CN102872484A - 一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法及应用，将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，酸化处理；然后置于聚乙烯亚胺溶液中，得到氨基化修饰的表面；使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处理海藻酸钠，使海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠，并将地塞米松磷酸钠溶于去离子水中，最后将氨基化修饰表面的材料分别置于反应液中，得到复合涂层。本发明的技术方案能以表面涂层方式在体外循环管道表面固定地塞米松磷酸钠和海藻酸钠，具备抗凝和抗炎双重活性，体外药物缓释性能持久稳定，在体外循环中既能短期替代静脉肝素化，又能通过缓释来减轻全身炎症反应，可以满足心脏外科中短期手术的要求。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料表面涂层技术领域，更具体地说，涉及一种利用地塞米松磷酸钠和多醛基海藻酸钠对高分子材料表面进行涂层改性的制备方法。
背景技术
生物医学材料应用面临生物相容性及血液相容性两大问题。涂层技术通过对材料表面的预改性，从而改善了生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性。其中一例为肝素，肝素属粘多糖，分子量5000-40000，是由带负电荷的线性多糖构成的混合体，肝素最重要的性质是其抗凝血特性，肝素的抗凝活性源于它可以和生物体内的多种凝血抑制因子相互作用，通过加速或提高这些抑制因子的抗凝活性来达到抗凝血的目的，但对于抑制蛋白粘附有缺陷。其中肝素对抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的作用最重要。目前生物医学材料表面肝素固定原理（即表面涂层）可归纳为物理法和化学法。物理法即通过机械包埋、分子链之间的缠绕和渗透、被有孔材料吸附等方式将肝素固定到生物材料表面，从而达到将肝素固定化的目的。化学法即通过肝素分子链上丰富的反应性官能基团，如磺酸基、氨基、羧基等与目标材料表面上相应的可反应基团进行反应，以离子键或以共价键的方式将之固定到生物材料表面。体外循环手术后病人易出现全身炎症反应，这主要是由于材料本身的缺陷，在进行治疗时往往通过静脉注射和肌肉注射消炎药物，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的临床表现，但又会由于血药浓度过大而产生副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，克服体外循环用高分子材料易促发全身炎症反应、生物相容性差及抗凝活性差等缺点，利用离子键及空间缠绕、高碘酸氧化及终点固定技术，提供了一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层及其制备方法。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：
一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，按照下述步骤进行：
首先，即步骤（1），将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理，其中：
所述高分子材料可以选择医用等级的聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚酯、硅橡胶、尼龙、聚碳酸酯或者聚四氟乙烯，这些材料可用于体外血液循环管路的构建，需要对其表面进行改性以改进其与血液的相容性。
所述高锰酸钾的硫酸溶液采利用如下方式进行制备：先将高锰酸钾溶解在去离子水中混合均匀，然后缓慢向其中加入浓硫酸（质量百分数为95—98%的浓硫酸），搅拌混合至硫酸的质量百分数达到为10%—70%即可。
将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理，主要是为了改性材料的表面性质，可以选择酸处理时间为1min—10min，常温处理，温度为20—25℃；在酸化处理过程中可采用机械或者超声搅拌的方式加强反应的强度，在酸化处理之后可使用去离子水对材料进行清洗。
步骤（2），将经过酸化处理的材料置于聚乙烯亚胺（PEI）水溶液中，反应以得到氨基化修饰的表面，其中：
所述聚乙烯亚胺（PEI）溶液的质量百分浓度为0.005%-0.5%，反应时间为10min-60min，常温处理，温度为20—25℃。
步骤（3），使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处理海藻酸钠，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠（OSA），其中：
高碘酸或者高碘酸钠与海藻酸钠的重复单元的摩尔比为（1—3）：10，氧化反应在避光条件下搅拌反应至少24小时，优选24—40小时，温度为20—25℃；采用乙二醇终止反应，96wt%乙醇的水溶液进行沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基氧化海藻酸钠。
步骤（4），配置涂层物多醛基氧化海藻酸钠（OSA）的反应溶液，将氨基化修饰表面的材料置于反应液中，通过终点固定法得到OSA涂层
所述多醛基氧化海藻酸钠（OSA）的反应溶液为水溶液，选择在常温下（温度为20-25℃）混合均匀溶解，其中涂层物OSA浓度为0.05-2mg/mL，NaCl浓度为0.15-0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01-0.1mg/mL，溶剂为去离子水；反应温度为30℃-60℃，优选40-50℃；反应时间至少2小时，优选2-6小时。
步骤（5），配制涂层物地塞米松磷酸钠（DSP）的反应溶液，将附有OSA涂层的高分子材料置于反应液中，通过空间物理缠绕和离子键固定法得到OSA/DSP复合涂层
所述地塞米松磷酸钠（DSP）的反应溶液为水溶液，选择在常温下（温度为20—25℃）混合均匀溶解，其中涂层物DSP浓度为0.01-0.5mg/mL，NaCl浓度为0.15-0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01-0.1mg/mL，溶剂为去离子水；调整反应溶液的pH值为3.0－6.0；在调整溶液pH值时，可采用0.1mmol/L的盐酸水溶液；反应温度为30℃—60℃，优选40—50℃；反应时间至少2小时，优选2—6小时。
