CN102872455B - 防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物及制备方法，按重量份它由以下原料药：丹参酮800～1200份、水蛭素200～300份、冰片20～30份、麝香酮6～9份制成1000份。本发明具有疗效好、无毒副作用，能降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率、明显改善患者临床症状、降低患者远期血栓风险等特点，且临床疗效显著。它为防治冠状动脉支架植入术后再狭窄（ISR）提供了一种新的选择。

Description

防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，特别是一种防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物及其制备方法，属于药物的技术领域。

背景技术

随着社会老龄化的加剧，我国冠心病的发病率明显上升；冠状动脉支架植入术作为治疗冠心病的一个重要手段，它有效避免了球囊扩张术后血管弹性回缩和血管重建，同时很大程度上避免了冠状动脉搭桥手术创面大、恢复难、手术风险大等缺点。但冠状动脉支架植入术后再狭窄(简称：ISR)也成为一个不可忽略的问题，使该技术的使用和推广受到限制，导致 ISR的主要原因是植入支架局部的内膜组织过度增生，它所引起的后果是显著的致残率和高昂的医疗费用。因此，如何防治ISR，解除患者的病痛，提高患者的生活质量，是迫切需要解决的现实问题。目前通常采用放射性支架、药物洗脱支架等技术来缓解ISR，但存在副作用大、费用高昂、疗效差等缺点，在防治ISR方面尚无具有明显疗效的中药复方胶囊用于临床。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物及制备方法。该药物具有疗效好、费用低、无毒副作用、制备简单等优点，为防治冠状动脉支架植入术后再狭窄提供了一种新的选择，具有很大的应用价值。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物。该药物按重量份是由以下原料药：丹参酮800～1200份、水蛭素200～300份、冰片20～30份、麝香酮6～9份制成1000份。

上述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物中，准确的说，按重量份是由以下原料药：丹参酮1000份、水蛭素250份、冰片25份、麝香酮7.5份制成1000份。

前述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物中，所述的丹参酮为丹参提取物；水蛭素为人工合成品，通过购买市售商品得到，经HPLC检验，纯度≥98％；麝香酮为人工合成品，通过购买市售商品得到，经HPLC检验，纯度≥98％；冰片为天然冰片即龙脑。

前述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物可以这样制备：取丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉备用；取冰片研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素、麝香酮合并，混合均匀，加入辅料，制成胶囊、软胶囊、颗粒或片剂的其中一种。

前述的药物在制备防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物中的应用。

以下为本发明的方解：本发明中的丹参酮，亦称总丹参酮，别名：丹参醌，英文名：tanshinone，是从丹参中分离的二萜醌类化合物，是丹参活血化瘀作用的主要有效成分。目前所指丹参酮主要是指丹参酮ⅡA，丹参酮中以丹参酮ⅡA含量最高。大量对丹参酮ⅡA的研究表明其具有抗动脉粥样硬化、改善冠脉循环、缩小心梗面积的功效,同时具有抑制缺血/再灌过程中的钙离子超载现象、减少炎症损伤的作用。丹参酮ⅡA可以通过清除体内自由基、减少心肌再灌注后粒细胞的浸润、减少炎性介质的释放的作用起到保护细胞的作用，减少心肌的损伤。丹参酮具有降低细胞增值周期中S期比例,使细胞增值停滞在G1期，从而抑制细胞的增殖的作用，还具有强烈的抗血小板聚集和黏附作用。同时，丹参酮ⅡA可以明显抑制瘢痕的增生，可以显著延缓离体心肌的肥厚，减少胶原的沉积，并降低原癌基因的表达，抑制血管平滑肌细胞（简称：VSMC)增生及迁移，从而延迟冠状动脉支架内内膜化，既可降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率，又具有抗血小板聚集作用，预防冠状动脉支架内血栓的发生，降低血栓的发生率，显著改善患者的临床症状。

麝香具有良好的活血散结、消肿止痛之功效，用于血瘀、癥瘕、心腹暴痛。麝香开通走窜，可行血中之瘀滞，开经络之壅遏，以通经散结止痛。与活血祛瘀药配伍可治心腹暴痛。《本草纲目》：“通诸窍，开经络，透肌骨。治中风、中气、中恶、痰厥、积聚癓瘕。”、“盖麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏，若诸风、诸气、诸痛，惊痫癓瘕诸病，经络壅闭，孔窍不利者，安得不用为引导以开之通之耶！”。麝香酮是麝香的主要有效成分，英文名：musk ketone，学名为3-甲基环十五烷酮；具有强心、抗心肌缺血、抑制血小板聚集的作用，同时还有抗炎等作用。申请人通过实验发现,麝香酮在一定范围内浓度依赖地对抗氰化钠加缺糖所致的PC12细胞损伤,提高细胞存活率,抑制乳酸脱氢酶(LDH)释放,表明麝香酮对PC12细胞缺血损伤具有保护作用。麝香酮与丹参等配伍使用可增强活血散结之功效。

