CN102885992A - 清瘟败毒散固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种清瘟败毒散固体分散体，其成分为：石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草、淡竹叶、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、甘油或丙二醇。本发明采用超微粉碎技术和固体分散技术制备清瘟败毒散固体分散体，并选择合适的载体，有利于清瘟败毒散固体分散体有效成分的浸出，增加了药物的分散度和比表面积，从而增加清瘟败毒散固体分散体的溶解度、溶出速度，提高了药物生物利用度，有利于调剂、服用和疗效发挥。本发明具有泻火解毒、凉血等功效，可用来治疗热毒发斑、高热神昏等热性疾病。

Description

清瘟败毒散固体分散体及其制备方法

技术领域    

    本发明属于中药技术领域，具体涉及一种清瘟败毒散固体分散体及其制备方法。

背景技术    

清瘟败毒散是一种由石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶等组成的复方中药，具有泻火解毒、凉血的作用，临床上用来治疗热毒发斑、高热神昏等疾病。常规方法制备的清瘟败毒散是将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎后直接混匀制得。此方法由于其有效成分的难溶性，导致清瘟败毒散的生物利用度较低。

固体分散技术是将固体分散在固体中的一种新技术，通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形态在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体。由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，通常，溶出速率随分散度的增加而提高。利用固体分散技术，将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度。

固体分散体的制备所用的载体量较大，药物所占的百分比不高，因而应用于较大剂量的药物尚有一定困难。中药处方往往剂量较大，使得固体分散技术在中药领域中的应用受到了很大的限制，亟待有载药量大、能够促进固体分散体的稳定性提高的新型载体的出现。

发明内容    

本发明的目的在于提供一种溶解度高的清瘟败毒散固体分散体及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

清瘟败毒散固体分散体，其特征在于，其成分及质量百分比如下：

 石膏      15%

地黄      3.75%

水牛角    7.5%

黄连      2.5%

栀子      3.75%

牡丹皮    2.5%

黄芩      3.13%

赤芍      3.13%

玄参      3.13%

知母      3.75%

连翘      3.75%

桔梗      3.13%

甘草      1.86%

淡竹叶    3.12%

聚乙二醇6000  22－30%

泊洛沙姆      6－15%

甘油或丙二醇   6－15%，

上述各成分的质量百分比之和为100%。

所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：

（1）按比例取各成分，采用干法超微粉碎法分别将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎过100～120目筛，混合得超微粉；

（2）将超微粉用95%乙醇浸泡30～40min，得中间产品a；

（3）将泊洛沙姆用乙醇溶解后与中间产品a混合，得中间产物b；

（4）将聚乙二醇6000与甘油或丙二醇在65－70℃加热溶解，然后与中间产物b混合后于80－95℃搅拌加热30～40min；然后于12～24小时内降温至2－6℃（可放入冰箱内进行骤冷降温），呈固体状态，取出，晾干，粉碎，即得。

步骤（2）中，所述95%乙醇的用量为超微粉质量的2－3倍。

所述步骤（3）中乙醇的用量为泊洛沙姆质量的2倍。

本发明清瘟败毒散固体分散体在使用时，将1公斤清瘟败毒散固体分散体湿拌于500公斤饲料中。 

本发明采用超微粉碎技术和固体分散技术制备清瘟败毒散固体分散体，并选择合适的载体，有利于清瘟败毒散固体分散体有效成分的浸出，增加了药物的分散度和比表面积，从而增加清瘟败毒散固体分散体的溶解度、溶出速度，提高药物的生物利用度，有利于调剂、服用和疗效发挥，可用来治疗热毒发斑、高热神昏等热性疾病。

附图说明

图1为不同样品中盐酸小檗碱的体外溶出度结果。

具体实施方式 

    以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

清瘟败毒散固体分散体，所用原料及其质量百分比为：

 石膏      15%

地黄      3.75%

水牛角    7.5%

黄连      2.5%

栀子      3.75%

牡丹皮    2.5%

黄芩      3.13%

赤芍      3.13%

玄参      3.13%

知母      3.75%

连翘      3.75%

桔梗      3.13%

甘草      1.86%

淡竹叶    3.12% 

聚乙二醇6000  22%

泊洛沙姆188      12%

甘油      6%。

所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例取各成分，采用干法超微粉碎法分别将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎过100目筛，混合得超微粉；