本发明采用的终点固定法，属特殊共价结合法，它首先通过预功能化在人工材料表面引入活性氨基层，其次通过高碘酸或高碘酸钠氧化海藻酸钠，产生末端带活性醛基的多糖分子片段，多糖片段的醛基并不参与半缩醛形成，而与人工材料表面的活性氨基结合为席夫碱，随后还原为稳定的共价体。因OSA片段活性醛基数量单一且处在末端，端点附着、成键量单一，所以OSA分子的功能活性部分可以从人工材料表面伸出与血液分子自由结合，发挥生物相容性好、抗凝活性的优点。同时本发明采用空间物理缠绕和离子键结合法，DSP一方面通过离子键与预涂的PEI结合，另一方面长链多糖大分子OSA对DSP进行空间物理缠绕。
本发明使用的海藻酸钠是一种天然线性多糖，具有良好的生物相容性、生物粘着性、安全性、水溶性、缓释和聚电解质等特性，广泛应用于医药、食品、药物释放和组织工程领域。多醛基海藻酸是通过高碘酸将海藻酸钠的顺二醇结构氧化为二醛结构，从而在海藻酸钠分子中引入新的活性功能基团，能与具有游离氨基的大分子物质发生交联反应，同时改善了其降解性能（如附图1所示）。本发明使用的地塞米松磷酸钠是肾上腺皮质激素类药的一种，属生物小分子，具有很强的抗炎，抗病毒，抗休克作用，广泛应用于临床实践，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的临床表现。
本发明所提供的DSP/OSA复合涂层，由聚乙烯亚胺、海藻酸钠、地塞米松磷酸钠组成，天然毒性低、来源丰富成本低，在室温下可长期储存，且涂层中海藻酸钠和地塞米松磷酸钠基团固定在材料的表面，增大与血液接触的面积和或机会，有效发挥其性质；物理缠绕和离子键结合的地塞米松磷酸钠既达到了有效固定，又能随着体外循环血流而缓慢释放，有效发挥了地塞米松磷酸钠的抗炎活性；终点固定法实施方便，终点固定的多醛基海藻酸钠结合牢固，空间构象好，既能有效增加高分子材料表面的生物相容性和抗凝活性，又能有效的缠绕地塞米松磷酸钠（如附图2所示）。
将未经处理的PVC、带PEI涂层的PVC、带有DSP/OSA涂层的PVC进行红外光谱测试（红外光谱厂商及型号Thermo NICOLET 6700、检测器为DTGs KBr、分束器为KBr、波长范围为650-4000nm），从附图3－5所示可知，1550cm-1处为NH2的特征吸收峰，3400cm-1左右可见海藻酸钠的特征吸收峰，说明多醛基海藻酸钠通过NH2固定在材料的表面，2500-4000cm-1范围可见地塞米松磷酸钠的特征吸收峰，说明DSP通过物理缠绕及离子键固定在材料的表面。
目前地塞米松磷酸钠给药途径多为静脉注射和肌肉注射，本发明的技术方案能以表面涂层方式在体外循环管道表面固定地塞米松磷酸钠，使其能缓释持续地起到抗炎作用，又不至于由于血药浓度过大而产生副作用，便能最大限度的发挥地塞米松磷酸钠的抗炎作用。DSP/OSA复合涂层具备抗凝和抗炎双重活性，体外药物缓释性能持久稳定，在体外循环中既能短期替代静脉肝素化，又能通过缓释DSP来减轻全身炎症反应，可以满足心脏外科中短期手术的要求。在生物医学材料领域，如体外循环管路、动脉滤器、动静脉插管等具有广阔的应用前景和较高的实用价值。
附图说明
图1多醛基氧化海藻酸钠的制备原理示意图。
图2涂层物DSP固定原理示意图。
图3空白聚氯乙烯（PVC）红外光谱图。
图4带PEI涂层的PVC红外光谱图。
图5带DSP/OSA涂层的PVC红外光谱图。
图6复合涂层管道DSP动态释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。使用的高分子材料为东莞科威医疗器械有限公司提供的体外循环管路，材料为聚氯乙烯；地塞米松磷酸钠CAS：2392-39-4，武汉大华伟业医药化工有限公司，分子式C22H28FNa2O8P，分子量为516.41;海藻酸钠：CAS：9005-38-3，SIGMA-ALDRICH，分子式（C6H7NaO6）n，n=80～750，MW 32000~200000
实施例1
第一步，将0.344克高锰酸钾溶于162毫升去离子水中，缓慢加入95wt%浓硫酸10ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第二步，在步骤一所得溶液中中加入高分子材料PVC，机械搅拌充分反应10min，温度为20℃；反应之后采用去离子水对材料进行清洗。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.01wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温20℃反应60min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠与海藻酸钠单元摩尔比1:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应24小时，温度为20℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温25℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度0.1mg/ml,NaCl 0.15mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度40℃，反应时间2小时。
第六步，10mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温25℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为3.0，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.05mg/ml,NaCl 0.15mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度40℃，反应时间2小时，得到DSP/OSA复合涂层。
实施例2
第一步，将0.328克高锰酸钾溶于144毫升去离子水中，缓慢加入95%浓硫酸20ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第二步，在步骤一所得溶液中加入高分子材料，超声搅拌充分反应1min，温度为25℃；反应之后采用去离子水对材料进行清洗。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.5wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温25℃反应10min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠和海藻酸钠单元摩尔比3:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应40小时，温度为25℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温25℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度2mg/ml,NaCl 0.15mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度50℃，反应时间6小时。