水蛭用于癥瘕、血瘀经闭、跌打损伤。水蛭功擅破血逐瘀消癥，为破血逐瘀消癥之良药。水蛭主逐恶血、淤血、月闭，破血瘕积聚。水蛭素(hirudin)是水蛭（Leech）及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著的一种成分，它是由65—66个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)。水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用。水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。此外，水蛭还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激，它不仅用量少，不会引起出血，且无过敏反应和免疫原性，无毒反应，也不依赖于内源性辅助因子；水蛭素对凝血酶造成的血管内皮细胞单层通透性增高的抑制作用，对凝血酶所致的内皮细胞损伤有明显的阻断作用，对凝血酶诱导的血管平滑肌细胞的增殖等过程进行有效抑制。水蛭素能改善血液流变性，降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇。水蛭素样肽可通过下调组织因子TF和转化生长因TGF因子的表达，既可以发挥防止冠状动脉介入（PCI）术后再狭窄的发生，且不增加出血倾向。水蛭素样肽对兔颈动脉成形术后再狭窄有干预作用，可显著降低血管成形术后再狭窄的发生。水蛭素能使主动脉与冠状动脉斑块消退，胶原纤维增生，胆固醇结晶减少。水蛭素不仅能抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时也可以抑制凝血因子的活化及凝血酶诱导的血小板反应，水蛭素抗凝血作用非常强大，既能够防止血栓形成，同时对已经形成的血栓同样具有溶解作用。

冰片，英文名：camphol and borneol。别名：龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。亦有用化学方法人工合成。冰片有开窍醒神之功效，但不及麝香，二者常相须为用。冰片主心腹邪气，主散郁火，具有明显的抗炎作用，可延长细胞耐缺氧时间，抗心肌缺血，能够升高血小板内5-HT含量，并且能够抑制5-HT对血小板聚集增强作用，抑制5-HT诱导的血小板内钙释放和外钙内流，实现抗血栓作用。冰片具有抑制白介素、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子等炎症因子作用和抗血栓作用，与其他药配伍使用则具有“独行则势弱，佐使则有功”的特性。

为验证本发明的药物疗效，申请人随机选择了60例冠脉支架术后患者，并随机分为治疗组和对照组，对其临床治疗效果进行观察：

(一)患者的来源：全部病例均来源于贵州省贵阳中医学院第二附属医院心血管科门诊及住院治疗的患者，共60例。随机分组，治疗组、对照组各30例。

（二）诊断标准：

（1）西医诊断标准：参照国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合主题报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》诊断为冠心病心绞痛者。

（2）中医诊断标准：参照《中药新药治疗胸痹的临床研究指导原则》气虚血瘀证诊断标准。

主症：胸痛、胸闷。

次证：气短，乏力，心悸，面色少华，自汗。

舌象、脉象：舌体胖有齿痕，舌质暗，或紫暗或有瘀斑，脉沉弦。

以上主症必备，次证兼具2项以上，结合舌象，脉象，即可诊断；并经近期冠状动脉造影证实有显著狭窄（＞50％）；排除严重心功能不全、严重高血压、过敏体质、妊娠及哺乳期妇女等。

(三)治疗标准：

显效：症状消失或基本消失。

有效：症状发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

无效：症状基本与治疗前相同。

(四)治疗方法：

（1）对照组：常规应用硝酸甘油、肠溶阿司匹林、肝素钠等药物。

（2）治疗组：取生药丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉得到丹参酮，称取1000g备用；取冰片25g研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素250g、麝香酮7.5g合并，混合均匀，加入辅料，制成胶囊1000粒，每粒1g，口服，每次1-3片，每日3次，连续服药六个月。 

(五)治疗结果

两组患者经治疗后比较，治疗组症状有明显改善，对照组仅部分症状有所改善，两组治疗效果有显著性差异（P＜0.01），在临床症状缓解率、降低患者C-反应蛋白（CRP）、降低冠脉支架植入术后再狭窄发生率等方面治疗组优于对照组，不增加出血、肝肾功能损害等不良反应发生率。治疗组30例患者经药物治疗后，其中显效25例，有效4例，无效1例。显效率为83％，总有效率为：96.7％。

