CN102872260A - 使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关于一种使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤。其中该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
Description
技术领域
本发明是有关用于治疗和/或预防发炎(inflammation)与皮肤光损害(cutaneous photodamage)的药学组合物与方法以及具有光防护效用(photoprotective effect)的化妆品组合物,其中涉及一茄属植物的水溶性萃取物(water soluble extract from plant of Solanum genus)的使用。
背景技术
本发明是有关用于治疗和/或预防发炎(inflammation)与皮肤光损害(cutaneous photodamage)的药学组合物与方法以及具有光防护效用(photoprotective effect)的化妆品组合物,其中涉及一茄属植物的水溶性萃取物(water soluble extract from plant of Solanum genus)的使用。
在好氧生物体(aerobic organisms)利用氧气进行呼吸反应(respiration)的过程中会生成活性氧族(reactive oxygen species,ROS)以及自由基(free radicals),而紫外线(ultraviolet,UV)、游离辐射(ionizing radiation)以及暴露于药物或异生物质(xenobiotics)也会导致活性氧族与自由基的生成。活性氧族以及自由基因为非常地不稳定而容易与细胞内的组合物(包括DNA、蛋白质以及脂质等)相反应,进而导致细胞或组织的氧化性损害(oxidative damage)。
一般而言,生物体内存在有由抗氧化酵素(antioxidant enzymes)所构成的交互作用网络(interacting network)来保护细胞或组织免于氧化性损害。当活性氧族以及自由基的数量超过细胞或组织本身的抗氧化能力时,氧化性压力(oxidative stress)就会形成。已有报导指出,氧化性压力在发炎(inflammation)以及光损害(photodamage)的病理学过程(pathological processes)中扮演一个重要的角色(Simone R.et al.(2010),Free Radical Biology & Medicine,49:1603-1616;Afaq F.etal.(2006),Experimental Dermatology,15:678-684)。
发炎意指生物体中的细胞或组织为了对抗病原体(pa thogen)或外部压力刺激(external stressful stimuli)所产生的一种保护反应。在发炎的过程中,位于受损害处的细胞或组织会借由核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)来活化特定的基因表现,接着释放出大量的趋化激素(chemokines),而使得多核白血球(polynuclear leukocytes)、单核球 (monocytes)、巨噬细胞(macrophage)以及肥大细胞(mast cell)往受损害处聚集[被称为浸润(infiltration)]。经聚集的巨噬细胞会被病原体表面的酯多醣(lipopolysaccharides,LPS)活化,接着经活化的巨噬细胞会借由促进自身的前发炎性基因(proinflammatory genes)[包括环加氧酶-2基因(cyclooxygenase-2gene,COX-2gene)以及诱导性一氧化氮合成酶基因(inducible nitric oxide synthase gene,iNOS gene)]的表现来加强发炎反应,并且释放出活性氧族以及自由基来杀灭病原体。然而,当发炎持续过久时会使得组织中的活性氧族以及自由基累积过多而形成氧化性压力与损害,进而造成慢性发炎(chronic inflammation),最后可能导致慢性疾病(chronic illnesses)(甚至是癌症)。
光损害意指生物体的皮肤在经过紫外线[特别是紫外线-B(UV-B)]的照射后所造成的皮肤损害(skin damage)。在光损害的过程中,紫外线的照射会增加活性氧族以及自由基在皮肤细胞中的累积,进而对皮肤细胞产生氧化性压力并且诱导一系列的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表现,最后对皮肤造成氧化性光损害(oxidative photodamage),包括:毛细血管扩张(telangiectasia)、表皮变薄、胶原纤维(collagen fiber)与弹性纤维(elastic fiber)的减少、干燥(dryness)、皱纹产生(wrinkle formation)、发炎细胞浸润(inflammatory cells infiltration)、过早皮肤老化(premature skin aging)以及皮肤病变(skin pathologic change)等。
近年来,许多得自于植物来源的活性成分[也被称为植物性化合物(phytochemicals)或植物性化学预防剂(phytochemopreventive agents)]已被证实具有抗氧化(antioxidant)、抗发炎(anti-inflammatory)以及改善光损害的功效。常见的植物性化合物包括:绿茶多酚(green tea polyphenols,GTPs)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)、金雀异黄酮素(genistein)、白藜芦醇(resveratrol)、姜黄素(curcumin)、芹菜配质(apigenin)以及茄红素(lycopene)等(Adhami V.M.et al.(2008),Photochem.Photobiol.,84:489-500)。植物性化合物在临床应用上较为安全并且不会产生非所欲的副作用,因而已经成为当今医药界关注与研究的重点。
茄属植物(plant of Solanum genus)包括黄水茄(拉丁学名:Solanum incanum L.,同义名有Solanum undatum、Solanum incanum Ruiz.& Pav.、Solanum coagulans Forsskal;英文名为bitter apple)、印度茄(Solanum indicum)、龙葵(拉丁学名为Solanum nigrum;汉语拼音为Long kui;英文为black nightshade)、冬珊瑚(拉丁学名为Solanum capsicastrum;英文为false jerusalem cherry)、黄果茄(Solanum xanthocarpum)、瓜茄 (Solanum melongena)、黄刺茄(Solanum coagulans)、马铃薯(Solanum tuberosum)、撒旦茄(Solanum sodomeum)(在澳洲又被称为apple of Sodom)、陀螺茄(Solanum turburosum)、刺茄(Solanum aculeastrum)、石松茄(Solanum lycocarpum)、喀什亚茄(Solanum khasianum)、水茄(Solanum suaveolens)、裂叶茄(Solanum uporo)、莴茄(Solanum abutiloides)、西洋茄(Solanum coccineum)、蹄状茄(Solanum unguiculatum)、韧茄(Solanum robustum)、蛇状茄(Solanum anguivi)、小叶茄(Solanum platanifolium)、美洲茄(Solanum mammosum)等。目前已知,从不同的茄属植物中可以分离出具有抗癌活性的类固醇生物碱(steroidal alkaloids),其中较常见的有澳洲茄碱(solasonine)以及茄边碱(solamargine)等。
在TW I300352(对应于US 7,078,063B2、EP 1508334B1和CN 1329038C)当中,申请人揭示一种茄属植物的水溶性萃取物(water soluble extract from plant of Solanum genus),特别是黄水茄的水溶性萃取物(water soluble extract from Solanum incanum L.),其包含有至少60%的澳洲茄碱(solasonine)以及茄边碱(solamargine)。申请人在这件前案专利当中也有揭示该茄属植物的水溶性萃取物的制备方法。这件前案专利的全部公开内容在此并入本发明以作为参考。
在该件前案专利当中,申请人发现该茄属植物的水溶性萃取物具有抑制肿瘤/癌细胞(特别是肝肿瘤、肺癌以及乳癌的癌细胞)的生长的效用。而在进一步的研究当中,申请人意外地发现该茄属植物的水溶性萃取物除了可以抑制肿瘤/癌细胞生长之外,还可以有效地治疗和/或预防发炎以及皮肤光损害(cutaneous photodamage)。
由此可见,上述现有的技术在方法、产品结构及使用上,显然仍存在有不便与缺陷,而亟待加以进一步改进。因此如何能创设一种新的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,实属当前重要研发课题之一,亦成为当前业界极需改进的目标。
发明内容
本发明的目的在于,克服现有的技术存在的缺陷,而提供一种新的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,所要解决的技术问题是使其提供一种用于治疗和/或预防发炎的药学组合物,其包含有一茄属植物的水溶性萃取物,其中该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱,非常适于实用。
本发明的另一目的在于,克服现有的技术存在的缺陷,而提供一种新型结构的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,所要解决的技术问题是使其提供一种用于治疗和/或预 防皮肤光损害的药学组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物,从而更加适于实用。
