺激电极（分别地是阳极或者阴极）位于所刺激的皮质区域，而参考电极通常位于一定距离。跨颅DC刺激（tcDC）用于调节运动皮质的兴奋性、感知痛苦的改善、调节认知功能、和/或治疗抑郁。DC刺激的效果取决于相对于施加区域的神经元的局部解剖、功能神经回路之间的相互作用、和电极的极性。例如，阴极的刺激压制神经活性，阳极刺激活化神经元。

脊髓包含不同数量的介导皮质和皮质下输入的兴奋性和抑制性中间神经元。通过对这些中间神经元和下运动神经元以及上行和下行过程的作用，对脊髓水平的DC刺激可以对向脊髓的皮质和下皮质输出发挥调节作用。尽管已经发现DC刺激改善脊髓损伤后的功能恢复，只有少数研究调查了跨脊髓直流电流（tsDC）对脊髓神经元的兴奋性的效果，并且其对皮质-运动神经沟通的效果从未被研究过。

对本发明的研究显示了tsDC极性对自发性活动的差别调节效果，其在以下显示。当阴极跨皮质直流电流（c-tsDC）时，皮质引发的小腿三头肌（TS）抽动增加，随后在终止后被抑制，并且当阳极跨皮质直流电流（a-tsDC）时，皮质引发的小腿三头肌（TS）抽动减少，随后在终止后被加强。虽然a-tsDC和rCES产生与单独a-tsDC相似的效果，在皮质引发的TS抽动中，c-tsDC和rCES显示出更大的改善。

在一个实施例中，可以使用DC刺激改善对皮质刺激的脊髓响应。在很多神经障碍中，皮质和脊髓之间的连通性被损害（例如脊髓损伤或者中风）。可以使用刺激方案增强脊髓响应。如以下阐明的研究中所示出的，在c-tsDC后作用的形成中，神经活动是重要的。具体地，在刺激中c-tsDC可以完善皮质-脊髓活动，并且在其他时间使其抑制。c-tsDC与皮质活动相互作用以引起不同结果的能力是有趣的现象，其可以支持很多的c-tsDC的临床使用。将此转化为修复策略，可以使用在c-tsDC应用时的人工皮质刺激（当不能进行自发的肌肉活动时）或者自发训练加强信号相应。此外，c-tsDC的抑制效果可以用于控制很多神经系统疾病产生的痉挛作用。

c-tsDC可以引起运动神经元对突触活化更加敏感，但是不倾向于产生自发性运动。这可以解释为什么在c-tsDC应用期间皮质引发的TS抽动加强。此外，突触前超极化显示出增强突触后电位（EPSP）的兴奋性。见埃克尔斯·J.、科斯蒂克,P.G.、施密特,R.F.在《生理学杂志》162:138-150(1962)发表的脊髓的电极化对于中央传入纤维及其兴奋性突触活动的效果（Theeffectofelectricpolarizationofthespinalcordoncentralafferentfibresandontheirexcitatorysynapticaction）；哈伯德·J.I.和威利斯·W.D.在《生理学杂志》163:115-137(1962)发表的哺乳动物运动神经末梢的超极化（Hyperpolarizationofmammalianmotornerveterminals）;哈伯德·J.I.和威利斯·W.D.在《自然》193:174-175(1962)发表的超极化导致的递质活动（Mobilizationoftransmitterbyhyperpolarization）。预计这种超极化发生在皮质脊髓束末梢以及皮质脊髓束与脊髓运动神经元之间的脊髓的中间神经元。因此，c-tsDC诱发的神经末梢超极化和树突超极化将导致皮质引发的TS抽动的增强作用。

在以下介绍的对本发明的研究中，皮质引发的TS抽动在c-tsDC后被抑制，并且在a-tsDC后被增强。脑部的DC刺激具有相似效果，阳极刺激增加小鼠和人类的运动皮质的兴奋性，而阴极刺激降低小鼠和人类的运动皮质的兴奋性。显示出阳极引导的兴奋性依靠膜的去极化，而阴极引导的抑制依靠膜的超极化。此外，阳极和阴极刺激二者的后效应涉及N-甲基-D-天(门)冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）谷氨酸受体。

rCES和c-tsDC搭配不仅可以阻止c-tsDC终止后的皮质引发的TS抽动的抑制，而且显著地改善抽动。如图19所示，c-tsDC似乎诱发极化模式，包含皮质运动神经通路内的突触前超极化和突触后去极化。

理论上，靠近负极的神经室（neuronalcompartments）应当去极化，远处的神经室应当超极化。因此，具有朝向背侧的树突和朝向腹侧的轴突的神经元的兴奋性应当增加，朝向相反方向（腹侧到背侧）的神经元的兴奋性应当减低。极化电流方向的反转应当导致膜电位的相反的改变。负（-）和正（+）号表示跨膜电位的状态。CT,（corticospinaltract，皮质脊髓束）；IN，（interneuron，中间神经元）；MN，（motoneuron，运动神经元）。

这一模式与rCES结合将唤起长期增强效应。具体的，已经证明突触前超极化增加EPSP的大小，其随后将增加神经递质的释放，从而增加皮质输入。尽管在以下所述的研究中对运动皮质施加低频率刺激，皮质输入的实际频率可能更高。此外，突触后去极化将激活NMDA受体。突触前神经递质释放的增加和稳定的突触后去极化将引发长期增强效应的诱导。这可以作为c-tsDC诱导的皮质引发的TS抽动的增强作用的主要机制。而且，对脊髓通路的抑制输入的减少也可以调节成对的rCES和c-tsDC的后效应。

图11中示出了使用tsDC刺激器的方法。刺激系统包含集成为单个系统的多个独立刺激单元，其呈一个箱或者在其间具有电连接的多个箱。第一刺激器单元，标记为“极化”，在脊柱上的一点与位于中枢神经系统外部的一点之间传输极化电流。可选地，第二刺激器单元，标记为“脑部”，其可以与极化电流同步地或者异步地向运动皮质传递电流，以增强第一刺激器所提供的刺激。可选地，第三刺激器单元，标记为“肌肉1”，其可以与极化电流同步地或者异步地向肌肉区域传递电流，以增强第一刺激器所提供的刺激。第三刺激器单元可以与第二刺激器单元一起使用，或者无第二刺激器单元地使用。额外的刺激器单元，由标记为“肌肉2”的第四刺激器单元所代表，可以与第三刺激器单元一起使用以向另一肌肉区域传递单极负电流。

图12示意性地示出了极化电流施加到脊椎动物的一点。虽然图2中示意性地示出了小鼠，这一结构可以用于任何脊椎动物包含人类。具体地，标记为“tsDC”的有源电极置于位于脊柱的第一点，该第一点可以是脊柱上位于第一脊髓节到最后脊髓节之间并且包含第一脊髓节和最后脊髓节的任何节。参考电极，标记为“Ref”，可以置于位于除了中枢神经系统的区域以外的任何区域，即脑部和脊柱以外。由于对有源电极所接触到脊柱区域的刺激优于对参考电极所接触的区域的刺激，参考电极优选为置于离开脊柱一定距离。尽管在图12中参考电极显示为单独电极，参考电极可以替换为如图11所示的多个参考电极。使用多个参考电极替代单个参考电极增强有源电极所提供的电刺激的效果，因为多个参考电极的电流密度可以维持较低，而有源电极的电流密度可以维持较高。

通常，参考电极的电压保持恒定，有源电极的电压具有电脉冲的形式，具有0.5到5ms的脉冲持续时间和0.5到5Hz的频率，尽管也可以使用更小或者更大的脉冲持续时间和更小或者更大的频率。根据应用，施加到有源电极的电脉冲的极性可以是正极性或者负极性。

在脊椎动物是人类的情况下，置于前骨盆（anteriorpelvis）的一对参考电极可以对脊柱区域提供有效刺激。安置一对参考电极的最有效的结构使用右侧的髂前上棘的一点和左侧髂前上棘的一点。在这种情况下，安置使用单参考电极的实施例中的参考电极的第二点被安置两个参考电极的第二点和额外点所取代。换句话说，为脊髓极化电流的参考电极可以实施为一对参考电极，该对参考电极分裂并且安置于左和右髂前上棘。该对参考电极保持在相同的静电位。

根据执行治疗所针对的神经肌肉状况的性质决定第一点，即有源电极所安置的点，的位置。可以选择第一点的位置以使治疗的效果最大化。例如，如果治疗倾向于改善脊椎动物脊柱位置受伤的神经肌肉状况，第一点可以位于脊骨受伤位置的紧接着的上方，即紧接着地更靠近脑部，的脊髓节。换句话说，对于治疗脊髓损伤，可以安置极化电流的有源电极，以使初级电流经过障碍点。有源电极置于紧接着障碍点上方的脊髓节，参考电极可以如上述地安置。在一个实施例中，对脑部的重复刺激（与通过有源电极和参考电极的初级电流同步或者异步地施加的脉冲DC电流）可以搭配极化脊髓电流。

如果治疗倾向于针对创伤或脑部机能障碍引起的状况以改善脊椎动物的神经肌肉状况，第一点可以位于脊髓第一节，即脊柱最靠近大脑的部分。创伤或脑部机能障碍引起的状况包括例如大脑性麻痹、肌萎缩性侧索硬化（ALS，另外被称为路格里克氏病）、创伤性脑损伤、中风等等。换句话说，对于损伤位于脑部的状况的治疗，极化电极可以置于神经支配目标肢体的脊髓区域。对于影响下肢状况的治疗，有源极化电极可以位于腰膨大上方的T10到L1脊椎节。对于影响上肢状况的治疗，有源极化电极可以置于T2及以下节。在一个实施例中，对脑部的重复刺激（与通过有源电极和参考电极的初级电流同步或者异步地施加的脉冲DC电流）可以搭配极化脊髓电流。

对于治疗例如ALS的状况，与神经支配目标肌肉的脊髓区域的极化电流应用和对运动皮质的局部刺激应用（以局部脉冲DC电流的方式）同时地，也可以对被状况所影响的目标肌肉施加刺激干预（以局部脉冲DC电流的方式）。根据状况，这些治疗应当在不同区域重复。

如果治疗倾向于针对外周神经的损伤或者机能紊乱引起的残疾以改善脊椎动物的神经肌肉状况，第一点可以位于相应的下肢回路所处的脊髓节，优选为最接近损伤或者残疾的位置的脊髓节。损伤或残疾位于神经所引起的状况包括例如外周性麻痹、欧勃氏麻痹（Erb'spalsy）、和/或神经压迫、拉伸或扭转引起的其他外周神经损伤（例如坐骨神经痛）。对于治疗例如欧勃氏麻痹的状况，与神经支配目标肌肉的脊髓区域的极化电流应用和对运动皮质的局部刺激应用（以局部脉冲DC电流的方式）同时地，也可以对被状况所影响的目标肌肉施加刺激干预（以局部脉冲DC电流的方式）。根据状况，这些治疗应当在不同区域重复。可以单独提供对脊柱的电刺激，或者与对脑部和/或对至少一处肌肉的额外电刺激结合提供。对脑部和/或对至少一处肌肉的额外电刺激的同步或者异步应用的效果取决于损伤或残疾的性质。

图12中通过置于脊椎动物的运动皮质的两个电极示意性地示出了对脑部的电刺激。提供到脑部的电刺激是局部刺激，其中与通过第一刺激器单元对脊柱的电刺激同步或者异步地刺激脊椎动物的运动皮质区域。可以使用如图12所示的同心电极施加对运动皮质的局部电刺激，或者可以使用一组电极，例如置于运动皮质的两个不同点的第三电极和第四电极。图11中将第三电极和第四电极示意性地显示为连接到标记为“脑部”的第二刺激器单元的两个电极。

可以与第一刺激器单元对脊柱的电刺激同步或者异步地对至少一块肌肉，即单个肌肉或者多个肌肉，提供电刺激，如果使用对脑部的局部电刺激，可以与第二刺激器单元对脑部的电刺激同步或者异步地对至少一块肌肉施加额外电刺激。可以通过第三刺激器单元和/或额外刺激器单元，例如图11中标记为“肌肉1”和“肌肉2”提供额外的电刺激。单独对的电极或多对电极可以连接到刺激肌肉的刺激器单元。图12示意性地示出了额外电极的示例性安置方案，其中额外电极安置于小鼠前肢。通常，至少一对额外电极可以置于躯体上除中枢神经系统以外的任何部分的一或多对点，尤其是在任何肢体上。

