CN102875600B

CN102875600B - 一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法

Info

Publication number: CN102875600B
Application number: CN201210366888.1A
Authority: CN
Inventors: 任琪; 谈宇清
Original assignee: Shenzhen Biochemilogic Technology Co ltd
Current assignee: Guangdong Paite Aier Biotechnology Co ltd
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2032-09-28
Also published as: CN102875600A

Abstract

本发明提供一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法，包括如下步骤：A）羧酸化合物II的制备；B）酯化合物III的制备；C）烯醇甲醚化合物IV的制备；D）苯酚化合物V的制备；E）磷酸酯化合物VI的制备；F）目标化合物VII的制备。本发明提供的1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成路线短，步骤少，反应条件温和，操作简便，收率高；合成的1,2-二氧杂环丁烷化合物纯度较高，发光性能较好，可作为发生化学发光反应的底物应用于化学发光免疫分析技术领域。

Description

一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化学发光剂的合成方法，尤其涉及一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法。

背景技术

1,2- 二氧杂环丁烷化合物是化学发光免疫分析技术领域所公知的一类发生化学发光反应的底物。1,2-二氧杂环丁烷化合物中的CSPD，CDP，CDP-Star，BZPD及其发光液，多数为国外公司Tropix，Lumigen等的专利产品，价格昂贵，大大限制了该项技术在国内的应用。1,2-二氧杂环丁烷化合物中的AMPPD是全自动化学发光免疫分析仪器上使用的关键化学发光底物，能发出强度很高的光信号，目前已广泛用作化学发光免疫分析，具有最高的检测灵敏度、检测结果稳定，重复性好，已在医学上推广使用，但由于其价格较高，限制了其大规模的发展使用。价格高的主要原因是该物质制备较为困难，合成工艺复杂。例如：中国专利（专利号CN200510021054和201010547740.9）报道了用3- 二甲基叔丁基硅氧基-1-（1′-磷酸二乙酯基）-苄甲醚及2-金刚烷酮为原料制备AMPPD；美国专利（专利号4956477；美国专利，专利号6417380；美国专利，专利号6124478）用金刚烷的氰化物与取代苯的格式试剂为原料制备AMPPD。该几种方法的总体收率均较低；加上中间体制备要进行多步反应，分离纯化较为困难，成本较高；工艺中用到格氏试剂和光氧化，操作复杂，生产危险，难以实现较大规模的生产。

因此，现有技术普遍存在合成路线长、步骤多、产率低、成本高、操作复杂、难以实现大规模生产等缺点。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，发明人在1,2- 二氧杂环丁烷化合物的合成工艺方面进行了大量的探索，预料不到地发现，本发明提供的1,2- 二氧杂环丁烷化合物的合成方法反应条件温和，操作简便，收率高，而且得到的产品纯度高，发光性能好。

本发明提供一种1,2- 二氧杂环丁烷化合物的合成方法，包括如下步骤：

A）羧酸化合物II的制备：将起始化合物，即溶解在二氯甲烷中，冷却至0℃后加入叔丁基二苯基氯硅烷和咪唑，磁力搅拌，室温下反应10h，然后加入饱和氯化铵溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为羧酸化合物II，即。

B）酯化合物III的制备：将所述羧酸化合物II溶解在四氢呋喃中，冷却至-15℃后加入三乙基胺和氯甲酸乙酯反应1h，快速过滤得到滤液；将化合物A，即溶解在四氢呋喃中，搅拌，冷却至-78℃后加入二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液，反应0.5h后加入所述滤液，反应3h后加入饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，得到粗产物，用乙酸乙酯萃取所述粗产物后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到淡黄色油状物，即为酯化合物III，即。

C) 烯醇甲醚化合物IV的制备：将所述酯化合物III溶解在二甲基亚砜中，磁力搅拌，加入氯化钠和水，加热至120℃反应5h，然后加水，用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，再用水洗涤该有机相，减压除去溶剂得中间产物，将所述中间产物溶解在体积比为1：1的二氯甲烷-甲醇混合溶液中，先后加入4-甲基苯磺酸吡啶和原甲酸三甲酯，室温反应3h后加入饱和碳酸氢钠溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为烯醇甲醚化合物IV，即。