本发明的还一目的在于,克服现有的技术存在的缺陷,而提供一种新的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,所要解决的技术问题是使其提供一种具有光防护效用的化妆品组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物,从而更加适于实用。
本发明的再一目的在于,克服现有的技术存在的缺陷,而提供一种新型结构的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,所要解决的技术问题是使其提供一种用于治疗一具有或被怀疑具有发炎的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物,从而更加适于实用,且具有产业上的利用价值。
本发明的再一目的在于,克服现有的技术存在的缺陷,而提供一种新型结构的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤,所要解决的技术问题是使其提供一种用于治疗一具有或被怀疑具有皮肤光损害的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防皮肤光损害的医药品的用途,其中:该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
前述的用途,其中所述的皮肤光损害包含下列皮肤病况的至少一者:毛细血管扩张、表皮变薄、胶原纤维与弹性纤维的减少、弹性组织变性、皮肤弹性变差、干燥、皱纹产生、发炎细胞浸润以及过早皮肤老化。
前述的用途,其中所述的医药品是呈一供口服投药的剂型。
前述的用途,其中所述的医药品是呈一供局部投药的剂型。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种具有光防护效用的化妆品组合物,其中:该化妆品组合物包含有一茄属植物的水溶性萃取物,其中该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的化妆品组合物,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
前述的化妆品组合物,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
本发明的目的及解决其技术问题另外还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来光防护皮肤的化妆品的用途,其中:该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
本发明的目的及解决其技术问题另外再采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防发炎的医药品的用途,其中:该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
前述的用途,其中所述的茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
前述的用途,其中所述的医药品是呈一供口服投药的剂型。
前述的用途,其中所述的医药品是呈一供局部投药的剂型。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知,本发明的主要技术内容如下:一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防皮肤光损害的医药品的用途,其中:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
借由上述技术方案,本发明使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤至少具有下列优点及有益效果:
第一个方面,本发明提供一种用于治疗和/或预防发炎的药学组合物,其包含有一茄属植物的水溶性萃取物,其中该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
第二个方面,本发明提供一种用于治疗和/或预防皮肤光损害的药学组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
第三个方面,本发明提供一种具有光防护效用的化妆品组合物,其包 含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
第四个方面,本发明提供一种用于治疗一具有或被怀疑具有发炎的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
第五个方面,本发明提供一种用于治疗一具有或被怀疑具有皮肤光损害的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,而可依照说明书的内容予以实施,并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂,以下特举较佳实施例,并配合附图,详细说明如下。
附图说明
图1是一西方墨点分析图,其显示带有LPS-诱发的发炎的小鼠巨噬细胞RAW264.7在以不同浓度的黄水茄的水溶性萃取物予以处理后所测得的COX-2的表现情形,其中正常对照组表示未经任何处理的细胞;病理对照组表示被处理以100ng/mL的LPS的细胞;以及实验组1至6分别表示被处理以不同浓度(也就是0.01、0.05、0.1、0.5、1以及5μg/mL)的黄水茄的水溶性萃取物以及100ng/mL的LPS的细胞;
图2显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠在完成第6周的UV-B照射时,所测得的背部皮肤的穿皮水分散失的结果,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;实验组1表示被处理以黄水茄溶液的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;以及实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;
图3显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,对正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织进行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨点分析所得到的结果,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;以及实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;
图4A-4C显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由免疫组织化学染色而被观察到的NF-κB的表现结果,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;以及箭头标示处代表NF-κB表现的位置;
图5A-5C显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由甲苯胺蓝染色而被观察到的结果,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;以及箭头标示处代表肥大细胞的位置;
图6显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,分别在正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织切片中所计算出的肥大细胞数目的平均值,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的发炎的HRS/J无毛鼠;“*”表示:当实验组2与正常对照组比较,p<0.05;“***”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.001;以及“###”表示:当病理对照组与正常对照组比较,p<0.001;
图7显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤数目随着时间的变化,其中病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组1表示被处理以黄水茄溶液的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;“*”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.05;以及“**”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.01;
图8显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤体积随着时间的变化,其中病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组1表示被处理以黄水茄溶液的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;“#”表示:当实验照组1与病理对照组比较,p<0.05;“##”表示:当实验照组1与病理对照组比较,p<0.01;“###”表示:当实验照组1与病理对照组比较,p<0.001;“**”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.01;以及“***”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.001;
图9显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,对正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行捏缩试验所得到的结果,其中正常对照组表示未经任何处理的HRS/J无毛鼠;病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;“***”表示:当实验组2与病理对照组比较,p<0.001;以及“###”表示:当病理对照组与正常对照组比较,p<0.001;