在图11中连接到每个刺激器单元的电极可以是单对电极或多对电极。每对电极包含有源电极和参考电极。此外，每个参考电极可以替换为多个参考电极，以防止电流集中到单个参考电极，并且容许相应有源电极所在的点的电流密度增加。

第二刺激器单元可以与极化电流同步地或者与极化电流异步地向运动皮质传递单极正电流，以增强第一刺激器所提供的刺激。此外，标记为“肌肉1”的第三刺激器单元可以与极化电流同步地或者与极化电流异步地向肌肉区域传递单极负电流，以增强第一刺激器所提供的刺激。选择电刺激的极性以使施加到运动皮质的电压通常为正并且施加到至少一处肌肉的电流通常为负，这可以增强治疗的效果，尤其在同步地施加电刺激时。

如以上所述，图11的第一和第二单极刺激器单元可以同步地同时释放脉冲。每个单元可以具有其独立的控制面板。第三极化刺激器单元可以具有与第一和第二刺激器同步或者独立运作，即与第一和第二刺激器异步，的选项。此外，每个连接的电极数目（分裂为多于一个电极，例如4）可以如上述的先前设计。对于某些应用，在这一结构中的偶极皮质肌肉刺激器对于人类干预更优越，因为刺激器给出了在设计刺激模式上的更多灵活性，并且可以更安全和少痛苦。

大体上，在此阐述的本发明可以实践为使用系统以增强脊椎动物的神经肌肉状况。系统包含至少一个有源电极、至少一个有源电极、刺激器、和至少一个第一导线以及至少一个第二导线，该第一导线和第二导线由于形成包含脊椎动物的电路。

至少一个有源电极中的每一个可以被调整尺寸并配置为置于第一点或其附近。第一点是从运动皮质或肌肉中选择，并且位于脊椎动物的脊柱的一侧。至少一个有源电极可以是如图1A所示的单个有源电极（见图1A中用于说明元件的实验数据部分），或者可以是如图10所示的多个有源电极，或者如图11所示包含连接到刺激器单元（标记为“脑部”）的有源电极和连接到另一刺激器单元（标记为“极化”）的至少另一个有源电极。

至少一个参考电极中的每一个可以被调整尺寸并配置为置于第二点或其附近。第二点是从运动皮质或肌肉中选择，并且位于脊椎动物的脊柱的相对侧。至少一个参考电极可以是如图1A所示的单个参考电极，或者可以是如图10所示的多个参考电极，或者如图11所示包含连接到刺激器单元（标记为“肌肉”）的参考电极和连接到另一刺激器单元（标记为“极化”）的至少另一个参考电极。

刺激器可以用于生成电刺激波形。至少一个第一导线中的每一个将刺激器偶联到至少一个有源电极中的一个有源电极。至少一个第二导线中的每一个将刺激器偶联到至少一个参考电极中的一个。在一个实施例中，系统可以用于形成通过运动通路的电通路，该运动通路经过第一点和第二点之间的脊柱。在另一个实施例中，系统可以用于形成脊柱上的第一点和中枢神经系统以外的第二点之间的电通路。

刺激器可以配置为传递具有0.5ms到5ms的持续时间的多个脉冲的电流，尽管也可以使用更小或者更大的持续时间。此外，刺激器可以配置为传递具有0.5Hz到5Hz的频率的多个脉冲的电流

系统可以进一步包含提示装置，以在电流传递中或者之前向脊椎动物发出移动肢体的提示。可以以上述的任何实施例提供该提示。提示可以是声音提示、视觉提示、或触觉提示。提示装置可以是用于与电流的传递同步地生成提示的自动控制单元。提示装置可以用于任何能够理解提示或者训练后识别提示（例如通过条件反射）的脊椎动物。在这种情况下，移动肢体的提示可以在电流传递中或者之前向脊椎动物发出。可以通过用于与电流的传递同步地生成提示的自动控制单元提供提示。

可选地或者附加地，脊椎动物可以是人类，可以由另外一个人向该人或者向能够理解提示或训练后识别提示非人脊椎动物提供提示。另一人可以是治疗师。此外，提示装置可以向脊椎动物提供间接提示，通过首先向治疗师或者视情况而定的训练者提供直接提示，然后允许治疗师或训练者向脊椎动物提供提示。

脊椎动物可以是哺乳动物，肌肉可以是哺乳动物肢体的肌肉。脊椎动物可以是人类，肌肉可以是人类肢体的肌肉。

刺激器可以配置为向至少一个有源电极施加第一电压，并且向至少一个参考电极同时地施加第二电压。此外，刺激器可以配置为传递电流通过图10和11所示的多个路径。多个通路可以包含运动皮质和多个肌肉其中一个之间的第一通路（例如，图11中第一刺激器单元和第二刺激器单元所提供的），以及多个肌肉的其中两个之间的第二通路（例如，第三刺激器单元所提供的）。多个路径中的每一个可以穿过脊柱。在这种情况下，多个路径中的至少一个穿过脊柱。

在本发明的系统中，刺激器可以配置为向至少一个有源电极施加第一电压，并且向至少一个参考电极同时地施加第二电压。此外，刺激器可以包含至少一个刺激器单元，该刺激器单元配置为通过向至少一个有源电极施加第一电压并且向至少一个参考电极施加第二电压以提供电流。在这种情况下，可以通过包括至少一个刺激器单元的刺激器提供电流以改善脊椎动物的神经肌肉状况，该刺激器单元向至少一个有源电极施加第一电压并且向至少一个参考电极施加第二电压。

至少一个刺激器单元可以配置为同时地施加第一电压和第二电压。在这种情况下，至少一个刺激器单元可以同时地施加第一电压和第二电压以改善脊椎动物的神经肌肉状况。

至少一个刺激器单元可以可以包含多个刺激器单元。第一刺激器单元可以用于施加第一电压，第二刺激器单元可以用于与第一刺激器单元的第一电压应用同时地施加第二电压。因此，第一电压可以被第一刺激器单元施加，第二电压可以被第二刺激器单元同时地施加。

多个刺激器单元可以进一步包括第三刺激器单元，该第三刺激单元用于在脊椎动物的脑部和脊椎动物的肌肉之间传递极化电流。可以使用第三刺激器单元在在脊椎动物的脑部和脊椎动物的肌肉之间传递极化电流，以改善脊椎动物的神经肌肉状况。第三刺激器单元可以与第一和第二刺激器单元同步，以使极化电流与第一电压和第二电压同步地释放。可选地，第三刺激器单元可以配置为独立于第一和第二刺激器单元运行，以使极化电流与第一电压和第二电压异步地释放。在这种情况下，第三刺激器单元可以独立于第一和第二刺激器单元运行，以使极化电流与第一电压和第二电压异步地释放。

至少一个刺激器单元可以是多个刺激器单元，包含配置为同时地施加第一电压和第二电压的刺激器单元。第一电压和第二电压可以被刺激器单元同步地施加。另一个刺激器单元，例如第三刺激器单元，可以配置为在脊椎动物的脑部和脊椎动物的肌肉之间传递极化电流。在这种情况下，可以使用另一个刺激器单元在脊椎动物的脑部和脊椎动物的肌肉之间传递极化电流。另一个刺激器单元，例如第三刺激器单元，可以与释放第一电压和/或第二电压的刺激器单元同步，以使极化电流与第一电压和第二电压同时地释放。可选地，另一个刺激器单元可以配置为独立于刺激器单元运行，以使极化电流与第一电压和第二电压异步地释放。在这种情况下，另一个刺激器单元独立于刺激器单元的运行，以使极化电流与第一电压和第二电压异步地释放，以改善脊椎动物的肌肉神经状况。

第一实验（利用iCENS）

在第一实验中，对小鼠施加属于iCENS的亚种的偶极皮质肌肉刺激（dCMS）。这里将电刺激的新配置提供为在麻醉的对照和脊髓损伤（SCI）小鼠中进行测试。通过两个电极传送恒定电压输出。当对肌肉传送负电压输出（范围从-1.8至-2.6V）（两线电极，500μm）时，对主要运动皮质（MI）传送正输出（范围从+2.4至+3.2V）（电极头，100μm）。该配置成为偶极皮质肌肉刺激（dCMS）并且由100个脉冲组成（1ms脉冲持续时间，1Hz频率）。

在实验测试中，通过两个电极传送恒定电压输出。当对肌肉传送负电压输出（范围从-1.8至-2.6V）时，对主要运动皮质（MI）传送正输出（范围从+2.4至+3.2V）。该配置由100个脉冲组成（1ms脉冲持续时间，1Hz频率）。在SCI动物中，dCMS之后，对侧腓肠肌和身体同侧腓肠肌处的肌肉收缩明显改善（分别为456%和457%）。这样的改善持续实验的持续时间（60分钟）。通过在脊髓的对侧（313%）和身体同侧（292%）的MI最大阈值的减小和脊柱运动神经元引起反应的增强实现肌力的增强。此外，由信号脊柱运动神经元记录的自发性活动是对侧实质上增加的（121%）并且是身体同侧实质上增加的（54%）。有趣的是，由未治疗MI（未接受dCMS）的刺激引起的脊柱运动神经元反应和肌肉抽搐也明显增强。尽管对照动物的改变相对较小，但从对照动物那里也获得类似的结果。这些研究结果证明dCMS可以改善运动通路的功能并显著减弱脊髓损伤的影响。

在SCI动物中，dCMS之后，对侧腓肠肌和身体同侧腓肠肌处的肌肉收缩明显改善（分别为456%和457%）。这样的改善持续实验的持续时间（60分钟）。通过在脊髓的对侧（313%）和身体同侧（292%）的MI最大阈值的减小和脊柱运动神经元引起反应的增强实现肌力的增强。此外，由信号脊柱运动神经元记录的自发性活动是对侧实质上增加的（121%）并且是身体同侧实质上增加的（54%）。有趣的是，由未治疗MI（未接受dCMS）的测试刺激引起的脊柱运动神经元反应和肌肉抽搐也明显增强。尽管对照动物的改变相对较小，但从对照动物那里也获得类似的结果。结论。这些研究结果证明dCMS可以改善运动通路的功能，因此其可以具有治疗潜能。

方法

动物

具体地，根据国家卫生研究院（NationalInstituteofHealth）（“NTH”）指导原则，对CD-I、雄性和雌性成年小鼠进行实验。所有的治疗方案均得到史泰顿岛学院IACUC的批准。在自由地摄入食物和水、在12h明暗光线循环的情况下封闭动物。

脊髓挫伤

用克他命/甲苯噻嗪（90/10mg/kgi.p.）深度麻醉小鼠。利用MASCIS/NYU撞击器在脊柱节段T13产生脊柱挫伤病变（n=15只小鼠）。1mm直径撞击头杆（5.6g）从6.25mm的距离释放到通过T10椎板切除术暴露的T13脊髓上。损伤之后，缝合上覆的肌肉和皮肤，并允许动物在30°C喷灯下恢复。为了防止伤口缝合后的感染，施加一层包含硫酸庆大霉素的软膏。外科手术之后，在测试之前，在术前条件下保持动物120天。选择恢复的时间以确保动物形成稳定的慢性脊髓损伤。

行为测试

损伤后进行120天行为测试（n=具有SCI的15只动物）以确定动物在后肢形成运动异常、痉挛综合征（spasticitysyndrome）和感觉运动不协调的行为标志。我们仅使用显示出较高（两条后肢接近对称）行为异常的动物。在适应测试环境孩子后，利用三个不同的测试程序量化这些行为问题。

并行后肢运动功能（Bassomousescale）（BMS）：通过并行后肢运动功能（BMS）的运动等级对后肢的运动能力进行评估。使用以下等级量表：0，无踝关节运动；1-2轻微或扩大的踝关节运动；3，脚掌着地或脚背站立（dorsalstepping）；4，偶尔脚掌站立；5，频繁或持续脚掌站立；没有动物得分超过5。再给出分数之前在空地上观察每一只小鼠4分钟。

