CN102875554A

CN102875554A - 7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法

Info

Publication number: CN102875554A
Application number: CN2012103985275A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 张崇东; 华晨声; 瞿亮
Original assignee: SHANGHAI WONDER PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI WONDER PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-10-18
Filing date: 2012-10-18
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本发明属于化学合成领域，7-（2-羟丙基）茶碱是治疗哮喘应用较为广泛的茶碱类药物之一。本发明的目的就是要提供一种新的羟丙茶碱的合成方法，该方法不仅有效地提高了产品的纯度及收率，而且有利于环境保护。本发明提供一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，首先将无水茶碱与氢氧化钠在质子溶剂中反应生成茶碱钠盐，增加了茶碱在质子溶剂中的溶解度，滴加环氧丙烷直接缩合，从而避免使用催化剂。本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，工艺方法更环保。

Description

7-(2-羟丙基)茶碱的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种血管扩张剂和支气管扩张剂黄嘌呤衍生物7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法。

背景技术

7-（2-羟丙基）茶碱（Proxyphylline），化学名为7-(2-羟基丙基)-1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。

英文名：7-(2-hydroxypropyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione，化学结构式如下所示：

7-（2-羟丙基）茶碱为黄嘌呤类平喘药，是茶碱的衍生物又名羟丙茶碱，具有有支气管扩张作用，冠状动脉扩张作用，强心利尿作用，其特别是适用于伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘患者。羟丙茶碱由于克服了茶碱水溶性小，对胃肠刺激大，毒副作用大等缺点，其口服或注射耐受性比氨茶碱好，对心率和中枢无影响，是治疗哮喘应用较为广泛的茶碱类药物之一。

目前羟丙茶碱主要是通过茶碱与1-氯-2-丙醇在碱性水溶液条件下发生缩合反应而制得，后经精制、结晶、干燥等工序而得成品（美国专利US2,715,125）。由于通常反应时1-氯-2-丙醇稍许过量，该化合物沸点高（b.p.=126~127℃），后处理时很难完全除去，易造成品中杂质超标，不宜控制，同时实际生产收率低、大量有废水的问题较为突出。

1970年公告的日本专利JP昭45-2385B（JP1970002385B），发明名称为“7-(2-hydroxypropyl)-theophylline,useful as coronary-blood vessel relaxant（羟丙茶碱及其作为冠状血管弛缓药的用途）”报道过茶碱与环氧丙烷在N，N–二烷基苯胺的催化下制备高纯度羟丙茶碱，但是，催化剂N，N–二烷基苯胺通常用于生产偶氮染料，具有致癌作用，无法用于当前原料药品生产中使用（国际化学品安全卡ICSC编号0877和1609）。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的羟丙茶碱的合成方法，该方法不仅有效地提高了产品的纯度及收率，而且有利于环境保护。

为了解决催化剂的问题，本发明首先将无水茶碱与氢氧化钠在质子溶剂中反应生成茶碱钠盐，增加了茶碱在质子溶剂(一元醇，如甲醇或乙醇等)中的溶解度，滴加环氧丙烷直接缩合，从而避免使用催化剂，滴加盐酸中和碱性溶液，脱色，过滤，冷却结晶使产品析出。

本发明提供了一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）在质子溶剂中，将无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾反应，生成茶碱钠盐或茶碱钾盐；

（b）向茶碱钠盐或茶碱钾盐中，滴加环氧丙烷，缩合反应得到含7-（2-羟丙基）茶碱的碱性醇溶液；

（c）用无机酸调节步骤（b）得到的7-（2-羟丙基）茶碱的碱性醇溶液至pH中性，活性炭脱色得到7-（2-羟丙基）茶碱。

步骤（a）中，无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:0.05~0.10，优选1:0.05，反应温度为55~65℃，反应时间为1~2小时。

所述的质子溶剂优选一元醇溶剂，最优为甲醇或乙醇。

步骤（b）中，茶碱与环氧丙烷的摩尔比为1.00：0.90~1.20，优选1:1，缩合反应温度为55~65℃，pH值为10~11，反应时间为1~10小时，优选8小时。

步骤（c）中，所述的无机酸优选浓盐酸。

最优的，本发明的制备方法包括以下步骤：

在甲醇或乙醇溶剂中，将无水茶碱与氢氧化钠以摩尔比1:0.05反应，生成茶碱钠盐；向茶碱钠盐中，滴加环氧丙烷，滴加时间控制在20~60分钟，茶碱和环氧丙烷在进行缩合反应的摩尔比为1:1，55~65℃缩合反应得到含7-（2-羟丙基）茶碱的钠醇溶液，pH值为10，反应时间2~8小时；用浓盐酸调节pH至中性，活性炭脱色，冷却结晶，得到白色产品7-（2-羟丙基）茶碱。