D) 苯酚化合物V的制备：将所述烯醇甲醚化合物IV溶解在四氢呋喃中，搅拌，冷却至0℃后加入四丁基氟化铵，缓慢升至室温反应1h后加入饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为苯酚化合物V，即。

E) 磷酸酯化合物VI的制备：将所述苯酚化合物V溶解在二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃后加入吡啶和三氯氧磷，反应1h后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为磷酸酯化合物VI，即。

F) 目标化合物VII的制备：将所述磷酸酯化合物VI溶解在二氯甲烷中，搅拌，冷却至-78℃后加入三乙基三氧硅烷，即，反应1h后减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到白色疏松固体粉末，即为1,2-二氧杂环丁烷化合物，即；所述X选自H、F、Cl、Br或I，Y选自H、F、Cl、Br或I。

本发明提供的一种1,2- 二氧杂环丁烷化合物的合成方法，具体合成路线图如图1所示，合成路线短，步骤少，反应条件温和，操作简便，收率高。

作为本发明的进一步改进，所述X为H，所述Y为H，得到的1,2- 二氧杂环丁烷化合物为3-(2′- 螺旋金刚烷)-4- 甲氧基-4-(3″ - 磷酰氧基) 苯-1,2- 二氧杂环丁烷，即AMPPD。

作为本发明的进一步改进，所述X为H，所述Y为Cl，得到的1,2- 二氧杂环丁烷化合物为3-(2′-(5′- 氯) 螺旋金刚烷)-4- 甲氧基-4-(3″ - 磷酰氧基) 苯-1,2- 二氧杂环丁烷，即CSPD。

作为本发明的进一步改进，所述X为 Cl，所述Y为Cl，得到的1,2- 二氧杂环丁烷化合物为3-(2′-(5′- 氯) 螺旋金刚烷)-4- 甲氧基-4-(3″ - 磷酰氧基-4″ - 氯) 苯-1,2- 二氧杂环丁烷，即CDP-Star。

采用本发明提供的合成方法，合成的1,2- 二氧杂环丁烷化合物纯度较高，发光性能较好，可作为发生化学发光反应的底物应用于化学发光免疫分析技术领域。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：合成路线短，步骤少，反应条件温和，操作简便，收率高；在最后一步的光环合中采用三乙基三氧硅烷取代传统的1000W高压钠灯光照氧化法，避免了爆炸的危险，并且使得单批产量从几克提高到单批数千克成为可能；本发明提供的合成路线合成的1,2- 二氧杂环丁烷化合物纯度较高，发光性能较好，可作为发生化学发光反应的底物应用于化学发光免疫分析技术领域。

附图说明

图1为1,2- 二氧杂环丁烷化合物的合成路线示意图；

图2为AMPPD的H-核磁共振图谱示意图；

图3为AMPPD的红外吸收光谱示意图；

图4为AMPPD的质谱图示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例一 3-(2′- 螺旋金刚烷)-4- 甲氧基-4-(3″ - 磷酰氧基) 苯-1,2- 二氧杂环丁烷，即AMPPD的合成。

第一步：羧酸化合物II的制备。将13.81g（100mmol）间羟基苯甲酸，即溶解在300mL二氯甲烷中，冷却至0℃，先后加入54.97g（200mmol）叔丁基二苯基氯硅烷和13.62g（200mmol）咪唑，磁力搅拌，室温下反应10h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用300mL乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，过柱提纯产物，得到34.64g（92mmo）黄色油状物，即为羧酸化合物II，即。

第二步：酯化合物III的制备。将33.89g（90mmol）所述羧酸化合物II溶解在300mL四氢呋喃中，冷却至-15℃，先后加入9.11g（90mmol）三乙基胺和9.77g（90mmol）氯甲酸乙酯，在此温度下反应1h，快速过滤，得到滤液。将18.75g（90mmol）化合物B，即溶解在300mL四氢呋喃中，搅拌并冷却至-78℃，加入90mL浓度为1mol/L的二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液，反应0.5h后加入所述滤液，反应3h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，得到粗产物，用600mL乙酸乙酯分三次萃取所述粗产物、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到41.53g（75mmol）淡黄色油状物，即为酯化合物III，即。