异常模式量表（Abnormalpatternscale）（APS）：SCI之后，动物通常产生在移动和（由尾部）将动物抬离地面过程中加剧的肌肉张力异常。产生APS在两种情况下量化动物在SCI之后表现出的肌肉张力异常的数量：在地面上和离开地面。使用以下等级量表：0，无异常；1，用于以下异常中的每一种：肢体交叉过中线、髋关节的外展和伸髋或屈髋、爪卷曲或展开、膝弯曲或伸膝、踝背或踝跖屈。总分是后肢的异常的综合。APS中最高分为12。异常模式通常由后肢的间歇性运动完成。

平梯量表（Horizontalladderscale）（HLS）：对于后肢的准确着地，动物必须在感觉和运动系统之间具有正常的协调。为了测试感觉运动协调，使用具有相等间隔（2.5cm）的网格。将动物放置在网格上并允许动物走20连续步。脚滑倒当作误差。

电生理学过程

未损伤的（n=10）和SCI（n=21）动物经历末梢电生理学实验。用克他命/甲苯噻嗪（90/10mg/kgi.p.）麻醉动物，研究发现克他命/甲苯噻嗪储存皮质脊髓诱发电位。电生理学过程在麻醉的第一次注入之后的开始~45分钟从而在光麻醉平面的中间完成实验，如赞迪耶及其同事推荐的那样。参见赞迪耶·S.、霍普夫·R.、雷德尔·H.、施拉克·M.G.在《脊髓（SpinalCord）》41:16-22(2003)发表的克他命/甲苯噻嗪麻醉对大鼠的感觉和运动诱发电位的影响（Theeffectofketamine/xylazineanesthesiaonsensoryandmotorevokedpotentialsintherat）。这通过前或后肢退避反射的出现来确定。根据需要，利用补充剂量（原剂量的~5%）将麻醉保持在该平面。

削去每一只动物的整个背侧。去除覆盖两条后肢、腰椎的皮肤以及颅骨。将两块腓肠肌（右侧和左侧）小心地从存储血液供给和神经的周围组织中分离。用连接至力传感器的钩形0-3医用丝线穿过每一块肌肉的腱。接下来，在第二、第三和第四腰椎（SCI动物的损伤部位的下面）进行椎板切除术；第十三肋骨用作骨性标志，从而是被脊柱的平面。由于脊髓平面是相对于椎骨平面向上移除的~3平面，因此降低在脊髓平面进行记录：第五和第六腰椎和第一骶椎。进行开颅术暴露位于距前囟0至-1mm和距中线0至1mm之间的后肢肌肉的主要运动皮质（MI）（通常是右MI）。硬脑膜完好保留。用刺激电极探查暴露的运动皮质区从而确定运动点的位置，根据该运动点利用最弱的刺激得到对侧腓肠肌的最强收缩。在以测试dCMS对未刺激运动通路的影响为目的的实验中，在MI区的右后肢和左后肢上进行两次开颅术。

后和前肢以及尾部近端牢牢地固定到基部。膝也固定到基部从而防止从刺激肌肉到身体传递任何移动，反之亦然。将肌肉附在肌张力变位换能器上并且调整肌肉长度从而获得最强抽搐力（最佳长度）。头部固定在定制的夹紧系统中。将整个设置防止在抗震桌上。在实验过程中用辐射热对动物保暖。

在暴露的运动皮质上设置不锈钢刺激电极（500μm轴径，100μm尖端）。在腓肠肌的腹部上放置成对的不锈钢刺激电极（~15mm间隔；550μm直径）。根据实验程序在左右肌肉之间交替相同的电极。之后将电极连接至刺激器输出。用纯铱微电极（0.180轴径；1-2μm；5.0ΜΩ）进行细胞外记录。通过在脊髓的每一半（右侧和左侧）上小心地成为脊柱硬脑膜的两个小开口插入两个微电极。在脊髓的近似相同节段平面进行插入。将参考电极放置在记录位点的略上侧的组织中。接地电极连接至腹部附近的皮瓣（flapofskin）。使用机动化的显微操作器使微电极进入腹角。细胞外活动经历标准前级探头（headstage），被放大、过滤（带通，100Hz至5KHz），达到4KHz时被数字化，并将其储存在用于进一步处理的计算机中。使用由美国埃德仪器国际贸易有限公司生产的Powerlab数据采集系统和LabChart7软件获取并分析数据。

一俟孤立脊髓的左、右侧的单个运动神经元，对同侧腓肠肌施加少量反向脉冲（范围，-9至-10V）。正如波特描述的那样，具有短的潜伏期（3.45ms）的反向诱导反应的存在表明记录电极放置在神经支配刺激的肌肉的神经元附近。参见波特·R.在《生物学杂志》207:733-745(19700发表的皮质运动神经元神经元突触的早起促进（Earlyfacilitationatcorticomotoneuronalneuronalsynapses）。这些记录也用于计算身体同侧和对侧脊柱对肌肉刺激的反应的潜伏期。对主要运动皮质（MI）施加最大刺激强度（通常+8至+10V）的10个脉冲（阳极单极）的皮质预测试刺激。将最大刺激强度限定为当观察到没有增加进一步肌肉收缩时的刺激强度。这也用于计算MI刺激的最大阈值。

接下来，如图1A所示，通过两个电极施加dCMS。正、负电压输出分别连接至位于主要运动皮质（MI）上和对侧腓肠肌上的电极。两块腓肠肌中的每一块附在力传感器（未示出）上。在损伤部位下面的脊髓的每一次同时进行来自单个运动神经元的记录（Rec）。在图1A中，IGM表示身体同侧腓肠肌，CGM表示对侧腓肠肌。

具体地，负输出连接至位于腓肠肌上的电极，正电极在MI处。电压强度和极性是计算机可控的。调整DCMS刺激的强度以便身体同侧肌肉的收缩（对MI）是尾部收缩出现之前正好达到的最大强度（目视观察）。该反应程度通过同时对肌肉施加负输出（范围，-2.8至-1.8V）并且同时对MI施加正输出（范围，+2.2至+3.2V）来实现。在该最大强度，在刺激范式结束15至20秒之后传送dCMS（100个脉冲，1ms脉冲持续时间，1Hz频率），对MI进行后测试（具有与预测试完全相同的参数）刺激。

图1B表示脉冲调制、范围、持续时间、脉冲数量和频率的实验设计。实验程序包括设计为刺激预备和评估其对dCMS的反应的三个阶段。在预测试和后测试阶段中施加dCMS之前和之后通过施加十个单极脉冲评价肌肉收缩力和皮质诱发脊柱反应。刺激的类型和刺激的位置以及记录电极在这两个阶段中是相同的。在dCMS阶段，通过分别对运动皮质和对侧腓肠肌（CGM）施加正、负脉冲来刺激预备。尽管在预测试和后测试阶段过程中传送的脉冲的数量是相同的（10个），但在dCMS过程中传送的脉冲的数量为100。持续时间（1ms）和刺激的频率（1Hz）在实验的所有三个阶段都是相同的。所示为每一阶段的刺激电流的形状。存在在整个实验过程中对身体同侧和对侧肌肉抽搐和偶发和自发性脊柱活动的连续记录。

自发性活动进行5分钟后，实验结束，并对动物注入致命过量的麻醉。在动物的子群中，MI的最大阈值是预测试的。此外，在该子群中，为了确定dCMS的持久效果，dCMS之后每20分钟测试皮质诱导肌肉抽搐的幅度和脊柱反应，持续60分钟。

白质染色

每个实验结束时，对动物注入致命剂量的克他命。解剖脊柱（包括椎骨和脊髓）的两个部分，一个部分（1.5cm）包括损伤部位中心，另一部分（~0.5cm）包括记录区（以确认电极位置）。组织在0.1mPBS中、4%多聚甲醛中过夜（4°C）并在4°C在PBS中、20%蔗糖中冷沉淀保护（cryoprotected）24h。将脊柱冰冻装上、切成30μm部分并放置在涂有多聚-l-赖氨酸的载玻片上。包括损伤部位中心的脊柱部分随后从上侧（rostral）切开。对载玻片编号以相对于损伤部位中心识别它们的位置。

对来自包含损伤部位中心的每个SCI动物（n=6）的四个载玻片和未包含来自损伤部位之上和之下的受损脊髓组织的标记的两个载玻片采取神经髓鞘固蓝（西格玛）染色法（luxolfastblue(Sigma)staining）。损伤部位中心识别为包含坚牢蓝的最少量的部分。用坚牢蓝染色在脊髓T13处来自对照动物（n=3）的部分。用甲酚紫染色来自记录区的部分。

利用美国加州圣何塞的奥多比系统（AdobeSystems）的AdobePhotoshopCS4测量空白的白质的量。为了评价脊髓受损的程度，损伤部位中心的空白的白质与对照动物的脊髓T13处的白质进行比较。

数据分析

为了评估潜伏期，从对脊柱反应的第一偏移发生的刺激伪迹开始时记录时间。用LabChart软件上的光标和计时器作出测量。脊柱反应的幅度用峰间值衡量。用美国埃德仪器国际贸易有限公司（ADInstruments,Inc,CO,美国）的峰值分析软件进行肌肉收缩的分析，同时相对于基线测量抽搐力的高度。利用尖峰直方图（SpikeHistogramsoftware）区别和分析细胞外运动神经元活动。所有数据报告为组平均值±标准偏差（SD）。在比较之前-之后或两个样品学生t-测试进行成对的学生t-测试从而比较两个组；统计显著性在85%置信水平（p<0.05）。为了比较来自对照动物记录的脊髓的两侧和来自SCI动物记录的脊髓的两侧的反应，Solm-Sidak事后分析（Solm-Sidakposthocanalysis）之后进行单因素方差分析（onewayANOVA）。利用SigmaPlot（SPSS,芝加哥,IL）、Excel(美国微软公司,雷德伍德,CA)和LabChart软件（美国埃德仪器国际贸易有限公司）进行统计学分析。

结果

1.行为评估

脊髓的挫伤损伤部位导致例如肢体的交叉和爪的张开（比照2A和2C）这样的痉挛综合征的信号的出现。利用异常模式量表（APS）量化这些姿势的改变。APS显示出对于在底面上的情况（APS_地面上9.8±0.70）和离开地面的情况（APS_离开地面9.8±0.70）的实质上增加。这些姿势异常还可以通过并行后肢运动功能（BMS）得分分别从对照小鼠的9至1.2±0.47的降低以及SCI小鼠（n=15）的右、左后肢的9至1.0±0.63的降低来完成。此外，对于左（19.5±0.50）和右（18.83±1.16）后肢，平梯测试的误差的数量接近最大（20）。全体地，这些结果表明用在当前研究中的脊髓损伤程序在诱导损伤的行为信号方面是可靠的。这巩固了我们数据的说明。

2.解剖评估

图2A是表示后肢的正常姿势的对照动物。图2B和2D分别表示从对照和SCI动物的胸脊髓区和损伤部位中心得到的横断面薄片的照片。损伤部位大小最接近地等于组织学测试的所有损伤的动物（n=6）。白质的边缘在脊髓的侧面和腹侧是空白的。在损伤部位中心的空白白质的面积（0.06±0.03mm2）在SCI之后与对照动物（n=3）（p=0.04,t-测试）的相同脊柱处的白质区域相比，明显减少16周，图2E。平均下来，损伤中心的总的横断面积（白质和灰质）是对照动物的相同脊柱处的总横断面积的75±14%。

3.脊柱运动神经元识别

神经支配腓肠肌的脊柱运动神经元（motoneurons）（或运动神经元（motorneurons））首先由它们大的自发性尖峰识别。运动神经元尖峰还由扩音器记录的区别的和脆的声音完成。用于识别脊柱运动神经元的第二标准是它们对腓肠肌的刺激的反应。刺激腓肠肌产生由身体同侧脊髓中的运动神经元记录的短潜伏期反向生成反应。同时地，脊髓的对侧上的微电极记录具有与从身体同侧得到的潜伏期相比相对较长的潜伏期的反应。在图3A中，在运动神经元的识别过程中看出三个典型的情况。两个部分，极左处和中间，表现出对刺激的腓肠肌的同时存在的运动神经元反应。极左部分表示身体同侧的运动神经元的反应。中间部分表示对侧的运动神经元的反应。极右部分表示当运动神经元未对同侧腓肠肌的反向刺激反应时的情况。这确认了该单元没有神经支配刺激的腓肠肌。第三，如图3B所示，肌肉抽搐（下半部分）与运动神经元活动（上半部分）有关。自发性尖峰和肌肉抽搐之间的联系用于确认连接。图3B表示由运动神经元生成的典型尖峰。最后，组织学确认记录电极在脊髓的腹角中局部化。