图10A-10D显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由弹性纤维的组织化学染色而被观察到的结果,其中病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;实验组2表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;以及箭头标示处代表弹性纤维变性的位置;
图11显示维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤数目随着时间的变化,其中维生素A酸组表示被处理以爱肤露霜剂的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;以及黄水茄凝胶组表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;
图12显示病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的穿皮水分散失数值随着时间的变化,其中病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;维生素A酸组表示被处理以爱肤露霜剂的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;黄水茄凝胶组表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;以及“*”表示:当维生素A酸组与黄水茄凝胶组比较,p<0.05;以及
图13显示病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的皮肤含水量随着时间的变化,其中病理对照组表示带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;维生素A酸组表示被处理以爱肤露霜剂的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;黄水茄凝胶组表示被处理以黄水茄凝胶的带有UV-B-诱发的光损害的HRS/J无毛鼠;以及“*”表示:当维生素A酸组与黄水茄凝胶组比较,p<0.05。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,以下结合附图及较佳实施例,对依据本发明提出的使用茄属植物的水溶性萃取物来治疗和/或预防发炎与皮肤光损害以及光防护皮肤其具体实施方式、方法、步骤、结构、特征及其功效,详细说明如后。
在开发可用于治疗和/或预防发炎的药物上,申请人意外地发现到,在申请人的TW I300352(对应于US 7,078,063B2、EP 1508334B1和CN 1329038C)这件前案专利当中所揭示的茄属植物的水溶性萃取物具有这方面的产业应用潜力。于是,本发明揭示一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防发炎的医药品的用途,该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
如申请人在TW I300352当中所揭示的,该茄属植物的水溶性萃取物可以一包含下列步骤的方法来制备:
(a)令一种属于一茄属植物的植物材料进行一个使用一pH值为3-5的 酸性水溶液的萃取处理,借此而得到一个水溶液;
(b)以一碱将得自于步骤(a)的水溶液的pH值调整至pH 8-10,借此,有一沉淀物被形成;
(c)以水清洗得自于步骤(b)的沉淀物,继而予以干燥,借此而得到一干燥产物;
(d)将得自步骤(c)的干燥产物混合以氯仿,继而加入一适量的100%的醇,借此而得到一氯仿-醇混合物;
(e)将得自于步骤(d)的氯仿-醇混合物混合以一具一预定的水:醇比值的水/醇溶液,借此,一具有一以氯仿为主的层(chloroform-based layer)以及一非以氯仿为主的层(non-chloroform-based layer)的混合物被形成;
(f)将步骤(e)所形成的混合物内以氯仿为主的层移除,继而加入一适量的水;以及
(g)从步骤(f)所形成的混合物得到一上澄液,继而予以干燥,借此,所形成的干燥产物可被直接溶于水中而形成一个黄色澄清透明的水溶液。
较佳地,该茄属植物的水溶性萃取物是以该茄属植物(plant of Solanum genus)的果实、根、茎、叶当中的至少一者来制备,且较佳地有先经过切碎处理。在本发明的一个较佳具体例中,该茄属植物的水溶性萃取物是以该茄属植物的果实来制备。
根据申请人的研究,该茄属植物的水溶性萃取物内所含有的澳洲茄碱与茄边碱的含量与比例可能会受下列因素的影响:被用来进行萃取的茄属植物的物种以及使用部位,以及所用的醇与所用的碱等等。因此,熟悉此项技术人士可视所需来选用茄属植物的物种与使用部位以及其它操作条件,使以生成符合所需的水溶性萃取物。在本发明的一个较佳具体例中,该茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。在本发明的一个更佳具体例中,该茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
依据本发明,该茄属植物可以是下列的至少一者:黄水茄(Solanum incanum L.)、印度茄(Solanum indicum)、龙葵(Solanum nigrum)、冬珊瑚(Solanum capsicastrum)、黄果茄(Solanum xanthocarpum)、瓜茄(Solanum melongena)、黄刺茄(Solanum coagulans)、马铃薯(Solanum tunigrum)、撒旦茄(Solanum sodomeum)、陀螺茄(Solanum turburosum)、刺茄(Solanum aculeastrum)、石松茄(Solanum lycocarpum)、喀什亚茄(Solanum khasianum)、水茄(Solanum suaveolens)、裂叶茄(Solanum uporo)、莴茄(Solanum abutiloides)、西洋茄(Solanum coccineum)、蹄状茄(Solanum unguiculatum)、韧茄(Solanum robustum)、蛇状茄(Solanum anguivi)、小叶茄(Solanum platanifolium)以及美洲茄(Solanum mammosum)。在本发明的一个较佳具体例中,该茄属植物是黄水茄。
该茄属植物的水溶性萃取物经由活体外试验(in vitro test)而被证实具有抑制LPS所诱发的发炎反应,并且当带有UV-B-诱发的发炎(UV-B-induced inflammation)的无毛鼠(hairless mouse)被给予该茄属植物的水溶性萃取物时,它们的皮肤组织的NF-κB、COX-2以及iNOS的表现量皆有显着地下降,并且肥大细胞浸润以及发炎的现象都获得明显改善。
因此,本发明提供一种用于治疗和/或预防发炎的药学组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
依据本发明的药学组合物可以经由熟悉此项技术者所详知且惯用的途径(routes)而被投药,这包括,但不限于:口服地(orally)、局部地(topically)以及非经肠地道(parenterally)投药。
依据本发明的药学组合物可利用熟悉此技艺者所详知的技术而被制造成一适合于口服地投药的剂型(dosage form),这包括,但不限于:无菌的粉末、锭剂(tablet)、片剂(troche)、口含锭(lozenge)、丸剂(pellet)、胶囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或细颗粒(granule)、溶液、悬浮液(suspension)、乳剂(emulsion)、糖浆(syrup)、酏剂(elixir)、浓浆(slurry)以及类似物。
依据本发明的药学组合物可进一步包含有一被广泛地使用于药物制造技术的药学上可接受的载剂(pharmaceutically acceptable carrier)。
依据本发明,该药学上可接受的载剂可包含一或多种选自于下列的试剂:溶剂(solvent)、缓冲液(buffer)、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspending agent)、分解剂(decomposer)、崩解剂(disintegrating agent)、分散剂(dispersing agent)、黏结剂(binding agent)、赋形剂(excipient)、安定剂(stabilizing agent)、螯合剂(chelating agent)、防腐剂(preservative)、润湿剂(wetting agent)、润滑剂(lubricant)、稀释剂(diluent)、吸收延迟剂(absorption delaying agent)、脂质体(liposome)、甜味剂(sweetening agent)、调味剂(flavoring agent)、染色试剂(coloring agent)以及类似物。有关这些试剂的选用与数量是落在熟悉此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
在本发明的一个较佳具体例中,该药学组合物包含有一或多种选自于下列的药学上可接受的溶剂:水、生理盐水(normal saline)、磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇[诸如乙醇、丙二醇(propanediol)、甘油、甘露糖醇(mannitol)等]的水性溶液、油[诸如花生油(peanut oil)、橄榄油(olive oil)、芝麻油(sesame oil)、篦麻油(castor oil)、棉花籽油(cottonseed oil)、大豆油(soybean oil)等]、甘油、有机溶剂以及脂质体(liposome)。在本发明的一个较佳具体例 中,该溶剂是水。