（2）将超微粉用95%乙醇（v/v）浸泡30min，得中间产品a；95%乙醇的用量为超微粉质量的2倍；

（3）将泊洛沙姆188用95%乙醇溶解后与中间产品a混合，得中间产物b；乙醇的用量为泊洛沙姆质量的2倍；

（4）将聚乙二醇6000与甘油在65℃加热溶解，然后与中间产物b混合后于80℃搅拌加热40min；然后放入冰箱内（约22小时）冷至2℃，呈固体状态，取出，晾干，粉碎，即得。

实施例2

清瘟败毒散固体分散体，所用原料及其质量百分比为：

  石膏      15%

地黄      3.75%

水牛角    7.5%

黄连      2.5%

栀子      3.75%

牡丹皮    2.5%

黄芩      3.13%

赤芍      3.13%

玄参      3.13%

知母      3.75%

连翘      3.75%

桔梗      3.13%

甘草      1.86%

淡竹叶    3.12% 

聚乙二醇6000  28%

泊洛沙姆188      6%

丙二醇   6%。

所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例取各成分，采用干法超微粉碎法分别将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎过120目筛，混合得超微粉；

（2）将超微粉用95%乙醇（v/v）浸泡40min，得中间产品a；95%乙醇的用量为超微粉质量的2.5倍；

（3）将泊洛沙姆188用95%乙醇溶解后与中间产品a混合，得中间产物b；乙醇的用量为泊洛沙姆质量的2倍；

（4）将聚乙二醇6000与丙二醇在68℃加热溶解，然后与中间产物b混合后于90℃搅拌加热35min；然后放入冰箱内（约18小时）冷至4℃，呈固体状态，取出，晾干，粉碎，即得。

实施例3

清瘟败毒散固体分散体，所用原料及其质量百分比为：

 石膏      15%

地黄      3.75%

水牛角    7.5%

黄连      2.5%

栀子      3.75%

牡丹皮    2.5%

黄芩      3.13%

赤芍      3.13%

玄参      3.13%

知母      3.75%

连翘      3.75%

桔梗      3.13%

甘草      1.86%

淡竹叶    3.12% 

聚乙二醇6000  25%

泊洛沙姆 188     6%

甘油   9%。

所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例取各成分，采用超微粉碎法分别将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎过100目筛，混合得超微粉；

（2）将超微粉用95%乙醇（v/v）浸泡35min，得中间产品a；95%乙醇的用量为超微粉质量的3倍；

（3）将泊洛沙姆188用95%乙醇溶解后与中间产品a混合，得中间产物b；乙醇的用量为泊洛沙姆质量的2倍；

（4）将聚乙二醇6000与甘油在70℃加热溶解，然后与中间产物b混合后于95℃搅拌加热30min；然后放入冰箱内（约13小时）冷至至6℃，呈固体状态，取出，晾干，粉碎，即得。

用“清瘟败毒散”（常规的粉碎直接混合法制得）作为对照药物，将实施例2制得的清瘟败毒散固体分散体进行如下体外抗菌试验和体外溶出度试验。

体外抗菌试验：

取出实验室保存的菌种：大肠杆菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC25922、溶血性链球菌分别接种于普通琼脂平板、血平板上，37℃培养24h，挑取单个菌落接种于血清肉汤中，37℃孵育箱孵育溶血性链球菌18h，其余菌种孵育6h，培养6h。取0.1ml孵育培养的菌液，再添加2ml血清肉汤稀释后作为试验用原菌液，约为10⁶个/ml。将对照药物“清瘟败毒散”、本发明实施例2清瘟败毒散固体分散体分别加水稀释成0.65g/ml、0.26g/ml、0.13g/ml高中低三个浓度。采用两倍稀释法将试验样品用血清肉汤做倍比稀释。取试验用菌液，向放置好的各试验管内分别滴加0.1ml，混合后取出一菌环，接种于血平板上，37℃培养4h，观察细菌生长情况，以判断各试验样品体外抑菌强度，结果见表1。