第六步，20mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温25℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为4，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.1mg/ml,NaCl 0.15mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度50℃，反应时间6小时，得到DSP/OSA复合涂层。
实施例3
第一步，将0.328克高锰酸钾溶于144毫升去离子水中，缓慢加入95%浓硫酸20ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第二步，在步骤一所得溶液中加入高分子材料，搅拌充分反应8min，超声搅拌充分反应8min，温度为25℃；反应之后采用去离子水对材料进行清洗。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.05wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温25℃反应30min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠与海藻酸钠单元摩尔比1:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应30小时，温度为20℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温25℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度0.05mg/ml,NaCl 0.35mol/L，氰基硼氢化钠0.01mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度60℃，反应时间4小时。
第六步，40mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温20℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为5，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.2mg/ml,NaCl 0.35mol/L，氰基硼氢化钠0.01mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度60℃，反应时间4小时，得到DSP/OSA复合涂层。
实施例4
第一步，将0.328克高锰酸钾溶于144毫升去离子水中，缓慢加入95%浓硫酸20ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第二步，在步骤一所得溶液中加入高分子材料，机械搅拌充分反应5min，温度为25℃；反应之后采用去离子水对材料进行清洗。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.005wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温25℃反应50min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠与海藻酸钠单元摩尔比2:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应35小时，温度为25℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温20℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度0.5mg/ml,NaCl 0.25mol/L，氰基硼氢化钠0.05mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度30℃，反应时间4小时。
第六步，80mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温20℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为6，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.4mg/ml,NaCl 0.25mol/L，氰基硼氢化钠0.05mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度30℃，反应时间4小时，得到DSP/OSA复合涂层。
实施例5
第一步，将0.328克高锰酸钾溶于144毫升去离子水中，缓慢加入95%浓硫酸20ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第二步，在步骤一所得溶液中加入高分子材料，机械搅拌充分反应5min，温度为25℃；反应之后采用去离子水对材料进行清洗。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.005wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温25℃反应50min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠与海藻酸钠单元摩尔比2:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应35小时，温度为25℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温20℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度1mg/ml,NaCl 0.25mol/L，氰基硼氢化钠0.05mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度30℃，反应时间4小时。