4.潜伏期。

刺激腓肠肌导致由分别放置在脊髓的身体同侧和对侧腹角中的微电极记录的短的和长的潜伏期脊柱反应。图4A表示6个逆向诱发反应的重叠轨迹，线条标记脊柱反应。尽管逆向诱发反应的平均潜伏期为3.45±1.54ms，但对侧反应（未示出）的平均潜伏期更长（5.94±1.24ms），指示跨突触通路（transynapticpathway）。身体同侧和对侧脊柱反应之间的差异是统计上显著的（n=15,p<0.001,t-测试）。刺激MI导致身体同侧和对侧脊柱运动神经元反应。

图4B表示MI刺激之后六个重叠的对侧反应。身体同侧反应未在图4A或4B中示出。身体同侧和对侧反应的平均潜伏期分别为16.09±1.02ms和22.98±1.96ms。身体同侧和对侧反应之间潜伏期的差异（6.9ms）是统计上显著的（n=15,p<0.001,t-测试）。施加dCMS导致从对侧（对MI）电极得到的连续的脊柱运动神经元反应。

图4C表示六个重叠记录轨迹。在图4C中，看到三个区别的防御，一个具有短的潜伏期（3.45±1.54ms），第二个具有较长潜伏期（6.02±1.72ms），第三个具有更长的潜伏期（19.21±2.28ms）（n=15）。身体同侧（对MI）脊柱运动神经元反应的潜伏期（未示出）为6.02±2.8ms。

图4D总结了肌肉、MI和dCMS范例中收集的平均潜伏期。身体同侧脊柱对MI刺激的反应（Ip）快于对侧反应（Co）（p<0.05）。肌肉刺激在身体同侧神经元生成与在对侧神经元相比较短的反应（p<0.05）。

5.偶极皮质肌肉刺激（dCMS）过程中肌肉收缩和脊柱反应的改变

施加dCMS逐步增加了从腓肠肌记录的抽搐峰值力和从几岁记录的神经元活动。由于这些增强的幅度与对照和损伤动物类似，所以仅呈现从SCI动物（n=9）得到的数据。对侧肌肉收缩的力的增加如图5A和5B所示。

图5A显示：对侧肌肉对刺激的MI初始和最终肌肉抽搐在最后（最终）的抽搐峰值力大于dCMS开始（最初）时的抽搐峰值力。图5A描述典型的记录，同时从所有9只SCI动物获得的平均结果表示在图5B中。从4.8±1.12g的初始抽搐峰值力到6.1±0.71g的最终抽搐峰值力的增加时统计上显著的（百分比改变=25.0±3.8%，p=0.001，成对的t-测试）。身体同侧肌肉的抽搐峰值力也增加。

典型记录和平均结果如图5C和5D所示。图5C表示dCMS过程中身体同侧肌肉（对刺激的MI）的初始和最终肌肉抽搐，显示出对dCMS反应的抽搐力的增加。图5D为柱状图，表示身体同侧肌肉的初始和最终抽搐峰值力的平均值（n=9）。最终抽搐力从其1.8±0.74g的初始值明显增加（百分比改变=37.7±1.14%;p=0.001,成对的t-测试。

通过比较dCMS治疗方案的100个脉冲的第一和最后脊柱运动神经元反应得到类似的结果。平均起来，对侧（对刺激的MI）脊柱运动神经元反应表现出显著的增加（百分比改变=49.75±16.9%,p=0.013,一个样品t-测试），同时进行了身体同侧（对刺激的MI）脊柱运动神经元反应（百分比改变=48.10±19.8%,p=0.04,一个样品t-测试）。这些研究结果建议在dCMS施加过程中开始调节皮质运动神经元通路的较强连接的生理学过程。

6.dCMS施加对SCI动物中肌肉抽搐和神经元活动的影响。

在SCI动物中，在dCMS之前和之后检查皮质诱发肌肉抽搐（用峰值抽搐力衡量）。在所有用于这些实验的而动物中，dCMS之后抽搐力明显增强。dCMS之前（上半部分）和之后（下半部分）对侧（对刺激的MI）（图6A）和身体同侧（对刺激的MI）（图6C）腓肠肌的抽搐的示例如图6A和6C所示。还检查同样实质性增强的皮质诱导脊柱反应（用峰间值衡量）。示出了对侧（图6B）和身体同侧（图6D）脊柱反应的示例。

在图6E中，对侧肌肉的抽搐峰值力在dCMS之后明显增加（n=9;p<0.001）（之前平均值=0.50±0.28g对比（vs.）之后平均值=2.01±0.80g），同时进行了身体同侧（对刺激的MI）肌肉的抽搐峰值力（之前平均值=0.21±0.12对比（vs.）之后平均值=1.36±0.77,p<0.001,成对的t-测试）。在图6F中，脊柱运动神经元反应（n=9）对侧（对刺激的MI）在dCMS之后明显增加（之前平均值=347.67±294.68μV对比（vs.）之后平均值=748.90±360.59μV，p=0.027,成对t-测试）（增长313±197%），同时进行了身体同侧（对刺激的MI）脊柱运动神经元反应（之前平均值=307.13±267.27μV对比（vs.）之后平均值=630.52±369.57μV，p=0.001,成对t-测试）（增长292±150%）。数据显示为平均值±SD。这些结果表明dCMS极大地增强了损伤动物中的运动通路。

定义为诱发最强肌肉抽搐峰值力的最低电刺激的最大皮质阈值在dCMS施加（n=4,p<0.001,t-测试）之后从9.4±0.89V降低至=5.7±0.95V。5只SCI动物进行dCMS60分钟后评估的脊柱运动神经元反应的肌肉抽搐力和幅度在两侧依然明显提高（此后重复测量ANOVA，p<0.001）。

7.dCMS对SCI动物中未刺激皮质肌肉通路的影响。

已经施加dCMS、对MI的对侧的另一MI的测试刺激显示出从对侧和身体同侧腓肠肌记录的收缩力的增加。对侧（百分比改变=182.8±87.18%）和身体同侧肌肉（百分比改变=174.8±136.91%）的增加是统计上显著的（n=6,p<0.05,t-测试）。

对侧脊柱运动神经元反应增加显著（p=0.006,t-测试）（平均百分比改变=373.8±304.99%），同时进行了身体同侧（平均百分比改变=289.2±289.62%,p=0.025,t-测试）。这些结果表明尽管dCMS是单边施加的，但其双边地影响皮质肌肉通路。

8.dCMS施加对对照动物中肌肉抽搐和神经元活动的影响。

贯穿对照动物（n=6）中的皮质肌肉通路的dCMS施加导致由两块腓肠肌产生的收缩力的增强。图7A和7B表示正常小鼠中，偶极皮质肌肉刺激（dCMS）之后的抽搐力和皮质诱发脊柱反应。图7A是来自6只对照动物的结果的量化，其显示出dCMS之后对侧（CO）和身体同侧（Ips）（对刺激的MI）肌肉抽搐力的明显增强。图7B表示dCMS之后明显增强的对侧（对刺激的MI）皮质诱发脊柱反应，同时进行了身体同侧反应。dCMS施加之后，对侧肌肉的抽搐峰值力从之前的1.62±1.0g增加至5.12±1.67（百分比改变=250.75±129.35%,p=0.001,成对的t-测试,图7A）。尽管增加较不明显（dCMS之前和之后从0.16±0.05g增加至0.39±0.08g（百分比改变=166.36±96.56%,p=0.001,成对t-测试,图7A)）），但身体同侧的肌肉的抽搐峰值力也增加。

从脊柱运动神经元记录的诱发反应的幅度也通过dCMS施加得到提高。如图7B所示，在对侧记录的这些尖峰的平均幅度从127.83±46.58μV增加至391.17±168.59μV（百分数改变=168.83±152.00%,p=0.009,成对的t-测试）。身体同侧的增加甚至更多（百分数改变=369.00±474.00%,之前的77.50±24.73μV对比dCMS之后的267.00±86.12μV，p=0.007,成对的t-测试）。

9.对照和SCI动物之间的对比。

无论是在dCMS程序之前（p=0.009,t-测试）或者在dCMS程序之后（p=0.001,t-测试）记录，从对照动物记录的对侧肌肉的皮质诱导抽搐比SCI动物中观察到的抽搐更强烈。然而，身体同侧肌肉的反应更加复杂。在dCMS之前，尽管差异不是统计上显著的（p=0.39,t-测试），但SCI动物表现出比对照动物更高的身体同侧抽搐峰值力。该差异在dCMS介入（p=0.01,t-测试）后明显增大。

类似地，在dCMS之前，尽管差异没有达到统计显著性（p=0.13,t-测试），但从SCI动物身体同侧和对侧的脊柱运动神经元记录的皮质诱导反应较高。然而，dCMS之后，该差异增加并且成为统计上显著（p=0.009,t-测试）。

得到以“精准度指示”为特征的下一个相对测量。精准度指数（FI）是正常的皮质诱导脊柱运动神经元对对应的肌肉抽搐峰值力的反应（脊柱反应/肌肉抽搐比率）。较低的精准度指示值表明脊柱反应和它们对应的肌肉抽搐之间的较好关联。换言之，意味着脊柱对诱导肌肉收缩的反应的较好能力。因此，该指数的改变可以表征脊柱和周围兴奋性之间的关系的改变。

dCMS之后，SCI动物表现出FI的总体明显的组降低（F=3.3,p<0.033,ANOVA）（图8）。图8中，Solm-Sidak事后测试显示出对侧中FI的降低（之前平均值=368.35±342.51对比（vs.）之后平均值=246.15±112.24），然而，差异不是统计上显著的（p=0.46）。身体同侧FI在dCMS之后显著降低（之前平均值=704.59±625.7对比（vs.）之后平均值=247.95±156.27）（p=0.011）。dCMS治疗的效果在对照动物中相反，在对照动物中显示出在该程序之后FI的总体组增加（F=31.51,p<0.001,ANOVA）。身体侧的FI在dCMS之后（Solm-Sidak事后测试,p<0.001）明显增加（之前平均=328.53±104.83对比（vs.）之后平均值526.83±169.36）。还存在反映对侧中增加的趋势（之前平均值=48.59±17.71对比（vs.）之后平均值=56.15±24.19），但不是统计上显著的（Solm-Sidak事后测试,p=0.89）。

比较来自对照动物的FI和来自SCI动物的FI显示出在dCMS之前和之后，对照动物的对侧的统计上显著的低指数（p<0.001,ANOVA,Solm-Sidak事后测试）。这些结果表明在周围神经和肌肉存在无兴奋性问题。

10.由于dCMS的脊柱运动神经元自发性活动的增多

比较dCMS介入之前和之后自发性活动的激发率显示出对照动物和SCI动物的显著增加。在图9A和9B中，示出了从SCI动物记录的典型自发性活动。在SCI动物中，自发性活动在脊髓的对侧明显增多（之前平均值=17.31±13.10尖峰/s对比（vs.）之后平均值=32.13±14.73尖峰/s;p=0.001）（121.71±147.35%），同时完成身体同侧（之前平均值=18.85±13.64尖峰/s对比（vs.）之后平均值=26.93±17.25;p=0.008）（百分比改变=54.10±32.29%）。对照动物中，脊髓的对侧（对刺激的MI）中的自发性活动明显增多（之前平均值=11.40±8.65尖峰/s对比（vs.）之后平均值=20.53±11.82尖峰/s;p=0.006）（百分比改变=90.10±42.53%），同时进行了身体同侧（之前平均值=11.63±5.34尖峰/s对比（vs.）之后平均值=22.18±10.35尖峰/s;p=0.01）（百分比改变=99.10±1.10%）。尽管SCI动物显示出较高的激发率，但单因素ANOVA显示出对照动物和SCI动物之间在激发率方面没有明显差异。

11.肌肉或皮质的单点（单极）刺激效果。

为了确定对dCMS的效果是唯一的，检查脊柱运动神经元反应和肌肉抽搐峰值力上的肌肉或运动皮质的单极刺激的影响（100个脉冲的最大刺激，1Hz频率）。

正如预期的，肌肉刺激导致肌肉抽搐力的显著降低（-20.28±7.02%,p<0.001,t-测试）（SCI中n=5、3，对照中n=2）。其还导致由对侧（对刺激的肌肉）MI测试刺激诱发的脊柱运动神经元反应的明显降低（之前平均值=747.50±142.72μV，对比（vs.）之后平均值=503.14±74.78）（F=17.11,单因素ANOVA,Solm-Sidak事后测试,p<0.001），然而，在脊髓的身体同侧（对刺激的肌肉）中记录的反应中没有看到明显的改变（之前平均值363.33±140.67μV对比（vs.）之后平均值=371.43±35.61,p=0.84）。