由表1可以看出，本发明实施例2清瘟败毒散固体分散体在不同浓度均可完全抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和溶血性链球菌的生长繁殖；而对照药物清瘟败毒散只在高、中浓度时抑制金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌的生长繁殖，在高浓度时抑制大肠杆菌的生长繁殖。由此可见，清瘟败毒散制备为固体分散体后，提高了其体外抑菌活性，使用较少的药物就可起到抑菌效果。

体外溶出度试验：

按中国药典2010年版溶出度的测定方法进行测定（桨法）：取经过脱气处理的蒸馏水注入溶出杯中，体积为V（900ml），投入样品的质量为m（mg），盐酸小檗碱的标示量为A（%），温度(37±0.5)℃，转速保持在100 r/min，以药物接触溶出介质开始计时，至60分钟时，经不大于0.45μm的微孔滤膜过滤后，吸取适量样品溶液进样，测出峰面积，由标准曲线得到样品溶液中盐酸小檗碱的浓度C(μg/ml)，按照下式计算盐酸小檗碱的百分溶出度（%）：

（盐酸小檗碱标示含量=处方中盐酸小檗碱的质量/样品质量）。

溶出度测定结果如下：

因中药成分复杂，本试验选取了制得样品中成分含量最高的盐酸小檗碱作为研究对象，考察其体外溶出度。测得盐酸小檗碱标准品进样量和峰面积数据，以峰面积(Y)为纵坐标，以盐酸小檗碱标准品进样量(X)(μg)为横坐标进行线性回归，得回归方程: Y=867.16X +4081.96，r=0.9995，结果表明盐酸小檗碱的进样量在0.1096～2.048μg的范围内，盐酸小檗碱峰面积积分值Y与进样量X的线性关系良好。利用这一线性关系，计算样品中盐酸小檗碱在不同时间的溶出度，结果见图1。由图1可见，本发明的清瘟败毒散固体分散体大大增加了盐酸小檗碱的体外溶出度。由此，本研究推测，清瘟败毒散固体分散体的抗菌效果优于其它常规样品，这是因为采用超微粉碎和固体分散体技术后，增加了药物的分散度和比表面积，从而提高了其溶出度。

Claims (4)

1.清瘟败毒散固体分散体，其特征在于，其成分及质量百分比如下：

 石膏      15%

地黄      3.75%

水牛角    7.5%

黄连      2.5%

栀子      3.75%

牡丹皮    2.5%

黄芩      3.13%

赤芍      3.13%

玄参      3.13%

知母      3.75%

连翘      3.75%

桔梗      3.13%

甘草      1.86%

淡竹叶    3.12%

聚乙二醇6000  22－30%

泊洛沙姆      6－15%

甘油或丙二醇   6－15%，

上述各成分的质量百分比之和为100%。

2.权利要求1所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按比例取各成分，采用干法超微粉碎法分别将石膏、地黄、水牛角、黄连、栀子、牡丹皮、黄芩、赤芍、玄参、知母、连翘、桔梗、甘草和淡竹叶粉碎过100～120目筛，混合得超微粉；

（2）将超微粉用95%乙醇浸泡30～40min，得中间产品a；

（3）将泊洛沙姆用乙醇溶解后与中间产品a混合，得中间产物b；

（4）将聚乙二醇6000与甘油或丙二醇在65－70℃加热溶解，然后与中间产物b混合后于80－95℃加热搅拌30min～40min；然后于12～24小时内降温至2－6℃，呈固体状态，取出，晾干，粉碎，即得。

3.如权利要求2所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中95%乙醇的用量为超微粉质量的2－3倍。

4.如权利要求2所述清瘟败毒散固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中乙醇的用量为泊洛沙姆质量的2倍。

Images