依据本发明的药学组合物可利用熟悉此技艺者所详知的技术而被制造成一适合于局部地施用于病灶位置上的外部制剂(external preparation),这包括,但不限于:乳剂(emulsion)、凝胶(gel)、软膏(ointment)、乳霜(cream)、贴片(patch)、擦剂(liniment)、粉末(powder)、气溶胶(aerosol)、喷雾(spray)、乳液(lotion)、乳浆(serum)、糊剂(paste)、泡沫(foam)、滴剂(drop)、悬浮液(suspension)、洗发精(shampoo)、护发剂(hair conditioner)、消毒棉块(swab)、肥皂(soap)、油膏(salve)、绷带(bandage)以及酊剂(tincture)。在本发明的一个较佳具体例中,该药学组合物是呈一凝胶的剂型。
依据本发明,该外部制剂是借由将该茄属植物的水溶性萃取物与一为熟悉此项技艺者所详知的基底(base)相混合而被制备。
依据本发明,该基底可包含有一或多种选自于下列的添加剂(additives):水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、碳氢化合物(hydrocarbons)[诸如石油胶(petroleum jelly)以及白凡士林(white petrolatum)]、蜡(waxs)[诸如石蜡(paraffin)以及黄蜡(yellow wax)]、保存剂(preserving agents)、抗氧化剂(antioxidants)、界面活性剂(surfactants)、吸收增强剂(absorption enhancers)、安定剂(stabilizing agents)、胶凝剂(gelling agents)[诸如卡波普 974P( 974P)、微结晶纤维素(microcrystalline cellulose)以及羧基甲基纤维素(carboxymethylcellulose)]、活性剂(active agents)、保湿剂(humectants)、气味吸收剂(odor absorbers)、香料(fragrances)、pH调整剂(pH adjusting agents)、螯合剂(chelating agents)、乳化剂(emulsifiers)、闭塞剂(occlusive agents)、软化剂(emollients)、增稠剂(thickeners)、助溶剂(solubilizing agents)、渗透增强剂(penetration enhancers)、抗刺激剂(anti-irritants)、着色剂(colorants)以及推进剂(propellants)等。有关这些添加剂的选用与数量是落在熟悉此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
此外,依据本发明的药学组合物也可以经由一选自于下列的非经肠道的途径(parenteral routes)来投药:肌肉内注射(intramuscular injection)、静脉内注射(intravenous injection)、腹膜内注射(intraperitoneal injection)、胸膜内注射(intrapleural injection)、关节内注射(intraarticular injection)、动脉内注射(intraarterial injection)、滑液内注射(intrasynovial injection)、椎管内注射(intrathecal injection)、病灶内注射(intralesional injection)以及颅内注射(intracranial injection),在本发明的一个较佳具体例中,该 药学组合物是经由静脉内注射而被投药。
为了非经肠地道投药,依据本发明的药学组合物可利用熟悉此技艺者所详知的技术而被制造成一注射品(injection),例如,无菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)。
依据本发明,该注射品是借由将该茄属植物的水溶性萃取物与一被广泛地使用在药物制造技术的药学上可接受的载剂相混合而被制备。
依据本发明,该药学上可接受的载剂可包含有一或多种选自于下列的试剂:溶剂(solvent)(诸如无菌水)、缓冲液(buffer)[诸如磷酸盐缓冲生理盐水(Phosphate Buffered Saline,PBS)、林格氏液(Ringer’s solution)以及汉克氏溶液(Hank’s solution)]、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspending agent)、分解剂(decomposer)、pH调整剂(pH adjusting agents)、安定剂(stabilizing agent)、螯合剂(chelating agent)、防腐剂(preservative)、稀释剂(diluent)、吸收延迟剂(absorption delaying agent)、脂质体(liposome)以及类似物。有关这些试剂的选用与数量是落在熟悉此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
本发明也提供一种用以治疗一具有或被怀疑具有发炎的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的药学组合物。
依据本发明,该药学组合物的投药剂量与投药次数会视下列因素而变化:要被治疗的疾病的严重性,以及要被治疗的个体的体重、年龄、身体状况与反应。一般而言,当依据本发明的药学组合物是被局部地投药时,每次投药剂量通常是10mg至20mg/平方公分的病灶面积,每天大约1次至6次。而当依据本发明的药学组合物是被口服地投药或非经肠地道投药时,每次投药剂量通常是1mg至30mg/Kg体重,每天大约1次至4次。
另外,在开发可用于治疗和/或预防皮肤光损害的药物上,申请人也发现到:一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物具有这方面的产业应用潜力。于是,本发明揭示一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防皮肤光损害的医药品的用途。
该茄属植物的水溶性萃取物已被证实对于带有UV-B-诱发的皮肤光损害(UV-B-induced cutaneous photodamage)的无毛鼠具有减轻由光损害所造成的皮肤病变(skin pathologic change)的效用,并且可以有效地改善皮肤弹性下降以及日旋光性弹性组织变性(solar elastosis),同时也能维持皮肤的保湿能力(moisture-retaining capacity)。
因此,本发明提供一种用于治疗和/或预防皮肤光损害的药学组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
如本文中所使用的,术语“皮肤光损害”意指生物体的皮肤在经过日光或紫外线(特别是UV-B)的照射后所造成的皮肤损害,这包括,但不限 于:表皮变薄、皮肤萎缩(skin atrophy)、胶原纤维(collagen fiber)与弹性纤维(elastic fiber)的减少、弹性组织变性(elastosis)、皮肤弹性(skin elasticity)变差、干燥(dryness)、皱纹产生(wrinkle formation)、发炎细胞浸润(inflammatory cells infiltration)、过早皮肤老化(premature skin aging)、血管变化(vascular change)[例如,弥漫性红斑(diffuse erythema)、出血斑(ecchymosis)或毛细血管扩张(telangiectasia)]、色素改变(pigmentary change)[例如,雀斑(lentigines)、斑点(freckles)、色素过少(hypopigmentation)或色素过多(hyperpigmentation)]、粉刺(comedone)以及囊肿(cyst)。
依据本发明,该药学组合物的投药途径、剂型以及可供使用的药学上可接受的载剂是如上面所述者。在本发明的一个较佳具体例中,该药学组合物被制成适于皮肤地投药的剂型。
本发明也提供一种用以治疗一具有或被怀疑具有皮肤光损害的个体的方法,其包括对该个体投药以一如上所述的药学组合物。
依据本发明,该药学组合物的投药剂量与投药次数会视下列因素而变化:要被治疗的疾病的严重性,投药途径,以及要被治疗的个体的体重、年龄、身体状况与反应。一般而言,当依据本发明的药学组合物是被局部地投药时,每次投药剂量通常是10mg至20mg/平方公分的病灶面积,每天大约1次至6次。而当依据本发明的药学组合物是被口服地投药或非经肠地道投药时,每次投药剂量通常是1mg至30mg/Kg体重,每天大约1次至4次。
基于一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物在预防皮肤光损害上的有利效用,本发明也预期该茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来光防护皮肤(photoprotection of the skin)的化妆品的用途。
因此,本发明提供一种具有光防护效用(photoprotetive effect)的化妆品组合物,其包含有一如上所述的茄属植物的水溶性萃取物。
如本文中所使用的,术语“光防护”意指阻断或减轻日光或紫外线的照射所造成的有害的临床、组织学以及免疫学的效应(adverse clinical,histological and immunological effect)。这些效应包括急性的效应[例如,红斑(erythema)]以及慢性的效应(例如,弹性组织变性或皱纹生成)。
依据本发明的化妆品组合物可进一步包含有一被广泛地使用于化妆品制造技术的化妆品上可接受的佐剂(cosmetically acceptable adjuvant)。