第三步：烯醇甲醚化合物IV的制备。将66.45g（120mmol）所述酯化合物III溶解在300mL 二甲基亚砜中，磁力搅拌，加入35.06g（600mmol）氯化钠和3mL水，加热至120℃反应5h。监测反应结束后加入200mL水，用500mL乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，再用200mL水洗涤该有机相，减压除去溶剂，得到中间产物。将所述中间产物溶解在由150mL二氯甲烷和150mL甲醇组成的混合溶液中，先后加入3.02g（12mmol）4-甲基苯磺酸吡啶和12.73g（120mmol）原甲酸三甲酯，室温反应3h。监测反应结束后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用300mL乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到56.98g（112mmol）黄色油状物，即为烯醇甲醚化合物IV，即。

第四步：苯酚化合物V的制备。将40.70g（80mmol）所述烯醇甲醚化合物IV溶解在300mL四氢呋喃中，搅拌并冷却至0℃，加入20.92g（80mmol）四丁基氟化铵，缓慢升至室温反应1h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，用600mL乙酸乙酯分三次萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到520.28g（75mmol）黄色油状物，即为苯酚化合物V，即。

第五步：磷酸酯化合物VI的制备。将21.63g（80mmol）所述苯酚化合物V溶解在300mL二氯甲烷中，搅拌并冷却至0℃，先后加入9.49g（120mmol）吡啶和12.27g（80mmol）三氯氧磷，在此温度反应1h后加入96mL质量分数为5%的氢氧化钠溶液，用400mL乙酸乙酯分两次萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到26.63g（76mmol）黄色油状物，即为磷酸酯化合物VI，即。

第六步：目标化合物VII的制备。将10.51g（30mmol）所述磷酸酯化合物VI溶解在300mL二氯甲烷中，搅拌，冷却至-78℃后加入80mmol三乙基三氧硅烷，即，在此温度反应1h。监测反应结束后减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到9.18g（24mmol）白色疏松固体粉末，即为AMPPD，即。

对利用本发明提供的合成方法合成的产品AMPPD进行检测，检测结果如表一所示，另外，还对本产品进行了图谱分析，AMPPD的H-核磁共振图谱示意图如图2所示，AMPPD的红外吸收光谱示意图如图3所示，AMPPD的质谱图示意图如图4所示。

实施例二 3-(2′-(5′- 氯) 螺旋金刚烷)-4- 甲氧基-4-(3″ - 磷酰氧基-4″ - 氯) 苯-1,2- 二氧杂环丁烷，即CDP-Star的合成。

第一步：羧酸化合物II的制备。将17.26g（100mmol）3-羟基-4-氯苯甲酸，即溶解在300mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入54.97g （200mmol）叔丁基二苯基氯硅烷和13.62g（200mmol）咪唑，磁力搅拌，室温下反应20h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用300mL乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，过柱提纯产物，得38.63g（94mmol）羧酸化合物II，即。

第二步：酯化合物III的制备。将36.98g（90mmol）所述羧酸化合物II溶解在300mL四氢呋喃中，冷却至-15℃，先后加入9.11g（90mmol）三乙基胺和9.77g（90mmol）氯甲酸乙酯，在此温度下反应1h，快速过滤，得到滤液。将21.85g（90mmol）化合物C，即溶解在300mL四氢呋喃中，搅拌，冷却至-78℃后加入90mL浓度为1mol/L的二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液，反应0.5h后加入所述滤液，反应4h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，得到粗产物，用600mL乙酸乙酯分三次萃取所述粗产物、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到54.67g（86mmol）酯化合物III，即。

第三步：烯醇甲醚化合物IV的制备。将76.28g（120mmol）所述酯化合物III溶解在300mL二甲基亚砜中，磁力搅拌，加入35.06g（600mmol）氯化钠和3mL水，加热至120℃反应5h。监测反应结束后加入200mL水，用500mL乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，再用200mL水洗涤该有机相，减压除去溶剂，得到中间产物。将所述中间产物溶解在由150mL二氯甲烷和150mL甲醇组成的混合溶液中，先后加入3.02g（12mmol）4-甲基苯磺酸吡啶和12.73g（120mmol）原甲酸三甲酯，室温反应3h。监测反应结束后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用300mL乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到60.65g（105mmol）烯醇甲醚化合物IV，即。