在动物的分离组中（SCI中，n=5、3，对照中，n=2），测试仅施加在运动皮质处的单极刺激范例对对侧肌肉抽搐峰值力和脊柱运动神经元反应的影响。肌肉抽搐和运动神经元反应都分别明显降低超过50%(-53.69±4.3%,p=0.001,t-测试)并且至多15%(-14.59±9.10%,p=0.003,t-测试)。这些结果表明最大强度的单点肌肉或皮质刺激导致肌肉抽搐力的疲劳和脊柱反应的降低。

通常，结果表现出由单边施加dCMS诱导的运动通路的兴奋性的显著提高。在对照动物和具有与痉挛综合征的迹象关联的严重运动损伤的SCI动物中观察到该提高。在身体同侧和对侧通路中都观察到该效果。身体同侧皮质的最大阈值已经降低。肌肉强度的提高由自发性活动的增多和脊柱运动神经元的诱发反应的增强来完成。脊柱运动神经元反应和由对侧、未治疗MI的刺激诱发的肌肉抽搐也明显增强。dCMS诱导效果继续超过刺激的相位并且通过实验的整个周期（60分钟）延长。

已经惯例地观察到对皮质刺激的双边反应。可以通过大脑半球之间的连接、身体同侧皮质脊髓连接（5-6%的对侧投影）或接索脊柱神经元（commissuralspinalneuron）调节双边反应。如图17F和18B中看到的那样，与对照动物相比，对运动皮质的单边刺激的身体同侧反应在SCI动物中诱导更多的反应。这些结果进一步支持在SCI之后身体同侧皮质脊髓投影在诱发肌肉收缩方面更加有效的观点。

dCMS诱导运动通路效率的提高的机理尚不清楚，并且仅能够推测已经调节什么过程。显然，dCMS过程中肌力的增强不像神经肌肉刺激之后看到的增强。参见卢克·R、哈里斯·W、博贝·J、萨内利·L、班尼特·DJ在《神经生理学杂志》95:1124-1133(2006)发表的痉挛的大鼠的尾部肌肉变迟缓但慢性骶椎易疲劳（TailMusclesBecomeSlowbutFatigableinChronicSacralSpinalRatsWithSpasticity）。尽管神经肌肉刺激导致力的急剧减弱之后的肌力的短暂增强，但dCMS导致皮脂诱发肌肉收缩的逐步继续增加。由于对侧和身体同侧产生的提高，增强的核心最可能是脊柱或脊椎。皮质诱发肌肉收缩的增强由最大阈值对皮质刺激的降低、脊柱运动神经元反应的增加和皮质诱发脊柱运动神经元反应的增加来完成。因此，可以假定改善同时发生在皮质运动神经元通路的若干功能平面（functionallevel）。

鉴于用在刺激范例中的电流总是在一端为正并且在另一端为负这样的事实，可以将刺激考虑为部分极化。在过去，极化电流的范例用于研究神经系统的不同部分的兴奋性。参见兰道·W.M.、毕肖普·G.H.、克雷尔·M.H.在《神经生理学杂志》27:788-813(1964)发表的极化电流的影响下皮质电位的形式和分布的分析（Analysisoftheformanddistributionofcorticalpotentialsundertheinfluenceofpolarizingcurrents）；戈尔曼·A.L.F.在《神经生理学杂志》29:547-64(1965)发表的由表面阳极和阴极皮质刺激诱发的椎体系统的激活的差别模式（Differentialpatternsofactivationofthepyramidalsystemelicitedbysurfaceanodalandcathodalcorticalstimulation）；特祖罗·C.A.、布洛克·T.H.在《美国国家科学协会公报》42:687-694(1956)发表的施加的足以调节神经元的激发的电压梯度的测量（Measurementofimposedvoltagegradientadequatetomodulateneuronalfiring）；宾德曼·L.J.、利波尔德·O.C.J.和雷德芬恩·J.W.在《自然》196:584-585(1962)发表的由极化电流产生的运动皮质的电活动水平中的持久改变（Long-lastingchangesintheleveloftheelectricalactivityofthemotorcortexproducedbypolarizingcurrents）。在这些研究中，极化电流产生膜电位改变（potentialmembranechange），其中在正极附近发生超极化并且在负极附近发生去极化。依照该规定，例如，脊髓上两个极化电极的位置（一个在腹侧，另一个在背侧）产生来自肌肉的主要纤维的膜电位和尖峰电位的改变。参见之前兰道等人发表的文章。

以上研究的结果建议在短暂的、稳定移动的脉冲持续时间（1ms）过程中极化电流。考虑到负极在肌肉处、正极在皮质处的电极放置，预期超极化皮质脊髓神经元的细胞体，并且它们的神经末梢去极化。此外，预期在细胞体和树突处超极化脊柱运动神经元，并且在神经肌肉接点去极化脊柱运动神经元。

根据相对于施加的电场的细胞形貌，还可以预期膜电位改变出现在介入中间神经元处。这些在dCMS的每个脉冲过程中短暂地出现的膜改变似乎为增强准备皮质运动神经元通路。此外，刺激脉冲具有两个多周期：上升(0.250ms)和下降(0.250ms)。这些改变周期导致从皮质运动神经元通路的一端出来并在另一端进入的电流的流动。该观点得到由脊髓中的电极获得的刺激伪迹的观察的支持。电流穿过独立于使活动兴奋性混乱的因素的整个通路流动（参见介绍）。这可能导致在任何可能的兴奋位点/s的皮质运动神经元通路的激活。这将确保诱发可能是调节dCMS的影响的机理之一的尖峰时间依赖性可塑性。参见丹·Y，普·M在《生理学评论（Physiol.Rev.）》86:1033-1048(2006)对于尖峰时间依赖性可塑性发表的尖峰时间依赖性可塑性：从突触到感知（SpikingTiming-dependentplasticity:Fromsynapsetoperception）。

此外，在dCMS过程中诱发的高频率多个脊柱反应可以原则上诱导长时程增强。因为dCMS可以接合各种神经元机理与非神经元活动，其效果可能是沿皮质运动神经元通路的许多改变的结合。

已经在对照动物和损伤动物中都观察到肌力的dCMS诱导增强。在这两组动物中造成该扩大的机理可以重叠，但它们不必完全相同。尽管如前所述，dCMS的增强效果可以通过加强突触反应来调节，但这些改变的本性和来源在对照动物和损伤动物的运动通路中会实质上不同。轴突出芽（Axonalsprouting）或许是受损脊髓中突触连接的主要来源。参见之前默里等人；之前巴雷尔等人；和之前布鲁斯-拉默等人发表的文章。然而，轴突出芽并不承认功能性连接的形成。因此，可以调节dCMS的增强效果的可能的机理之一是完善并加强已经由出芽产生的弱的突触连接。此外，dCMS之后可以激活存在于感觉运动系统中的休眠连接并使其具有功能。参见布鲁斯-拉默·M.、卡梅尔·J.B.、马丁·J.H.在《神经科学期刊（J.Neurosci）》29:6196-206(2009)发表的运动皮质双边运动表面依赖于皮质下的和大脑两半球间的相互影响（Motorcortexbilateralmotorrepresentationdependsonsubcorticalandinterhemisphericinteractions）。增强空白的正常连接还可以在dCMS之后发生。而在对照动物中，正常连接的增强和促进休眠连接可能是调节dCMS的影响的仅有方法。结果显示与对照动物相比，dCMS刺激在损伤动物中的效果几乎是两倍。这表明损伤的脊髓更容易dCMS刺激并且具有调节dCMS效果的额外机理。

在SCI动物中，甚至在施加dCMS之前，与对照动物相比，脊柱运动神经元对皮质刺激产生更激烈的反应。尽管如此，看到非常弱或者看不到肌肉收缩（图6）。这可能是由于两个机理之一。一个将设置在脊髓尾部到损伤部位和/或另一个则是未兴奋的周围神经和/或肌肉的无反应区。尾部到损伤部位，脊柱运动神经元池的活动大概会由于重组而失去同步。该观点得到布鲁斯-拉默及其同事的研究结果的支持。参见之前布鲁斯-拉默等人的文章。布鲁斯-拉默等人报告皮质脊髓束的慢性刺激导致优先的轴突朝腹角向外生长。这表明内运动神经元连接是被分散改变的动态过程。SCI的患者中发现未兴奋的周围轴突。参见林·C.S.、梅斯菲尔德·V.G.、伊拉姆·M.、沃琳·B.G.、恩格尔·S.、科尔南·M.C在《动脑（Brain）》130:985-994(2007)发表的脊髓损伤患者末梢到损伤位点的轴突改变（Axonalchangesinspinalcordinjuredpatientsdistaltothesiteofinjury）。假设SCI动物中的轴突处在类似的条件下，它们可能经历导致减少肌肉收缩的动作电位失效。在SCI的动物和人类中总是看到肌肉萎缩。例如，参见艾哈迈德·Z.、韦拉斯科·A.在《神经外伤杂志（J.Neurotrauma）》25:1257-1269(2008)发表的技巧运动和磁刺激对脊髓损伤部位功能性恢复的结合影响（Combinedeffectsofacrobaticexerciseandmagneticstimulationonthefunctionalrecoveryafterspinalcordlesions）；刘·M.、博斯·P.、沃尔特·G.A.、汤普森·F.J.、万登波·K.在《脊髓》46:488-93(2008)发表的脊髓损伤和运动训练之后的骨骼肌的纵向研究（Alongitudinalstudyofskeletalmusclefollowingspinalcordinjuryandlocomotortraining）；沙赫·P.K.、史蒂文森·J.E.、格雷法力·C.M.、帕斯·N.C、贾亚拉曼·A.,比克尔·S.C、鲍登·M.、贝尔曼·A.L.、沃尔特·G.A.、达德利·G.A.、万德波姆·K.在《物理治疗与康复（Arch.Phys.Med.Rehabil）》87:772-778(2006)发表的不完全脊髓损伤后的下肢肌肉横截面积（Lowerextremitymusclecross-sectionalareaafterincompletespinalcordinjury）；戈登·T.、毛·J.在《物理治疗（Phys.Ther.）》74:50-60(1994)发表的肌肉萎缩和脊髓损伤之后的训练程序（Muscleatrophyandproceduresfortrainingafterspinalcordinjury）。这可能也是脊柱运动神经元反应没有充分地转化成肌肉收缩的原因之一。

通过计算精准度指数（脊柱反应和肌肉抽搐力之比）量化运动神经元反应的充分性。精准度指数中dCMS诱导改变在对照动物和损伤动物中是相反的。尽管损伤动物中该指示已经减小，表明运动通路的有效性的提高，但在对照动物中该指数增大，表明可能由于疲劳干扰造成通路有效性的降低。因此，可以暗示脊髓的损伤开启支持功能的再生的过程。dCMS程序可能同步并促成这些过程，促进恢复。

在dCMS施加之前，SCI动物中运动神经元的自发性活动高于对照动物中运动神经元的自发性活动。这一集SCI动物中激烈的诱发脊柱反应与表现出类似痉挛综合征特征的行为测量一致。脊柱运动神经元的激烈的自发性激发率也与来自SCI之后的人类和动物的运动单元激发的数据一致并且与来自从SCI动物中表现出持久且激烈激发率的尾椎（sacrocaudal）运动神经元的细胞内记录的结果一致。例如，参见格拉西尼·M.、班尼特·D.J.、基恩·O.、埃肯·T.、哈特本·H.在《神经生理学杂志》82:709-717(1999)发表的清醒的大鼠后肢运动单元的激活模式和它们与运动神经元本征性质的关系（Activationpatternsofhindlimbmotorunitsintheawakerateandtheirrelationtomotoneuronintrinsicproperties）。托马斯·C.K.、罗斯·B.H.在《神经生理学杂志》77:2847-2850(1997)发表的脊髓损伤体中肌肉痉挛过程中运动单元行为的区别模式（Distinctpatternsofmotorunitbehaviorduringmusclespasmsinspinalcordinjuredsubjects）；哈维·J.P.、戈拉西尼·M.、班尼特·D.J.发表的活动失调的动物模型中骶椎脊髓损伤的痉挛大鼠（ThespasticratwithsacralspinalcordinjuryinAnimalmodelofmovementdisorders），马克·勒杜编辑，ElSevier学术出版社（ElSevierAcademicPress）691-697(2005)。dCMS之后数分钟，运动神经元自发性活动依然实质上增多。尽管大多数自发性活动是如图9A所示的激发的未调节模式，但这些活动中的一些是协调的，如图3B所示。加强正常行为中的突触输入的压敏持久内部电流（PIC）依赖于降低脑干释放的血清素（5-HT）或去甲肾上腺素。这里，dCMS之后一些动物中的自发性激发率的增加和调节的活动的出现可以表明与脑干中枢的较好连接。