依据本发明,该化妆品上可接受的佐剂可包含有一或多种选自于下列的试剂:溶剂、胶凝剂、活性剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂(screening agent)、螯合剂、界面活性剂、染色试剂(coloring agent)、增稠剂(thickening agent)、填料(filler)、香料以及气味吸收剂。有关这些试 剂的选用与数量是落在熟悉此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明的化妆品组合物可利用熟悉此技艺者所详知的技术而被制造成适合于护肤(skincare)、护发(haircare)或化妆(makeup)的形式,这包括,但不限于:水性溶液(aqueous solution)、水-醇溶液(aqueous-alcohol solution)或油性溶液(oily solution)、呈水包油型(oil-in-water type)、油包水型(water-in-oil type)或复合型的乳剂、凝胶、软膏、乳霜、面膜(mask)、贴片、贴布(pack)、擦剂、粉末、气溶胶、喷雾、乳液、乳浆、糊剂、泡沫、分散液、滴剂、慕斯(mousse)、防晒油(sunblock)、洗发精、护发剂、定型液(set lotion)、化妆水(tonic water)、口红(lipstick)、唇彩(lip color)、粉底(foundation)、眼影(eyeshadow)、眼线(eyeliner)、睫毛膏(mascaras)、卸妆产品(makeup remover products)、肥皂(soap)以及其它身体清洁产品(body cleansing products)。
依据本发明,该化妆品组合物也可与一或多种选自于下列的已知活性的外用剂(external use agents)一起合并使用:美白剂(whitening agents)[诸如儿茶素(catechin)以及曲酸(kojic acid)]、保湿剂、抗发炎剂(anti-inflammatory agents)、杀菌剂(bactericides)、紫外线吸收剂(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)[诸如芦荟萃取物(aloe extract)]、皮肤营养剂(skin nutrients)、抗痘剂(anti-acne agent)、止痒剂(antipruritic)、抗过角化剂(antihyperkeratolytic agents)、抗干皮肤剂(anti-dry skin agents)、抗汗剂(antipsoriatic agents)、抗老化剂(antiager)、抗皱剂(antiwrinkle agents)、抗皮脂溢出剂(antiseborrheic agents)、美黑剂(self-tanning agents)、伤口治疗剂(wound-healing agents)、皮质类固醇(corticosteroids)以及激素(hormones)。有关这些外用剂的选用与数量是落在熟悉此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
本发明将就下面的实施例来做进一步说明,但应了解的是,该等实施例只是供例示说明用,而不应被解释为本发明的实施上的限制。
<实施例>
实验材料:
1.制备黄水茄的水溶性萃取物(the water soluble extract from Solanum incanum L.):
被使用于下面实施例当中的黄水茄的水溶性萃取物是参照TW I300352(对应于US 7,078,063B2、EP 1508334B1和CN 1329038C)的专利说明书内所揭示的实施例1当中所揭示的方法来制备。首先,秤取500公克采自 于中国台湾台南县农地的黄水茄(Solanum incanum L.)成熟果实并予以加入1000mL的纯水,继之以研磨(grinding)。接着,使用99.5%乙酸将所形成的水性混合物的pH值调整至4.0,继而在室温下进行震荡萃取(shake extract)历时12小时,然后以4,500rpm来进行离心(centrifugation)历时10分钟。收取上澄液(supernatant)并使用33%NH4OH碱性水溶液将该上澄液的pH值调整至9.0,借此而使得沉淀物(precipitate)被析出。接着,以4,500rpm(Beckman Coulter,Avanti J-25,JA-14 Rotor)来进行离心历时10分钟,继而收集该沉淀物并以水予以清洗数次,然后以4,500rpm来进行离心,使以去除残留的碱性溶液。将所得到的沉淀物散浮(suspended)在蒸馏水中并予以冷冻干燥(freeze drying)(Virtis,Freezemobile 12ES),借此而得到5g的干燥粉末。
之后,取2g上面所得到的干燥粉末并以50ml试剂级的氯仿予以溶解,继而加入40mL的100%甲醇并予以振摇,借此而形成一均匀悬浮液(uniform suspension)。接着,以4,500rpm来进行离心并收集上澄液,继而加入70mL的甲醇:水(1:1)并予以混合均匀。所形成的混合物以12,000rpm离心历时10分钟,继而收集上澄液,然后加入120mL的蒸馏水并予以震荡混合,接着以12,000rpm离心历时10分钟,借此去除被析出的沉淀物。所得到的上澄液在55℃下进行减压浓缩(decompress concentrating)以去除甲醇,继而予以冷冻干燥,借此而得到一呈冻干粉末(lyophilized powder)的黄水茄的水溶性萃取物。
将由此所得到的黄水茄的水溶性萃取物溶于无菌水中以配制成一黄水茄溶液(Solanum incanum L.solution)备用。
2.制备含有黄水茄的水溶性萃取物的凝胶(Preparation of gel containing the water soluble extract from Solanum incanum L.):
取4g购自于Lubrizol Advanced Materials,Inc.,KY 40258,USA的卡波普 974P( 974P)[它被用来作为一种胶凝剂(gelling agent)]并以50g纯水予以溶解,然后依序地加入30g丙二醇(propylene glycol)以及7g在上面第1项中所得到的黄水茄的水溶性萃取物,继而予以混合均匀。将所得到的混合物置于一温度被设定在50℃-60℃的加热锅中进行加热反应历时20分钟,继而置于室温下进行冷却,然后使用三乙醇胺(triethanolamine)将该混合物的pH值调整至7.0±0.5。接着,加入纯水将该混合物的总重量补足至100g,借此而得到一含有7%(w/w)的黄水茄水溶性萃取物的凝胶[下面简称为黄水茄凝胶(Solanum incanum L.gel)]。
3.实验动物:
下面实施例中所使用的HRS/J无毛鼠(HRS/J hairless mice)(6周至8周大,体重约为20g至22g)是购自于Jackson Laboratory(Bar Harbor, Maine,USA)。所有的实验动物被饲养于一个光照与黑暗各为12小时、室温维持在21至22℃以及相对湿度维持在30至70%的独立空调的动物房内,而且水分与饲料被充分地供给。有关实验动物的饲养环境、处理以及一切实验程序均符合国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)的实验动物饲养管理及使用规范(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)。
一般实验方法:
1.蛋白质样品的分析:
在下面的实施例中,蛋白质样品是采用熟悉此项技艺者所详知且惯用的技术来进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)分析与西方墨点分析(Western Blotting),而所使用的仪器与试剂分别如下所述:
SDS-PAGE分析是使用垂直电泳槽(Hoefer SE600Ruby,GE Healthcare)来进行。
蛋白质转印(protein transfer)是使用半干式转印槽(Hoefer TE70X,GE Healthcare)以及聚二氟乙烯(PVDF)膜[polyvinylidene difluoride(PVDF)membrane](Millipore)来进行。
在西方墨点分析中,针对各个蛋白质所使用的一次抗体(primary antibody)以及二次抗体(secondary antibody)分别被显示于下面表1中。
表1.用于进行西方墨点分析的一次抗体与二次抗体
(1)化学发光染色(chemiluminescence staining)是使用ImmobilonTM Western Chemiluminescent HRP Substrate(Milllipore,Cat.No.WBKLS0500)来进行,并使用一Kodak Biomax自动放射摄影底片(autoradiography film)(Kodak,Cat.No.1788207)来侦测讯号。
2.发炎以及光损害的诱发(Induction of inflammation and photodamage):
在下面的实施例中,HRS/J无毛鼠是借由使用BLX-312紫外线交联仪(ultraviolet crosslinker)(BIO-LINK,Vilber Lourmat,France)[配备有6X8W UV-B灯管(T-8M lamp,312nm)]来进行背部皮肤的紫外光-B照射 (UV-B radiation)(每周3次,总共历时14周),使以诱发发炎反应以及光损害。有关每次的单一UV-B剂量(single UV-B dosage)、每周的总剂量以及总累积剂量被显示于下面表2中。
表2.每次的单一UV-B剂量、每周的总剂量以及总累积剂量
3.组织切片(tissue slice):
在室温下将所取得的组织样品以固定溶液[配于PBS中的4%三聚甲醛(paraformaldehyde)]进行固定处理(fixation)历时至少12小时,继而进行乙醇脱水处理(ethanol dehydrating)。之后,将经脱水的组织样品以石蜡(paraffin)予以包埋(embedding),继而进行切片处理,借此而得到具有一预定厚度的纵切片(longitudinal sections)。
4.统计学分析(statistical analysis):
在下面的实施例中所得到的实验数据是以“平均值(mean)±平均值的标准误差(standard error of the mean,SEM)”来表示。所有的数据是借由史徒登氏t-试验(Student’st-test)来作分析,使以评估各组之间的差异性。若所得到的统计分析结果是p<0.05,代表有统计学显着性(statistical significance)。
实施例1.黄水茄的水溶性萃取物的活体外抗发炎效用的评估(Evaluation of in vitro anti-inflammatory effect of the water soluble extract from Solanum incanum L.)