第四步：苯酚化合物V的制备。将46.21g（80mmol）所述烯醇甲醚化合物IV溶解在300mL 四氢呋喃中，搅拌，冷却至0℃后加入20.92g（80mmol）四丁基氟化铵，缓慢升至室温反应1h。监测反应结束后加入100mL饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，用600mL乙酸乙酯分三次萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到21.37g（63mmol）苯酚化合物V，即。

第五步：磷酸酯化合物VI的制备。将27.14g（80mmol）所述苯酚化合物V溶解在300mL二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，先后加入9.49g（120mmol）吡啶和12.27g（80mmol）三氯氧磷，在此温度下反应1h后加入96mL质量分数为5%的氢氧化钠溶液，用400mL乙酸乙酯分两次萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到29.77g（71mmol）磷酸酯化合物VI，即。

第六步：目标化合物VII的制备。将12.58g（30mmol）所述磷酸酯化合物VI溶解在300mL二氯甲烷中，搅拌，冷却至-78℃后加入80mmol三乙基三氧硅烷，即，在此温度下反应1h。监测反应结束后减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到12.18g（27mmol）目标化合物VII，即为CDP-Star，即。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

A）羧酸化合物II的制备：将起始化合物，即溶解在二氯甲烷中，冷却至0℃后加入叔丁基二苯基氯硅烷和咪唑，磁力搅拌，室温下反应10h，然后加入饱和氯化铵溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为羧酸化合物II，即；

B）酯化合物III的制备：将所述羧酸化合物II溶解在四氢呋喃中，冷却至-15℃后加入三乙基胺和氯甲酸乙酯反应1h，快速过滤得到滤液，将化合物A，即溶解在四氢呋喃中，搅拌，冷却至-78℃后加入二异丙基氨基锂-四氢呋喃溶液，反应0.5h后加入所述滤液，反应3h后加入饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，得到粗产物，用乙酸乙酯萃取所述粗产物，分液后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到淡黄色油状物，即为酯化合物III，即；

C）烯醇甲醚化合物IV的制备：将所述酯化合物III溶解在二甲基亚砜中，磁力搅拌，加入氯化钠和水，加热至120℃反应5h，然后加水，用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，再用水洗涤该有机相，减压除去溶剂得中间产物，将所述中间产物溶解在体积比为1：1的二氯甲烷-甲醇混合溶液中，先后加入4-甲基苯磺酸吡啶和原甲酸三甲酯，室温反应3h后加入饱和碳酸氢钠溶液，分液取有机相，将该有机相与水相用乙酸乙酯萃取、分液得到的有机相合并，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为烯醇甲醚化合物IV，即；

D）苯酚化合物V的制备：将所述烯醇甲醚化合物IV溶解在四氢呋喃中，搅拌，冷却至0℃后加入四丁基氟化铵，缓慢升至室温反应1h后加入饱和氯化铵溶液，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为苯酚化合物V，即；

E）磷酸酯化合物VI的制备：将所述苯酚化合物V溶解在二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃后加入吡啶和三氯氧磷，反应1h后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，分液后取有机相，减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到黄色油状物，即为磷酸酯化合物VI，即；

F）目标化合物VII的制备：将所述磷酸酯化合物VI溶解在二氯甲烷中，搅拌，冷却至-78℃后加入三乙基三氧硅烷，即，反应1h后减压除去溶剂，过柱提纯产物，得到白色疏松固体粉末，即为1,2-二氧杂环丁烷化合物，即；所述X选自H、F、Cl、Br或I，Y选自H、F、Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法，其特征在于：所述X为H，所述Y为H。

3.根据权利要求1所述的一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法，其特征在于：所述X为H，所述Y为Cl。

4.根据权利要求1所述的一种1,2-二氧杂环丁烷化合物的合成方法，其特征在于：所述X为 Cl，所述Y为Cl。