第二实验（利用iCENS）

在第二实验中，在2009年的夏天，用属于iCENS的亚种的偶极皮质肌肉刺激（dCMS）治疗具有痉挛性四肢瘫痪大脑性麻痹的14岁女性。她不能上或下楼梯。她利用轮椅进行所有室内和室外活动。只是站立数秒她都需要最大的帮助。她的下肢和上肢末梢肌肉非常的绷紧、痉挛和无力。她具有令人不安的阵挛（一组肌肉迅速连续的弯曲和伸展，通常表现在大脑或脊髓的损伤中）。

对她进行三周总共六个疗程的治疗。每个疗程持续30分钟。将两个第一电极连接至她的左运动皮质和她的右运动皮质。将多个第二电极连接至她的右腕内侧、她的左腕内侧、她的右腓骨神经末梢、她的左腓骨神经末梢、她的右小腿肌肉的腹部、她的左小腿肌肉的腹部、她的右脚底和她的左脚底。在少数几个疗程中，多个第二电极中的一些未连接。通常以1Hz的频率对连接至她的运动皮质的两个第一电极施加包括具有400微秒持续时间的单极正电脉冲的第一电刺激信号。通常对第二电极中的每一个施加具有相反极性，即包括单极负电脉冲的同步第二电刺激信号。如图20所示，第二电刺激信号是第一电刺激信号的镜像信号。在达到她的肢体开始抽搐的信号强度时选择第一和第二电刺激信号的幅度。

延续两周的6个疗程的偶极刺激之后（30分钟/疗程），该患者可以独立地上17级台阶。子2011年1月起，她可以独立地上、下约20级台阶，并且利用拐杖进行所有移动活动。她正变得更快和更独立。她能够以固定的姿势保持站立姿势无限时间。她提高了她的主动和被动平衡反应。与她治疗前的状态相比，她的远端肌肉更加强健，明显很少痉挛并且差不多正常伸缩。在盲法评估（blindedassessment）中，她的神经专家报告她的痉挛和阵挛明显减少。

上述结果明确表明dCMS是增强动物和人类的皮质肌肉连接的兴奋性的有效方法。因此，本发明的该方法可以用于遭受脊髓损伤、中风、多发性硬化等等的人类。例如，本发明的该方法可以用于加强或减弱临床试验中显示的神经系统中的任何弱的或休眠通路。

第三实验（利用iCENS）

在第三实验中，在2009年的夏天，对具有欧勃氏麻痹历史（右上肢）的14岁男性施加dCMS。该患者肩膀的外旋肌非常无力。这表现为外部转动右臂的无能、耸右肩膀的无能和超过100度举起右臂的无能。该患者不能自主控制这些肌肉并且不能向外转动肩膀。此外，肩膀外部转动显然湿度萎缩，这可以通过临床观察来确定。他的右手也只有弱的抓取行为。

对他进行四周总共四个疗程的治疗。每个疗程持续30分钟。将第一电极连接至他的左运动皮质。将第二电极连接至他的右腕内侧。通常以1Hz的频率对连接至他的运动皮质的第一电极施加包括具有400微秒持续时间的单极正电脉冲的第一电刺激信号。通常对第二电极施加具有相反极性的同步第二电刺激信号。如图20所示，第二电刺激信号是第一电刺激信号的镜像信号。当脉冲接通时，第一和第二电刺激信号的幅度和通过他的身体的电流与上述第二实验的条件保持同等水平。仅15次脉冲之后，该患者能够轻而易举地从外部转动右肩膀，并且该患者在移动过程中手臂有感觉。随后，他通过了飞行员的体格检查。自2011年1月起，他的所有损伤已经完全康复，他将不再是残疾人。

第四实验（利用iCENS）

在第四实验中，在2009年的夏天，对具有欧勃氏麻痹历史（右上肢）的5岁男孩施加dCMS。与第三实验中14岁的男性相比，该患者的右上肢具有严重的残疾。

对他进行四周总共四个疗程的治疗。每个疗程持续30分钟。实用与第三实验中相同的电极配置。治疗之后，该男孩能够举起他的手臂。他能够移动他的右手腕，用两只手爬行、用两只手抓球。他的损失实质上减轻。

第五实验（利用iCENS）

在第五实验中，在2010年的秋天，用第二实验中描述的相同的dCMS方法对由于染色体异常导致的四肢瘫痪的9个月女婴进行治疗。该小孩的头、颈、躯干和上、下肢完全瘫痪不能移动。

最初，用第二实验中描述的dCMS方法对她进行治疗。她的上肢在脉冲调制电刺激信号下抽搐，但她的下肢对脉冲调制电刺激信号没有反应。利用三周的时间，用每次持续约15分钟的四个dCMS治疗疗程治疗该小孩。由于下肢对dCMS刺激信号缺少反应，仅用dCMS方法治疗上肢。四个疗程之后，该小孩的上肢能够在所有方向运动。她还可以在所有方向运动她的手指并握住玩具。她可以抬起她的头并转动她的头。

第六实验（利用iCENS）

在第六实验中，在2010年的夏天，对大脑性瘫痪的4岁男孩施加dCMS。大脑性瘫痪表现为脚尖行走（tippingtoeswalking）、频繁摔倒、不能较快行走和轻微形式的屈膝行走，即，行走时他的膝和臀部弯曲。

对他进行四周总共四个疗程的治疗。每个疗程持续30分钟。使用与第三实验中相同的电极配置。治疗之后，该患者的所有问题完全解决，并且该男孩能够活动完全正常。

第七实验（利用iCENS）

在第七实验中，对小鼠施加属于同相神经刺激的亚种的跨脊柱直流电（tsDC）刺激。利用在从T10至L1的脊柱上皮下植入的一个圆盘电极和在椎骨外位置（横向腹侧（lateralabdominalaspect））的另一圆盘电极，测试阳极tsDC（a-tsDC）或阴极tsDC（c-tsDC）对自发性活动和皮质诱发小腿三头肌（TS）肌肉抽搐的幅度的影响。在不同组实验中，测试a-tsDC或c-tsDC与rCES结合的影响。以下数据显示通过tsDC调节皮质运动神经元通路的唯一模式。

该研究的目的在于：1）tsDC是否可以以依赖于极性的方法调节脊柱运动神经元的自发性活动；2）tsDC是否可以调节皮质运动神经元传输；以及3）重复皮质刺激（rCES）是否可以影响对脊髓对tsDC的反应。利用在从T10至L1的脊柱上皮下植入的一个圆盘电极和在椎骨外位置（横向腹侧（lateralabdominalaspect））的另一圆盘电极，测试阳极tsDC（a-tsDC）或阴极tsDC（c-tsDC）对自发性活动和皮质诱发小腿三头肌（TS）肌肉抽搐的幅度的影响。

方法

动物

根据用于护理和使用实验动物的NTH指导原则进行实验。治疗方案得到史泰顿岛学院IACUC的批准。将成年CD-I小鼠（n=31）用于该研究。在自由地摄入食物和水、在12h明暗光线循环的情况下封闭动物。

外科手术

用克他命/甲苯噻嗪（90/10mg/kgi.p.）麻醉动物，研究发现克他命/甲苯噻嗪储存皮质脊髓诱发电位。根据需要，利用补充剂量（原剂量的~5%）将麻醉保持在该水平，在整个过程中用灯对动物保暖。

去除覆盖两条后肢、胸和腰椎的皮肤。在一侧，将TS肌肉小心地从存储血液供给和神经的周围组织中分离。用连接至力传感器的钩形0-3医用丝线穿过每一块TS肌肉的腱。去除坐骨神经的远部周围的组织。将坐骨神经和TS肌肉浸泡在温的矿物油中。

进行开颅术单边地暴露后肢肌肉的主要运动皮质（MI；通常在右侧），其位于距前囟0至-1mm和距中线0至1mm之间。硬脑膜完好保留。用刺激电极探查暴露的运动皮质区从而确定运动点的位置，根据该运动点利用最弱的刺激得到对侧TS肌肉的最强收缩。

电极

有源tsDC电极（0.8mm2）位于T10-T13上；参考电极（Ref）皮下植入腹肌的外侧。从坐骨神经和TS肌肉中取出周围组织，并且将TS肌肉连接至力传感器。将记录微电极（R）插入胫神经中。在对侧运动皮质上放置同心刺激电极（concentricstimulatingelectrode）（S）。

利用夹紧机构（未示出）牢固地支承脊柱和颅骨。

通过位于T10-L1的脊柱上的金表面电极（goldsurfaceelectrode）（0.8cm2;格拉斯技术公司（GrassTechnologies），美国RI西沃里克）诱发DC。类似的参考电极（0.8cm2）位于腹肌的外侧上，如图12所示。在电极和组织之间施加一层无盐电极胶（帕克公司，美国新泽西州费尔菲尔德）。通过放置在TS肌肉的运动皮质表象场（presentationalfield）上的同心电极（轴径，500μm；尖端，125μm；FHC公司，缅因州鲍登汉姆市）。用纯铱微电极（轴径，180μm；尖端，1-2μm；电阻，5.0ΜΩ；WPI公司，美国FL萨拉索塔）进行坐骨神经的TS分支的细胞外记录。从所有动物中的相同的位置（距TS肌肉约3mm）记录胫神经电位。通过与肌肉抽搐有关的渗透诱发运动神经尖峰确认适合的位置。

肌力记录

后肢和尾部近端牢牢地固定到仪器的基部。膝也固定到基部从而防止在刺激肌肉和身体之间传递任何移动。将TS肌肉的腱附在肌张力变位换能器（FT10,格拉斯技术公司）上并且调整肌肉长度从而获得最强抽搐力（最佳长度）。头部固定在定制的夹紧系统中。在实验过程中用辐射热对动物保暖。

数据采集

细胞外活动经历标准前级探头，被放大（NeuroAmpEX,美国埃德仪器国际贸易有限公司,美国科罗拉多州科泉市）、过滤（带通，100Hz至5KHz），达到4KHz时被数字化，并将其储存在用于进一步处理的计算机中。使用Powerlab数据采集系统和LabChart7软件（美国埃德仪器国际贸易有限公司）获取并分析数据。

极化和刺激治疗方案

通过电池驱动恒定电流刺激器（北海岸医疗公司（NorthCoastMedical,Inc.），美国加州摩根山）传送DC。达到1Hz（强度，5.5mA；脉冲持续时间，1ms）时传送由10个脉冲组成的皮质刺激的预测试用于诱发TS肌肉抽搐。阳极tsDC的强度在3分钟的总持续时间内增加30-s阶跃（step）(0.5,1,1.5,2,2.5,和3mA)。因此，最大电流强度为3.75A/m2(0.003A/0.008m2)。为了避免刺激中断影响（stimulationbreakeffect），电流强度持续10s斜坡。在每一个tsDC阶跃过程中，进行测试（与预测试完全相同）；该测试在tsDC终止后立即重复（约10s），然后之后又重复5和20分钟。为了避免由来自电流施加产生的兴奋性改变带来的混乱，在不同动物组（n=5/组）中测试每个a-tsDC和c-tsDC治疗方案。

此外，在两个不同的动物组中（n=5/组），传递由与a-tsDC(+2mA)或c-tsDC(-2mA)结合的rCES（5.5mA,1ms,1Hz,180个脉冲）组成的成对的刺激。还进行皮质刺激（5.5mA,1ms,1Hz,10个脉冲）的预测试和三个后测试（0、5和20分钟之后）。