在本实验中,申请人选用带有酯多醣(LPS)-诱发的发炎 [lipopolysaccharides(LPS)-induced inflammation]的小鼠巨噬细胞RAW264.7(mouse macrophage cell RAW264.7)来进行活体外试验并以环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表现量来作为发炎指标,使以评估黄水茄的水溶性萃取物在活体外的抗发炎效用(in vitro anti-inflammatory effect)。
实验方法:
将小鼠巨噬细胞RAW264.7[购自于美国类型培养物收集中心(American Type Culture Collection,ATCC),ATCC TIB-71]以一为1×106细胞/井的密度接种至含有杜贝可氏改良的依格氏培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium,DMEM)(HyClone SH30022.01,Logan,Utah,USA)[添加有10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)(HyClone CH30160,Logan,Utah,USA)、4mM L-麸酰胺酸(L-glutamine)以及4.5g/L葡萄糖(glucose),但不含丙酮酸钠(sodium pyruvate)]的6-井培养盘的各井中,并且在培养箱(37℃、5%CO2)中进行培养历时72小时。之后,将经培育的细胞分为1个正常对照组(normal control group)、1个病理对照组(pathological control group)以及6个实验组(也就是实验组1、2、3、4、5以及6),其中正常对照组的细胞不作任何处理,病理对照组的细胞被更换以含有100ng/mL的LPS[大肠杆菌(Escherichia coli)血清型(serotype)0111:B4,Sigma]的培养基,而实验组1至6的细胞分别被更换以含有100ng/mL的LPS以及依据上面“实验材料”的第1项「制备黄水茄的水溶性萃取物」所制得的黄水茄的水溶性萃取物(浓度分别为0.01、0.05、0.1、0.5、1以及5μg/mL)的培养基。
各组细胞在培养箱(37℃、5%CO2)中进行培养历时24小时之后,将培养基移除,接着加入100μL的 Reagent(购自于PIERCE),并予以混合均匀。将所形成的细胞混合物置于微量离心管中进行震荡历时5分钟,继而将之静置于冰上历时30分钟。接着,在4℃下以14,000rpm离心历时10分钟后,收集上澄液并以此作为一蛋白质样品。
将所得到的蛋白质样品依照上面“一般实验方法”的第1项“蛋白质样品的分析”当中所述的方法来进行COX-2的西方墨点分析,并且选用β-肌动蛋白作为内部对照组(internal control)。
结果:
图1是一西方墨点分析图,其显示带有LPS-诱发的发炎的小鼠巨噬细胞RAW264.7在以不同浓度的黄水茄的水溶性萃取物予以处理后所测得的COX-2的表现情形。从图1可见,与正常对照组的细胞相较之下,病理对照组的细胞会大量地表现COX-2,这表示LPS成功地诱发小鼠巨噬细胞RAW264.7产生发炎反应。而与病理对照组的细胞相较之下,实验组1至6 的细胞的COX-2表现量皆呈现下降的情形,同时会随着黄水茄的水溶性萃取物的浓度的增加而更趋于明显。这个实验结果显示:黄水茄的水溶性萃取物在活体外具有抑制LPS所诱发的发炎反应的效用,并且抗发炎的效用是与黄水茄的水溶性萃取物的投药剂量有关。
实施例2.黄水茄溶液与黄水茄凝胶对于带有UV-B-诱发的发炎的无毛鼠的治疗效用的评估(Evaluation of the therapeutic effects of the Solanum incanum L.solution and the Solanum incanum L.gel on the hairless mouse with UV-B-induced inflammation)
实验方法:
将HRS/J无毛鼠随机分成1个正常对照组、1个病理对照组以及2个实验组(也就是实验组1以及2)(每组n=4),其中正常对照组的HRS/J无毛鼠没有接受任何处理,而其它各组的HRS/J无毛鼠是依照上面“一般实验方法”的第2项“发炎以及光损害的诱发”中所述的方法来诱发发炎反应。
在开始进行UV-B照射的第1天起,实验组1的HRS/J无毛鼠被口服投药(administered orally)以依据上面“实验材料”的第1项“制备黄水茄的水溶性萃取物”所制得的黄水茄溶液(剂量为1500mg/kg),每天1次,每周7天,而投药被持续地进行直到UV-B照射开始之后的第14周结束为止并且持续观察直至第60周结束。另外,实验组2的HRS/J无毛鼠的经UV-B照射的背部皮肤被施用以依据上面“实验材料”的第2项“制备含有黄水茄的水溶性萃取物的凝胶”」所制得的黄水茄凝胶(剂量为:每1平方公分的面积施用以10mg至20mg的黄水茄凝胶),每天1次,每周5天,而投药被进行直到UV-B照射开始之后的第14周结束为止并且持续观察直至第60周结束。至于正常对照组以及病理对照组的HRS/J无毛鼠没有接受任何处理。
在完成第6周的UV-B照射时,分别对各组的HRS/J无毛鼠进行下面第A与B项的分析。另外,在UV-B照射开始之后的第60周结束时,借由使用外科用剪刀(surgical scissors)来收集正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织(dorsal skin tissue),继而将之拿来进行下面第C至E项的分析。
A、临床症状(clinical signs)的评估:
在完成第6周的UV-B照射时,观察各组HRS/J无毛鼠是否有出现任何发炎的症状[包括搔痒(itching)、泛红(redness)等]并记录其严重性(severity)。
B、穿皮水分散失(transepidermal water loss,TEWL)的测定:
在完成第6周的UV-B照射时,各组HRS/J无毛鼠的背部皮肤是借由使 用蒸发计(evaporimeter)(Tewameter Courage & Khazaka,Cologne,Germany)来进行穿皮水分散失的测定。
C、NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨点分析:
将0.5g的所得到的皮肤组织加入至1mL的T-PER组织蛋白萃取试剂(Thermo Scientific,Cat.No.78510)中,并以均质机(购自于Biospec Products)予以均质化,继而在4℃下以15,000g/rpm离心历时10小时。接着,收集上澄液并以此作为一蛋白质样品。
将所得到的蛋白质样品依照上面“一般实验方法”的第1项“蛋白质样品的分析”中所述的方法来进行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨点分析,并且选用GADPH作为内部对照组。
D、NF-κB的免疫组织化学染色(immunohistochemistry stain):
将所得到的皮肤组织依据上面“一般实验方法”的第3项“组织切片”中所述的方法来制备组织切片(厚度约为6μm)。接着,所得到的组织切片借由使用兔子抗NF-κB单株抗体作为一次抗体以及使用缀合有生物素的驴抗兔子IgG抗体(donkey anti-rabbit IgG antibody conjugated with biotin,DarkoCytomation)作为二次抗体并且依据熟悉此项技艺者所详知且惯用的技术来进行免疫组织化学染色。经染色的组织切片是借由使用光学显微镜(Olympus BX51,Japan)并在100至400X的放大倍数下来进行观察,继而使用数位相机(Olympus DP50,Japan)来拍照。
E、肥大细胞的组织化学染色(histochemistry stain):
将所得到的皮肤组织依据上面“一般实验方法”的第3项“组织切片”中所述的方法来制备组织切片(厚度约为6μm)。接着,所得到的组织切片借由使用甲苯胺蓝(toluidine blue)(Sigma,Cat.No.T3260)并且依据熟悉此项技艺者所详知且惯用的技术来进行染色。经染色的组织切片是使用光学显微镜(Olympus BX51,Japan)并在100至400X的放大倍数下来进行观察,继而使用数位相机(Olympus DP50,Japan)来拍照并进行肥大细胞的计数。有关肥大细胞的计数方式是从各组中随机地选出5个切片,每个切片任选10个视野来进行细胞计数。实验数据是以平均值±平均值的标准误差来表示(统计显着性,p<0.05)。
结果:
A、临床症状的评估:
经由观察结果发现(数据未显示),与正常对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠有出现发炎的症状,这表示UV-B照射成功地诱发HRS/J无毛鼠产生发炎反应。而与病理对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的发炎症状皆有显着减轻的情形。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄溶液以及黄水茄凝胶皆具有 抗发炎的效用。