本发明的工艺条件下，羟丙茶碱缩合，收率达到了74%以上，较原生产工艺提高4%以上，纯度也达到98%以上，产品熔点135~136°C，经红外光谱确证与对照品图谱相符。

本发明与现有技术，特别是美国专利US2,715,125和日本专利JP1970002385B的工艺相比具有以下有益效果；

（1）采用US2,715,125工艺所得产品中1-氯-2-丙醇残留为50~200ppm；采用本发明方法所得产品中不涉及1-氯-2-丙醇残留。

（2）本方法在选用环氧丙烷作进行缩合反应时，避免使用了JP1970002385B工艺中采用致癌作用的N，N–二烷基苯胺作为催化剂，提高了产品的可靠性和安全性。

（3）US2,715,125工艺的反应体系为水相，产生大量有机废水，给环保带来了巨大压力。本发明方法采用有机相反应，反应溶剂可回收利用，从而有效减少了废水排放，有利于环境保护。

（4）本发明工艺将产品的收率提高到74%以上，从而降低成本，提高了原料的利用率。

综上所述，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，提供了一条更环保的羟丙茶碱的合成途径。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。

实施例1：

在三口1L反应瓶中将180g（1.00mol）无水茶碱和2.1g（0.05mol）片碱（NaOH）投入600g甲醇中，加热升温至55~65℃，滴加环氧丙烷58g（1.00mol）。滴加毕，测反应液pH=10，继续保温8小时，保温毕，停止加热，再用浓盐酸调节pH=7。然后加入活性炭，加热至回流1小时，过滤，滤液冷却搅拌结晶，白色固体析出201.8g即为产物羟丙茶碱。收率：75.8%，产品纯度：99.95%，熔点135~136℃。

本发明的反应方程式如下：

实施例2：

将180g（1.00mol）无水茶碱和2.8g（0.05mol）KOH投入600g乙醇中，加热升温至55~65℃，滴加环氧丙烷58g（1.00mol）。滴加毕，继续保温8小时，测反应液pH=10，保温毕，停止加热，再用浓盐酸调节pH=7。然后加入活性炭，加热至回流1小时，过滤，滤液冷却搅拌结晶，白色固体析出200.3g即为产物羟丙茶碱。收率：74.3%，产品纯度：99.90%，熔点135~136℃。

实施例3~实施例12：

实施例3~实施例12的工艺参数除表1所列之外，其余同实施例1。

表1实施例3~实施例12的工艺参数、产品纯度和收率

从表1中可见，实施例5~实施例10所采用的工艺参数落在了根据本发明的范围内，即：无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:0.05~0.10；在质子溶剂中按摩尔比为1.00：0.90~1.20滴加环氧丙烷，这些实施例均取得了良好的收率，产品收率皆在74%以上，产品纯度皆在98.31%以上。

而实施例3、4、11或12由于没有采用本发明的工艺参数，它们在纯度和收率方面不如实施例5~实施例10。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（c）用无机酸调节步骤（b）得到的7-（2-羟丙基）茶碱的碱性醇溶液至pH中性，活性炭脱色得到7-（2-羟丙基）茶碱；

步骤（a）中，无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:0.05~0.10，反应温度为55~65℃，反应时间为1~2小时；

步骤（b）中，茶碱与环氧丙烷的摩尔比为1.00：0.90~1.20，缩合反应温度为55~65℃，pH值为10~11，反应时间为1~10小时。

2.根据权利要求1所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，所述的质子溶剂为一元醇溶剂。

3.根据权利要求1所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，所述的质子溶剂为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1、2或3所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，无水茶碱与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:0.05。

5.根据权利要求1、2或3所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，无水茶碱与环氧丙烷的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求1、2或3所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，反应时间为8小时。

7.根据权利要求1、2或3所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述的无机酸是浓盐酸。

8.根据权利要求1所述的一种7-（2-羟丙基）茶碱的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

在甲醇或乙醇溶剂中，将无水茶碱与氢氧化钠以摩尔比1:0.05反应，生成茶碱钠盐；向茶碱钠盐中，滴加环氧丙烷，滴加时间控制在20~60分钟，无水茶碱与环氧丙烷的摩尔比为1:1，55~65℃缩合反应得到含7-（2-羟丙基）茶碱的钠醇溶液，pH值为10，反应时间2~8小时；用浓盐酸调节pH至中性，活性炭脱色，冷却结晶，得到7-（2-羟丙基）茶碱。