对照实验

为了对照tsDC过程中进行的而测试程序的可能的效果，我们完成了实验（n=3/组），实验中，仅进行预测试和后测试，但在tsDC刺激过程中不进行测试。以与之前描述的程序完全相同的方式完成程序，其中tsDC增加30-s阶跃。此外，为了对照用于成对刺激治疗方案中的rCES的可能的tsDC独立效果，我们也完成实验（n=2），实验中，单独完成rCES（180个脉冲，1Hz）。

组织学分析

在小鼠暴露于a-tsDC(n=2)或c-tsDC(n=2)之后，切开直接位于刺激电极的下面的脊髓节段（~1cm）用于赫斯特染色，从而评估tsDC是否损坏脊髓组织。还分析来自未刺激对照动物（n=1）的类似脊髓节段。组织在0.1MPBS中、4%多聚甲醛中过夜（4°C），然后在4°C在PBS中、20%蔗糖中冷沉淀保护24h。将脊柱冰冻装上、切成30μm部分并放置在涂有多聚-l-赖氨酸的载玻片上。用赫斯特染色剂（5μg/ml;西格玛）处理切下的部分30分钟，然后用PBS洗四次。利用封固剂装上切下的部分和玻璃盖片。利用具有405和488nm激光的激光共聚焦显微镜（LeicaTCSSP2）形象化免疫荧光。

甘氨酸和GABA阻断剂的注入

对麻醉动物（n=2）中的脊髓节段（T13-L3）进行椎板切除术。夹紧脊柱，暴露后肢的腓肠肌和坐骨神经。肌肉负载力传感器上，并且如图12所示设置记录微电极和刺激电极。利用微量注射泵（WPI,美国佛罗里达州萨拉索塔）在脊髓的L3-L4注入抑制神经传递素阻断剂苦味毒和士的宁（200nl/2min中5μM）。

计算和统计

皮质诱发TS肌肉抽搐计算为相对于基线的抽搐力的高度。预测试、tsDC过程中的测试和后测试的结果计算为在一个Hz处诱发的10个反应的平均值。利用尖峰直方图（美国埃德仪器国际贸易有限公司）区别和分析细胞外自发性运动神经元活动。自发性活动的幅度和频率用在刺激过程中和刺激之后不同的点之前和不同点处的20-s记录周期过程中的平均活动来衡量。对秩的单因素ANOVA、重复测量ANOVA和克鲁斯卡尔-沃利斯单因素ANOVA（Kruskal-Wallisone-wayANOVA）用于测试各种治疗条件之间的差异。然后完成事后分析（多参数单因素方差分析（Holm-Sidakmethod）或邓恩法（Dunn'smethod））从而比较基线处或成对的刺激过程中皮质诱发TS抽搐和那些后刺激。此外，成对的t测试和威尔科克森符号秩检验用于比较两种治疗条件。所有数据报告为组平均值±平均值的标准误差（S.E.M.）。在p<0.05设定限制性的水平利用SigmaPlot（SPSS,芝加哥,IL，美国）和LabChart软件（美国埃德仪器国际贸易有限公司）进行统计学分析。

结果

如图13所示，a-tsDC或c-tsDC之后，脊髓的组织化学分析中没有观察到形态学的改变。

1.tsDC刺激调节胫神经的自发性活动

为了描述tsDC对脊柱神经元的自发性活动的影响的特征，在tsDC之前、tsDC的过程中和tsDC之后测试激发频率，如图14A（a-tsDC）和B（c-tsDC）所示。如图14C所示，a-tsDC顺应条件的明显效果（重复测量ANOVA）在+1、+2和+3mA处的激发频率从基线的3.3±0.3尖峰/秒分别增加至8.5±0.5,66.5±4.9尖峰/秒和134.2±6.7尖峰/秒。a-tsDC终止之后，自发性激发频率立即回到基线平面。如图14D所示，c-tsDC顺应条件的明显效果（重复测量ANOVA）在-1、-2和-3mA处的激发频率从基线的2.2±0.6尖峰/秒分别增加至6.5±3.0,20.1±3.1尖峰/秒和93.1±3.8尖峰/秒。c-tsDC终止之后，立即回到基线平面的自发性激发频率没有统计上地明显不同于基线（p>0.05）。

a-tsDC对自发性激发频率的影响明显大于c-tsDC对自发性激发频率的影响（克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA）。事后测试显示：与c-tsDC的对应强度诱导的改变（p<0.05）相比，所有三个a-tsDC强度阶跃在自发性活动的频率中诱导明显较大的改变。

（在基线处、在每个强度阶跃和tsDC终止之后）跨越条件记录在tsDC的不同强度和极性中记录的尖峰幅度的改变。重复测量ANOVA显示出基线（16.8±0.3mV）中条件对记录的活动的幅度的明显总体影响，在a-tsDC阶跃中增加（阶跃+1=16.7±0.5mV；阶跃+2=63.2mV；阶跃+3=484.2±3.5mV），然后在终止之后（11.9±0.7mV）降低，如图14E所示。随后的事后测试显示：在强度阶跃+2mA和+3mA中记录的活动的尖峰幅度明显大于基线活动（p<0.05）。重复测量ANOVA也显示出c-tsDC过程中（阶跃-1=17.3±1.5mV；阶跃-2=80.4±2.2mV；阶跃-3=123.7±4.3mV）和终止之后（5.6±0.29mV）基线处（7.0±0.3mV）记录的活动的幅度的明显总体差异，如图14F所示。随后的事后测试显示：在阶跃-2mA和-3mA中记录的活动的幅度明显大于基线（p<0.05）。

这些研究结果建议tsDC的较高强度可以补充更多的脊柱神经元或潜在地更多脊柱神经元等级。此外，在a-tsDC的+2mA和c-tsDC的-2mA中记录的活动的幅度之间以及a-tsDC的+3mA和c-tsDC的-3mA之间的差异是统计上显著的（t测试s，p’s<0.001）。总的来说，这些研究结果表明a-tsDC和c-tsDC通过不同的机理影响脊柱神经元兴奋性。

为了进一步调查a-tsDC和c-tsDC对自发性活动的差别影响，我们为由这两个条件以及由注入甘氨酸和GABA受体阻断剂诱导的活动生成自相关图。结果表明a-tsDC过程中，声活动没有分帧或振荡，如图15A所示。相反，c-tsDC诱导分帧和振荡活动，如图15B所示。与c-tsDC类似，甘氨酸和GABA受体阻断剂诱导分帧和振荡活动，如图15C所示。该相似性表明c-tsDC和甘氨酸及GABA受体阻断剂可以共有影响的机理，其包含脊髓中有节奏的生成的电路。

2.tsDC调节皮质诱发TS抽搐

为了解决tsDC是否可以以强度和极性依赖方法调节皮质诱发TS抽搐的问题，通过在tsDC过程中的五个强度阶跃处，在刺激之前和刺激之后（0、5和20分钟）刺激运动皮质诱发TS抽搐。结合事后测试，重复测量ANOVA显示：a-tsDC影响皮质诱发TS抽搐的能力（p<0.001）。示例如图16A所示。如图16C所示，TS抽搐峰值力的基线平均值为0.52±0.04g，分别在+1mA、+1.5m、+2mA和+2.5mA的强度时降低至0.35±0.02g、0.32±0.01g、0.34±0.02g和0.28±0.01g。相比之下，a-tsDC终止之后，皮质诱发TS抽搐立即明显提高（1.51±0.12g），并且该提高在a-tsDC之后持续5分钟（1.20±0.15g）和20分钟（1.9±0.38）。

在a-tsDC组中，存在主要影响组（F=19.60,p<0.001，重复测量ANOVA），事后测试显示：与基线相比，a-tsDC之后，TS抽搐在强度1至2.5mA过程中明显更弱，并且在所有三个时间点处明显更强。在c-tsDC组中，也存在主要影响组（F=489.60,p<0.001，重复测量ANOVA）。事后测试显示：与基线相比，TS抽搐在强度-1至-3mA过程中明显更强并且之后明显更弱。误差线表示相对于基线S.E.M.*p<0.05。

与a-tsDC相比，施加c-tsDC对皮质诱发抽搐有相反的影响。结合事后测试，重复测量ANOVA表明c-tsDC过程中皮质诱发TS抽搐的明显增强和c-tsDC之后的减弱。示例如图16B所示。如图16D所示，平均基线TS抽搐峰值力为0.53±0.04，分别在-1mA、-1.5mA、-2mA、-2.5mA和-3mA时提高至1.23±0.08g、1.98±0.13g、2.88±0.13g、4.35±0.14g和5.28±0.17g。c-tsDC终止之后看到减弱的影响，0、5和20分钟时的峰值力分别为0.23±0.10g、0.12±0.12g和0.12±0.012g。连同a-tsDC得到结果，这些数据表明直流电的跨脊柱施加可以调节运动皮质在腰椎诱发活动的能力。该调节依赖于刺激的极性和强度以及相对于刺激的测试的定时。

3.测试程序没有改变tsDC后效

为了调查在a-tsDC或c-tsDC过程中进行测试程序的可能的影响，我们重复仅具有预测试和后测试的这些实验（n=3/组），但在tsDC刺激过程中没有测试。对于a-tsDC，在a-tsDC刺激（H=5.3,p=0.06,克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA）过程中包括或不包括测试的条件之间没有明显差异。在刺激过程中，在进行测试和未进行测试的条件下，a-tsDC诱导TS抽搐的立即改善（301.14±49.33%对比（vs.）366.9±46.9%），继续5分钟后（229.59±66.03%对比（vs.）325.9±170.14%）和20分钟后（387.87±117.13%对比（vs.）299.6±137.57%）。类似地，测试程序对c-tsDC降低后效（H=5.3,p>0.05,克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA）没有影响。在刺激过程中，在进行测试和未进行测试的条件下，c-tsDC立即降低皮质诱发TS抽搐（33.48±6.40%对比（vs.）17.65±6.40%），继续5分钟后（21.24±3.8%对比（vs.）25.45±2.98%）和20分钟后（23.95±3.44%对比（vs.）25.35±3.0%）。这些结果确认用于本研究中的测试程序对由a-tsDC或c-tsDC诱发的后效没有影响。

4.a-tsDC和c-tsDC对皮质诱发胫神经电位的潜伏期的影响

在a-tsDC和c-tsDC之前、a-tsDC和c-tsDC的过程中和a-tsDC和c-tsDC之后测量皮质诱发胫神经电位的潜伏期。仅出现在a-tsDC的+2mA和c-tsDC的-2mA处测量的潜伏期，原因在于在这些强度时的潜伏期和在导致TS抽搐明显增加的其它强度时的潜伏期之间没有发现差异。然而，基于tsDC之后的所有时间点时的测量计算平均潜伏期。对于a-tsDC，克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA显示出明显的时间影响（基线，刺激过程中和刺激之后），如图17A所示。事后测试表明相对于基线（19.82±0.17ms），在+2mA刺激过程中（21.5±0.34ms）皮质诱发胫神经电位的潜伏期明显较长并且刺激之后（17.92±0.21ms）较短。类似地，对于c-tsDC施加，克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA表现出明显的时间影响。事后测试表明相对于基线（20.33±0.19ms），在-2mA刺激过程中（17.42±0.22ms）皮质诱发胫神经电位的潜伏期明显较短并且终止之后（23.90±1.19ms）较长。

综合起来，这些数据表明tsDC以这样的方式影响脊柱神经元的兴奋性：改变它们对运动皮质的反应的能力。因此，潜伏期的改变可以是由于依赖于突出的数量的脊柱内通路向较快或较慢路线的改方向，或者仅仅由于脊柱神经元的补充模式的改变。

5.成对的rCES和tsDC刺激

在a-tsDC(+2mA)或c-tsDC(-2mA)过程中刺激运动皮质3分钟（180个脉冲，1Hz，最大强度~5.5mA），如图18A和18B所示。成对的rCES和a-tsDC与相对于基线（0.39±0.05g）（p<0.001）在刺激终止之后（0.80±0.10g）的皮质诱发TS抽搐中明显的改善关联，如图18C所示。显著地，成对的rCES和c-tsDC显示出相对于基线（0.21±0.51g）（(p<0.001）在终止之后（3.67±0.51g）的类似的改善，如图18D所示。接着那两个不同刺激范例的感受在没有立即明显改变的情况下在终止之后继续5分钟和20分钟。因此，终止之后出现的结果表示这三个时间点的平均值。在分离的动物组（n=2）中单独测试rCES的影响，与基线（t测试，p>0.05）相比，终止之后没有发现任何改变（数据未示出）。