第六步，100mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温20℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为6，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.5mg/ml,NaCl 0.25mol/L，氰基硼氢化钠0.05mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度30℃，反应时间4小时，得到DSP/OSA复合涂层。
实施例6
第一步，将0.328克高锰酸钾溶于144毫升去离子水中，缓慢加入95%浓硫酸20ml，使浓硫酸与高锰酸钾很混合均匀。
第三步，经步骤二预处理的高分子材料浸入0.5wt%聚乙烯亚胺水溶液中，常温25℃反应40min，得到氨基化修饰的表面。
第四步，按高碘酸钠与海藻酸钠单元摩尔比2:10，氧化处理海藻酸，使海藻酸片段末端暴露醛基，乙二醇终止反应，96wt%乙醇水溶液沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基海藻酸钠，即涂层物OSA。氧化反应在避光条件下搅拌反应30小时，温度为25℃。
第五步，配置涂层物OSA的反应水溶液，常温20℃充分混匀，其中涂层物OSA浓度1mg/ml,NaCl 0.55mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，氨基化修饰的高分子材料置于反应液中，反应温度60℃，反应时间2小时。
第六步，2mg地塞米松磷酸钠溶于200ml去离子水中，常温20℃充分混匀，以0.1mmol/L的盐酸水溶液调节pH值为5，得到涂层物DSP的反应水溶液，其中涂层物DSP浓度0.01mg/ml,NaCl 0.55mol/L，氰基硼氢化钠0.1mg/ml，将所得OSA涂层高分子材料置于DSP反应液中，反应温度60℃，反应时间2小时，得到DSP/OSA复合涂层。
利用苯酚-硫酸法（Dubois M，Gilles K A，Hamilton JK，et al.Colorimetric method fordetermination of sugars and related substances[J].Analytical Chemistry,1956,28(3):350-356.），通过计算反应前后海藻酸钠（OSA）反应液吸光度值变化，间接得到OSA的固定量,同时证明OSA固定确实，可见实施例中海藻酸钠已经成功固定。
| 反应前Abs | 反应后Abs | 固定量μg/cm2 | |
| 实施例1 | 0.224 | 0.193 | 2.91 |
| 实施例2 | 0.362 | 0.312 | 5.16 |
| 实施例3 | 0.161 | 0.123 | 3.62 |
| 实施例4 | 0.229 | 0.202 | 3.27 |
| 实施例5 | 0.354 | 0.311 | 4.22 |
| 实施例6 | 0.354 | 0.308 | 4.47 |
利用高效液相色谱法（陈勇鹏,王贵学,陈琰,晋献春,侯延斌,罗来龙,孙大贵.地塞米松血管内支架的涂层制备及体外缓释实验研究[J],第三军医大学学报,2008,5(10)：935-937.），液相色谱型号为Agilent 1100 Series,USA，测定DSP液与PVC材料作用后的峰面积值，通过标准曲线法得到固定的DSP量。
| 峰面积值 | DSP密度μg/cm2 | |
| 实施例1 | 921.51 | 2.62 |
| 实施例2 | 751.09 | 3.11 |
| 实施例3 | 790.10 | 3.71 |
| 实施例4 | 721.36 | 3.16 |
| 实施例5 | 665.94 | 4.13 |
| 实施例6 | 943.21 | 2.21 |
对涂层的高分子材料PVC进行实验，分别将实施例1-6的样品进行凝血功能四项和抑制蛋白吸附的测试（取6个实施例的测试结果平均值）；其中凝血功能四项的测试采用自动凝血分析仪测定（Diagnostica Stago的STA-R
自动凝血分析仪）；蛋白吸附采用BCA法（Ishihara K,Fukumoto K,Iwasaki Y,Nakabayashi N.Modification ofpolysulfone with phospholipid polymer for improvement of the bloodcompatibility.Part 1.Surface characterization.Biomaterials 1999,20(17):1545-1551.）。
抑制蛋白吸附（改善了生物相容性）
| 涂层类型 | HAS吸附(μg/cm2) | HPF吸附(μg/cm2) |
| 空白对照组 | 75.6 | 85.1 |
| 复合涂层组 | 29.8 | 34.7 |
*吸附蛋白采用BCA法定量
*HAS：人血清白蛋白HPF：人纤维蛋白原
利用本发明的制备方法在医用聚氯乙烯表面形成DSP－OSA复合涂层，并对该复合涂层管道的DSP动态释放进行测试（陈勇鹏,王贵学,陈琰,晋献春,侯延斌,罗来龙,孙大贵.地塞米松血管内支架的涂层制备及体外缓释实验研究[J],第三军医大学学报,2008,5(10)：935-937.）。复合涂层管道DSP动态释放曲线，如附图6所示(实施例的释放曲线基本呈现一致形态)；数据如下表所示：
从上述实验中可以看出，经过OSA和DSP复合涂层的高分子材料在测试凝血功能四项、蛋白吸附性能中，与空白对照组相比，明显抑制凝血和蛋白吸附，有效改善生物相容性和抗凝血功能。DSP达到了动态释放，缓释效果明显，在一定时间之后，释放的DSP浓度达到一个相对稳定的平台，该复合涂层可在医用管路材料表面进行使用，以达到缓释DSP，最大限度的发挥地塞米松磷酸钠的抗炎作用。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,按照下述步骤进行：
步骤（1），将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理
步骤（2），将经过酸化处理的材料置于聚乙烯亚胺水溶液中，反应以得到氨基化修饰的表面
步骤（3），使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处理海藻酸钠，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠
步骤（4），配置涂层物多醛基氧化海藻酸钠的反应溶液，将氨基化修饰表面的材料置于反应液中，通过终点固定法得到多醛基氧化海藻酸钠涂层
所述多醛基氧化海藻酸钠的反应溶液为水溶液，其中涂层物多醛基氧化海藻酸钠浓度为0.05-2mg/mL，NaCl浓度为0.15-0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01-0.1mg/mL，反应温度为30℃—60℃，反应时间至少2小时
步骤（5），配制涂层物地塞米松磷酸钠的反应溶液，将附有多醛基氧化海藻酸钠涂层的高分子材料置于反应液中，通过空间物理缠绕和离子键固定法得到复合涂层
所述地塞米松磷酸钠的反应溶液为水溶液，其中涂层物地塞米松磷酸钠浓度为0.01-0.5mg/mL，NaCl浓度为0.15-0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01-0.1mg/mL，调整反应溶液的pH值为3.0－6.0；反应温度为30℃—60℃；反应时间至少2小时。
2.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（1）中，所述高分子材料可以选择医用等级的聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚酯、硅橡胶、尼龙、聚碳酸酯或者聚四氟乙烯；所述高锰酸钾的硫酸溶液采利用如下方式进行制备：先将高锰酸钾溶解在去离子水中混合均匀，然后缓慢向其中加入质量百分数为95-98%的浓硫酸，搅拌混合至硫酸的质量百分数达到为10%-70%。
3.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（1）中，将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理，主要是为了改性材料的表面性质，可以选择酸处理时间为1min-10min，常温处理，温度为20-25℃；在酸化处理过程中可采用机械或者超声搅拌的方式加强反应的强度，在酸化处理之后可使用去离子水对材料进行清洗。
4.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（2）中，所述聚乙烯亚胺水溶液的质量百分浓度为0.005%-0.5%，反应时间为10min-60min，常温处理，温度为20—25℃。
5.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（3）中，高碘酸或者高碘酸钠与海藻酸钠的重复单元的摩尔比为（1—3）：10，氧化反应在避光条件下搅拌反应至少24小时，温度为20—25℃；采用乙二醇终止反应，96wt%乙醇的水溶液进行沉淀，沉淀后抽滤、透析，-80℃冷冻干燥，得到多醛基氧化海藻酸钠。
6.根据权利要求5所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（3）中，氧化反应时间为24-40小时。
7.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（4）中，反应温度为40—50℃，反应时间为2—6小时。
8.根据权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,在所述步骤（5）中，在调整溶液pH值时，可采用0.1mmol/L的盐酸水溶液；反应温度为40—50℃，反应时间为2—6小时。
9.如权利要求1所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法在生物医学材料中的应用，其特征在于，所述复合缓释涂层具备抗凝和抗炎双重活性，并可实现地塞米松磷酸钠的缓释。
10.根据权利要求9所述的一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法在生物医学材料中的应用，其特征在于，所述生物医学材料是指体外循环管路、动脉滤器、动静脉插管。
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|---|---|---|---|---|
| CN1552474A (zh) * | 2003-05-28 | 2004-12-08 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种新型药物涂层支架 |
| CN1568166A (zh) * | 2001-10-15 | 2005-01-19 | 荷姆泰克股份有限公司 | 预防再狭窄的涂层支架 |
| CN1739492A (zh) * | 2005-09-14 | 2006-03-01 | 浙江大学 | 静电自组装制备指数增长特征多层膜药物控释涂层的方法 |
| CN102600515A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-07-25 | 天津市第三中心医院 | 一种多糖分子片段复合涂层的制备方法 |
| CN102617880A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-08-01 | 天津市第三中心医院 | 一种终点固定多醛基海藻酸涂层的制备方法 |
-
2012
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1568166A (zh) * | 2001-10-15 | 2005-01-19 | 荷姆泰克股份有限公司 | 预防再狭窄的涂层支架 |
| CN1552474A (zh) * | 2003-05-28 | 2004-12-08 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种新型药物涂层支架 |
| CN1739492A (zh) * | 2005-09-14 | 2006-03-01 | 浙江大学 | 静电自组装制备指数增长特征多层膜药物控释涂层的方法 |
| CN102600515A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-07-25 | 天津市第三中心医院 | 一种多糖分子片段复合涂层的制备方法 |
| CN102617880A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-08-01 | 天津市第三中心医院 | 一种终点固定多醛基海藻酸涂层的制备方法 |
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