典型病例：

1、李某某，男，83岁，离休干部。诉胸闷、胸痛1+年，呈压榨样闷痛。行冠脉造影检查示：前降支近中段约85％狭窄，植入药物支架一枚，术后2周再发心绞痛，复查冠脉造影见支架内无血栓形成。服用本发明的胶囊剂，每粒0.1g，一次2粒，一日三次，一周后症状消失。继续服用该药物1年，病情未见复发。

2、易某某，女，76岁，退休，有糖尿病15+年。诉劳力性胸闷、胸痛3+年，加重5+天入院。入院后冠脉造影示：前降支、回旋支约85％狭窄，各植入药物支架一枚，术后即予以本发明的胶囊剂，每粒0.1g，一次2粒，一日三次，患者临床症状消失，术后一年复查冠脉造影示原支架内未见狭窄。

3、毛某某，男，84岁，离休干部。诉劳力性胸闷、胸痛4年，加重3+天入院。入院后行冠状动脉造影检查示：前降支中段约90％狭窄，植入药物支架一枚，术后即予以本发明的胶囊剂，每粒0.1g，一次3粒，一日三次，临床症状消失，继续服用该药物1年。症状未见复发。 

经临床试验证明，丹参酮、水蛭素、冰片和麝香酮诸药按相应比例合用，能明显降低冠状动脉支架植入术后再狭窄（ISR）的发生，其机制涉及该组方可干涉ISR多个环节，具有明显的抗血小板聚集的功效。通过降低P选择素浓度、抑制血小板活化、抑制5-HT诱导的血小板内钙释放和外钙内流，实现抗血栓作用；还可抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增生及迁移，抑制炎症反应，抑制内皮损伤等多个靶点，从而发挥中药多机制、多靶点防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的优势。  

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、目前，在防治ISR方面尚无具有类似疗效的中药复方胶囊用于临床，本发明（丹蛭冰麝复方中药单体胶囊）为防治冠状动脉支架植入术后再狭窄（ISR）提供了一种新的选择，具有很大的应用价值。

2、疗效好、无毒副作用，能降低冠状动脉支架植入术后再狭窄的发生率、明显改善患者临床症状、降低患者远期血栓风险，临床疗效显著。

3、制备工艺简单、费用低。本发明采用临床长期大量应用的传统中药，且经临床实践证明无毒副作用，使用安全、有效。同时参考现代药学科研成果，选取其中共识最有效成分，组成配方，符合中药配伍原则，具有安全性、可靠性。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

实施例1。取生药丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉得到丹参酮，称取1000g备用；取冰片25g研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素250g、麝香酮7.5g合并，混合均匀，加入辅料，制成胶囊1000粒，每粒1g。本品（即丹蛭冰麝复方中药单体胶囊）口服，每次1-3粒，每日3次。

实施例2。取生药丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉得到丹参酮，称取1200g备用；取冰片30g研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素300g、麝香酮9g合并，混合均匀，加入辅料，制成颗粒剂1000袋，每袋1g。本品口服，每次1-3袋，每日3次。

实施例3。取生药丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉得到丹参酮，称取800g备用；取冰片20g研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素200g、麝香酮6g合并，混合均匀，加入辅料，制成片剂1000片，每片1g。本品口服，每次1-3片，每日3次。

本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于：按重量份由以下原料药：丹参酮800～1200份、水蛭素200～300份、冰片20～30份、麝香酮6～9份制成。

2.根据权利要求1所述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于：按重量份由以下原料药：丹参酮1000份、水蛭素250份、冰片25份、麝香酮7.5份制成。

3.根据权利要求1或2所述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于：所述的丹参酮为丹参提取物；水蛭素为人工合成品，通过购买市售商品得到，经HPLC检验，纯度≥98％；麝香酮为人工合成品，通过购买市售商品得到，经HPLC检验，纯度≥98％；冰片为天然冰片即龙脑。

4.一种如权利要求1或2所述的防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物的制备方法，其特征在于：其制备步骤为：取丹参，粉碎成粗粉，加乙醇加热回流提取三次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30～1.35的稠膏，用热水洗至洗液无色，80℃干燥，粉碎成细粉备用；取冰片研成细末备用：将上述原料药与原料药水蛭素、麝香酮合并，混合均匀，加入辅料，制成胶囊、软胶囊、颗粒或片剂的其中一种。

5.如权利要求1或2所述的药物在制备防治冠状动脉支架植入术后再狭窄的药物中的应用。