用于当前实验中的总共四个刺激范例影响皮质诱发TS刺激：a-tsDC、c-tsDC、a-tsDC和rCES，以及c-tsDC和rCES。克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA显示出明显的条件影响（H=66.97,p<0.001）。对重比较表明成对的c-tsDC和rCES比其它范例更有效（2287.07±342.49%）（p<0.05），尤其对于逆转c-tsDC（33.66±9.82%）之后看到的抑制影响。单独与a-tsDC相比(329.18±38.79%)(p>0.05)，成对的a-tsDC和rCES显示出没有明显差异（252.88±30.79%）。这些研究结果表明皮质活动对c-tsDC后效有强烈影响，但是，对a-tsDC后效没有影响。

讨论

组织学分析证明用于本研究中的tsDC参数的没有不良的形态学影响。对于3分钟的持续时间所使用的最大电流密度为3.75A/m，远低于本领域公知的典型地用于大鼠和小鼠的范围。在本研究中，脊髓刺激与颅刺激的不同体现在三方面：（1）电极表面到脊髓腹侧的距离为~7mm，而电极表面到颅的距离为~0.3mm；（2）骨头、肌肉和脂肪组织存在于电极和脊髓之间，而仅有骨头才在于颅中；以及（3）脊髓中的靶组织周围的导体的容积远大于大脑中的靶组织周围的导体的容积，潜在地使电流畸变并降低其密度。

a-tsDC和c-tsDC显著地提高了强度依赖方式的自发性胫神经活动的频率和幅度。有趣的是，在增加激发频率和补充具有较大幅度的单元方面，a-tsDC比c-tsDC更加有效。这些结果与来自大脑皮质、海马脑片和小脑的a-tsDC刺激的数据一致。c-tsDC对神经元放电的影响在以下三方面更加复杂。首先，c-tsDC仅引起较高强度（-2和-3mA）时的显著改变。第二，c-tsDC不会引起具有大的尖峰的神经元的激发，但观察到的是在一些实验中抑制大的尖峰（1mV）的激发，而增加较小的尖峰的激发。第三，如图14B所示，c-tsDC引起有节奏的激发。激发率中的c-tsDC诱导增强支持了之前的负电流偶然增加激发率的评述。参见宾德曼·L.J.、利波尔德·O.C.和雷德芬恩·J.W.在《生物学杂志》（J.Physiol.）172:369-382(1964)发表的（1）在电流流动和（2）长效后效的产生中简短的极化电流对大鼠的大脑皮质的作用（Theactionofbriefpolarizingcurrentsonthecerebralcortexoftherat(1)duringcurrentflowand(2)intheproductionoflong-lastingafter-effects）。

在刺激过程中，a-tsDC降低皮质诱发TS抽搐，而c-tsDC明显增强抽搐。直到至少20分钟之后的tsDC立即终止之后，皮质诱发TS抽搐在a-tsDC之后明显增强并且在c-tsDC之后降低。此外，当a-tsDC增长皮质诱发胫神经电位的潜伏期时，c-tsDC缩短该潜伏期。a-tsDC或c-tsDC刺激结束之后，对潜伏期的影响逆转。

尽管皮质刺激具有稳定的强度，但可以观察到潜伏期的变化，（罗斯维尔等人1994）建议构成这些变化的因素不可能包括从激活的皮质位点到更深位置的转变。相反，这些因素可以包括：（1）通过c-tsDC的轴突超极化（摩尔和斯特菲尔德1983）或者（2）激活调节皮质运动神经元传输的优先脊柱电路（spinalcircuit）。在啮齿动物中，皮质运动神经元通路具有两个间接路线，较快路线通过网状脊髓神经元调解，较慢路线通过节段性中间神经元（segmentalintemeuron）。本研究结果建议c-tsDC可以转换脊髓处的兴奋性的模式朝向较快的网状脊髓路线。有趣的是，a-tsDC与rCES(1Hz)增强的皮质诱发TS抽搐配成一对，但独自地不同于a-tsDC。反之，c-tsDC与rCES增强的皮质诱发TS抽搐配成一对，并且具有任何刺激条件的最好影响。

a-tsDC和c-tsDC对神经元活动的影响的差异建议者两种条件通过不同的机理影响有区别的神经元类型。脊柱神经元相对于电流方向的形貌确定影响的电流轨迹和影响类型（即，兴奋性的增加或减少）。如图19所示，背部的阴极电流应当使接近电极的神经元间隔去极化并使离电极较远的间隔超极化。因此，在脊髓腹侧具有树突和胞体并且在背侧具有轴突的中间神经元将具有超极化树突树和胞体、去极化轴突和神经末梢。这样的神经元将对突触激活较少反应，但将对自发激发轴突生成活动电位具有较低阈值。在相反方向定向的脊柱神经元将对阴极刺激表现出相反的反应。该论据得到以下研究结果的支持：通过去极化树突和胞体中的电流促进运动神经元对背外侧和内侧索（dorsolateralandmedialfuniculus）刺激的反应，但通过使电流超计划不会影响运动神经元对背外侧和内侧索刺激的反应，这已经显示为发生在海马中（毕克森2004）。参见德尔加多-莱萨马·R.、佩里埃·J.F.和好恩斯嘉德·J.在《生物学杂志》515(Pt1):203-207(1999)发表的通过代谢型受体的突触激活的龟运动神经元的树突中的平台电位的局部促进（Localfacilitationofplateaupotentialsindendritesofturtlemotoneuronesbysynapticactivationofmetabotropicreceptors）以及毕克森·M在《生物学杂志》557:175-190(2004)发表的均匀细胞外DC电场对大鼠海马脑片在体外的兴奋性的影响（EffectsofuniformextracellularDCelectricfieldsonexcitabilityinrathippocampalslicesinvitro）。

突触前去极化已经表现出降低突触前神经活动电位和EPSP。参见哈伯德·J.I.和威利斯·W.D.在《生物学杂志》194:381-405(1968)发表的当通过神经冲动释放传输器时运动神经末梢的去极化的影响（Theeffectsofdepolarizationofmotornerveterminalsuponthereleaseoftransmitterbynerveimpulses）；哈伯德·J.I.和威利斯·W.D.在《自然》193:1294-1295(1962)发表的通过去极化传输器输出的降低（Reductionoftransmitteroutputbydepolarization）。突触前神经活动电位和EPSP的降低可以在a-tsDC过程中在降低皮质诱发TS抽搐方面起作用。此外，胞体和树突的超极化会在a-tsDC过程中降低运动神经元对皮质刺激的反应。可选的说明可以包括：（1）由于增加的自发性激发的难治的运动神经元的增加的数量，或者（2）脊柱或脊椎上抑制通路的优选激活。

在c-tsDC而不是a-tsDC过程中观察有节奏的活动，表明c-tsDC可以具有对脊柱抑制中间神经元抑制效果。这样的中间神经元可能会被抑制，原因在于它们相对于施加的电场的形貌。C-tsDC可能超极化兴奋和抑制脊柱中间神经元。如果假设抑制和兴奋脊柱中间神经元包含不同的膜通道（例如，抑制中间神经元中的较少的低压激活T类型钙通道和超极化激活阳离子通道），那么超极化将压制抑制中间神经元，因此对兴奋中间神经元去抑制。相比之下，在脊柱致心律失常（rhythmogenic）神经元中，超极化tsDC可能激活超极化激活、非选择阳离子电流(Ih)。接合T类型Ca通道，Ih应当逐步使细胞膜去极化从而达到动作电位的阈值，这可以是调解皮质诱发TS抽搐的c-tsDC诱导增强的另一机理。

此外，阴极刺激已经表现出增加与电流方向垂直对齐的轴突的兴奋性。参见安东里奥·G.、波西·B.、巴尔维里·S.和皮欧瑞·A.在《生物学杂志》568:653-663(2005)发表的非突触机理成为人类大脑的阴极经皮直流电刺激后效的基础（Non-synapticmechanismsunderlietheafter-effectsofcathodaltranscutaneousdirectcurrentstimulationofthehumanbrain）。因此，在本研究中，可以预料到在阴极电极下面穿过的皮质脊髓束增加轴突兴奋性并因此增加脊柱输出。反之，作为对tsDC刺激的反应，运动神经元的树突和胞体将被超极化并且轴突将被去极化。在影响压敏膜电导的位置的轴突去极化会在a-tsDC过程中增加自发性活动的激发率和幅度。

在脊髓中，存在于运动神经元树突中的L类型Ca+2通道调解去极化电流的易化行为（facilitatoryaction）。然而，调解DC刺激后效的精确细胞机理尚不清楚。尤其是调解阴极DC刺激的抑制后效的机理完全未知。我们建议c-tsDC诱导极化的模式（例如，突触前超极化和突触后去极化）可能激活抑制调解机理，例如通过选择性地压制抑制突触前末梢的内源性大麻素次序颠倒的发信号。

第八实验（利用aCENS）

在第七实验中，在2010年秋天对具有第五实验中描述的四肢瘫痪的同一个9个月女婴施加tsDC刺激。

该小孩的头、颈、躯干和上、下肢已经完全瘫痪不能移动。尽管她的上肢对dCMS治疗有反应，但她的下肢对脉冲调制电刺激信号没有反应。

历时三周，对她进行四个tsMC治疗疗程，每个疗程持续15分钟。将两个第一电极连接至她的左运动皮质和她的右运动皮质。将多个第二电极连接至她的右腓神经末梢、她的左腓神经末梢、她的右小腿肌肉的腹部、她的左小腿肌肉的腹部、她的右脚底和她的左脚底。在她的T9和T12椎骨之间的脊柱上放置第三电极。通常以1Hz的频率对两个第一电极、六个第二电极和第三电极施加如图24所示包括具有400微秒持续时间的双极电脉冲的相同的电刺激信号。在达到她的下肢开始抽搐的信号强度时选择相同电刺激信号的幅度。

治疗之后，她的下远端肌肉中的她的肌张力增强，并且她能够用手支撑坐下。她能够移动她的脚趾和她的下肢。

尽管本发明已经对具体实施例进行说明，但鉴于之前的说明，很明显许多替换、修饰和变体对本领域技术人员而言都是显而易见的。因此，本发明的目的是包含落入本发明的范围和精神以及权利要求中的所有这些替换、修饰和变体。

Claims (5)

1.一种用于改善在脊椎动物的运动皮质和肌肉神经之间的神经沟通的系统，其特征在于，所述系统包含：

设置为将第一刺激信号传递至脊椎动物的神经通路上的运动皮质位置的第一刺激信号发生器，所述第一刺激信号包含具有诱导运动皮质在神经通路中发出第一神经握手信号的振幅的第一组信号脉冲；

设置为将第二刺激信号传递至神经通路上的肌肉神经末梢的第二刺激信号发生器，所述第二刺激信号包含具有诱导所述肌肉神经末梢在神经通路中发出与所述第一神经握手信号同时的第二神经握手信号的振幅的第二组信号脉冲，在施加所述第一刺激信号和所述第二刺激信号之前，所述神经通路具有基极电荷电势；

设置为将恒定带负电荷的充电信号传递至脊椎动物的脊柱处的神经通路上的点的充电信号发生器(SC),当所述神经通路中存在所述第一神经握手信号和第二神经握手信号时，所述充电信号发生器用于向神经通路上的触发位点应用充电信号；以及

用于检测第一神经握手信号和第二神经握手信号在神经通路中的一点上的握手的信号检测装置；

其中同时施加所述第一刺激信号、第二刺激信号和充电信号，并且所述第一刺激信号和第二刺激信号具有不超过100Hz的频率，且具有从40微秒至10毫秒的持续时间的周期脉冲。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一刺激信号发生器为脉冲生成器(PS1)，所述第二刺激信号发生器为脉冲生成器，以及所述充电信号发生器(SC)为恒定信号DC刺激源。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，第一刺激信号和第二刺激信号中的每一个包含一系列电脉冲，并且其中第一系列电脉冲和第二系列电脉冲同时提供至所述神经通路。

4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，第一刺激信号和第二刺激信号是相同的。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，进一步包含：设置为通过第一刺激信号发生器、第二刺激信号发生器和充电信号发生器(SC)控制电信号的传递的控制计算机元件。