B、穿皮水分散失的测定:
图2显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠在完成第6周的UV-B照射时,所测得的背部皮肤(dorsal skin)的穿皮水分散失的结果。从图2可见,与正常对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的穿皮水分散失数值有显着地上升,这表示UV-B照射会诱发HRS/J无毛鼠产生发炎反应并且造成角质层(stratum corneum)的屏障功能(barrier function)的损害。而与病理对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的皮肤的穿皮水分散失数值皆有显着地下降。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄溶液以及黄水茄凝胶皆可以有效地改善UV-B照射所导致的角质层损害以及发炎反应。
C、NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨点分析:
图3显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,对正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织进行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨点分析所得到的结果。从图3可见,与正常对照组相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠的皮肤组织会大量地表现NF-κB、COX-2以及iNOS,这表示UV-B照射会诱发HRS/J无毛鼠产生发炎反应。而与病理对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,实验组2的HRS/J无毛鼠的皮肤组织的NF-κB、COX-2以及iNOS的表现量皆有显着地下降。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄凝胶具有抗发炎的效用。
D、NF-κB的免疫组织化学染色(immunohistochemistry stain):
图4A-4C显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由免疫组织化学染色而被观察到的NF-κB的表现结果。从图4A-4C可见,与正常对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠的皮肤组织会大量地表现NF-κB,这表示UV-B照射会诱发HRS/J无毛鼠产生发炎反应。而与病理对照组的HRS/J无毛鼠相较之下,实验组2的HRS/J无毛鼠的皮肤组织中的NF-κB表现量有显着地下降。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄凝胶具有抗发炎的效用。
E、肥大细胞的组织化学染色(histochemistry stain):
图5A-5C显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由甲苯胺蓝染色而被观察到的结果。从图5A-5C可见,与正常对照组相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织切片当中有出现肥大细胞浸润(mast cell infiltration)的现象,这表示UV-B照射会诱发HRS/J无毛鼠产生发炎反应。而与病理对照组相较之下,实验组2的HRS/J无毛 鼠的背部皮肤组织切片当中所出现的肥大细胞数目则显着地被减少。
另外,图6显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,分别在正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织切片中所计算出的肥大细胞数目的平均值。从图6可见,与病理对照组相较之下,在实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织切片中所测得的肥大细胞数目的平均值明显地被降低。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄凝胶具有改善UV-B照射所造成的肥大细胞浸润以及发炎的现象。
综合以上的实验结果可知:依据本发明的黄水茄的水溶性萃取物对于带有UV-B-诱发的发炎的无毛鼠具有改善发炎的效用。
实施例3.黄水茄溶液与黄水茄凝胶对于带有UV-B-诱发的光损害的无毛鼠的治疗效用的评估(Evaluation of the therapeutic effects of the Solanum incanum L.solution and the Solanum incanum L.gel on the hairless mouse with UV-B-induced photodamage)
实验方法:
将HRS/J无毛鼠随机分成1个正常对照组、1个病理对照组以及2个实验组(也就是实验组1以及2)(每组n=4),其中正常对照组的HRS/J无毛鼠没有接受任何处理,而其它各组的HRS/J无毛鼠是依照上面“一般实验方法”的第2项“发炎以及光损害的诱发”中所述的方法来诱发光损害。
在开始进行UV-B照射的第1天起,实验组1的HRS/J无毛鼠被口服投药以依据上面“实验材料”的第1项“制备黄水茄的水溶性萃取物”所制得的黄水茄溶液(剂量为1500mg/kg),每天1次,每周7天,而投药被持续地进行直到UV-B照射开始之后的第60周结束为止。另外,实验组2的HRS/J无毛鼠的经UV-B照射的背部皮肤被施用以依据上面“实验材料”的第2项“制备含有黄水茄的水溶性萃取物的凝胶”所制得的黄水茄凝胶(剂量为:每1平方公分的面积施用以10至20mg的黄水茄凝胶),每天1次,每周5天,而投药被进行直到UV-B照射开始之后的第14周结束为止并且持续观察直至第60周结束。至于正常对照组以及病理对照组的HRS/J无毛鼠没有接受任何处理。
在UV-B照射开始之后的第26、35、38、41、52、56以及60周结束时,分别对病理对照组以及实验组1与2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行下面第A项的分析。另外,在UV-B照射开始之后的第60周结束时,分别对正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行下面第B项的分析,并且借由使用外科用剪刀来收集该等HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织,继而将之拿来进行下面第C项的分析。
A、皮肤肿瘤生成(skin tumor formation)的分析:
以目测的方式来观察并记录病理对照组以及实验组1与2的HRS/J无毛鼠背部皮肤上的肿瘤数目,并且以数位卡尺(digital caliper)(Mitutoyo,NTD15P-6”CX)来量测肿瘤的体积。肿瘤数目以及肿瘤体积的实验数据是以平均值±平均值的标准误差来表示(统计显着性,p<0.05)。
B、皮肤弹性(skin elasticity)的评估:
有关皮肤弹性的评估是参照K.Tsukahara et al.(2005),Biol.Pharm.Bull.,28(12):2302-2307的捏缩试验(pinch testing)中所描述的方法来进行。简言之,分别将正常对照组、病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠置于一平面上,接着位于该HRS/J无毛鼠的身体的中线(midline)的背部皮肤借由手指而尽可能地被捏起,随后将之放开并且记录被捏起的皮肤恢复至未被捏起时的状态所需要的时间。
C、弹性纤维(elastic fiber)的组织化学染色:
将所得到的皮肤组织依据上面“一般实验方法”的第3项“组织切片”中所述的方法来制备组织切片(厚度约为6μm)。接着,所得到的组织切片借由使用间苯二酚-品红溶液(resorcin-fuchsin solution)、Weigert氏铁苏木精(Weigert’s iron hematoxylin)以及van Gieson氏溶液(van Gieson’s solution)(它们皆是购自于Muto Pure Chemicals Co.,Ltd)并且依据熟悉此项技艺者所详知且惯用的技术来进行染色。经染色的组织切片是使用光学显微镜(Olympus BX51,Japan)并在100至400X的放大倍数下来进行观察,继而使用数位相机(Olympus DP50,Japan)来拍照。
结果:
A、皮肤肿瘤生成的分析:
图7显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤数目随着时间的变化。图8显示病理对照组、实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤体积随着时间的变化。
从图7以及图8可见,在UV-B照射开始之后的第38周时,在病理对照组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤上所测得的平均肿瘤数目会随着时间而开始快速地增加,同时平均肿瘤体积也会随着时间而快速地增大。相反地,在实验组1以及2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤上所测得的平均肿瘤数目以及平均肿瘤体积皆会随着时间而呈现缓慢增加的情形。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄溶液以及黄水茄凝胶能够有效地改善UV-B照射所诱发的光损害并且减缓由光损害所造成的皮肤病变(skin pathologic change)。
B、皮肤弹性的评估:
图9显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,对正常对照组、病 理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行捏缩试验所得到的结果。从图9可见,与正常对照组相较之下,病理对照组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤弹性明显地呈现下降的情形,这表示UV-B照射会诱发HRS/J无毛鼠产生光损害。而与病理对照组相较之下,实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤弹性有显着地增加,甚至是近似于正常对照组所具者。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄凝胶具有减轻UV-B照射所诱发的光损害以及改善由光损害所造成的皮肤弹性下降的效用。
C、弹性纤维的组织化学染色:
图10A-10D显示在UV-B照射开始之后的第60周结束时,从病理对照组以及实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤中所取得的组织借由弹性纤维的组织化学染色而被观察到的结果。从图10A-10D可见,病理对照组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织有出现大量弹性纤维变性(elastic fiber denaturation)的情形,相对地,有被施用以黄水茄凝胶的实验组2的HRS/J无毛鼠的背部皮肤组织则呈现出较少的弹性纤维变性的现象。这个实验结果显示:依据本发明的黄水茄凝胶具有减轻UV-B照射所诱发的光损害以及改善日旋光性弹性组织变性(solar elastosis)的效用。
综合以上的实验结果可知:依据本发明的黄水茄的水溶性萃取物具有预防光损害以及改善由光损害所造成的皮肤病变的效用。
实施例4.黄水茄凝胶与维生素A酸在预防UV-B-诱发的光损害的效用上的比较(Comparison of the effects of the Solanum incanum L.gel and tretinoin on preventing UV-B-induced photodamage)
实验方法:
将HRS/J无毛鼠随机分成1个病理对照组、1个维生素A酸组以及1个黄水茄凝胶组(每组n=5),各组的HRS/J无毛鼠是依照上面“一般实验方法”的第2项“发炎以及光损害的诱发”中所述的方法来诱发光损害。
在开始进行UV-B照射的第1天起,维生素A酸组的HRS/J无毛鼠的经UV-B照射的背部皮肤被施用以爱肤露霜剂(AIROL vanishing cream,含有0.05%的维生素A酸)(剂量为:每1平方公分的面积施用以10mg至20mg的爱肤露霜剂),每天1次,每周5天,而投药被持续地进行直到UV-B照射开始之后的第14周结束为止并且持续观察直至第35周结束。另外,黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的经UV-B照射的背部皮肤被施用以依据上面“实验材料”的第2项“制备含有黄水茄的水溶性萃取物的凝胶”所制得的黄水茄凝胶(剂量为:每1平方公分的面积施用以10mg至20mg的黄水茄凝胶),每天1次,每周5天,而投药被持续地进行直到UV-B照射开始之后的第14周结束为止并且持续观察直至第35周结束。至于病理对照组的HRS/J无毛鼠没有接受任何处理。
在第0周时(也就是在进行UV-B照射之前)以及在UV-B照射开始之后的第2、7、12、17、22、27以及32周结束时,依照上面实施例3的第A项“皮肤肿瘤生成的分析”当中所述的方法来分别对维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行皮肤肿瘤数目的计数。另外,在第0周时(也就是在进行UV-B照射之前)以及在UV-B照射开始之后的第5、10、15、20、25以及35周结束时,分别对病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤进行下面第A项的分析,并且依照上面实施例2的第B项“穿皮水分散失的测定”当中所述的方法来进行角质层的屏障功能的检测。
A、皮肤含水量(water content of skin)的测定:
病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤是借由使用蒸发计来进行皮肤含水量的测定。
结果:
A、皮肤肿瘤生成的分析:
图11显示维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的平均肿瘤数目随着时间的变化。从图11可见,在UV-B照射开始之后的第17周开始,在维生素A酸组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤上所测得的平均肿瘤数目会随着时间而开始快速地增加。相反地,在黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤上所测得的平均肿瘤数目会随着时间而呈现缓慢增加的情形。这个实验结果显示:相较于维生素A酸,依据本发明的黄水茄凝胶可以更有效地改善UV-B照射所诱发的光损害并且减缓由光损害所造成的皮肤病变。
B、穿皮水分散失的测定:
图12显示病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的穿皮水分散失数值随着时间的变化。从图12可见,在整个实验期间,黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的穿皮水分散失数值皆低于病理对照组以及维生素A酸组所具者。特别地,在UV-B照射开始之后的第20、25以及35周结束时,黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的穿皮水分散失数值与维生素A酸组所具者相较均呈现出统计显着性(p<0.05)。这个实验结果显示:与维生素A酸相较之下,依据本发明的黄水茄凝胶可以更有效地减轻UV-B照射所诱发的光损害并且改善由光损害所造成的角质层损害。
C、皮肤含水量的测定:
图13显示病理对照组、维生素A酸组以及黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的皮肤含水量随着时间的变化。从图13可见,在整个实验期间,黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的皮肤含水量皆高于病理对照组以及维生素A酸组所具者。特别地,在UV-B照射开始之后的第25周 结束时,黄水茄凝胶组的HRS/J无毛鼠的背部皮肤的皮肤含水量与维生素A酸组所具者相较呈现出统计显着性(p<0.05)。这个实验结果显示:与维生素A酸相较之下,依据本发明的黄水茄凝胶可以更有效地减轻UV-B照射所诱发的光损害并且改善皮肤水分散失。
综合以上的实验结果可知:相较于目前临床上常被用来治疗与预防光损害的药物(例如,维生素A酸),依据本发明的黄水茄的水溶性萃取物被证实可以更有效地预防光损害以及改善由光损害所造成的皮肤病变,同时能维持皮肤的保湿能力(moisture-retaining capacity)。
在本说明书中被引述的所有专利和文献以其整体被并入本发明作为参考资料。若有所冲突时,本发明详细说明(包含界定在内)将占上风。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (17)
1.一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防皮肤光损害的医药品的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于:
该皮肤光损害包含下列皮肤病况的至少一者:毛细血管扩张、表皮变薄、胶原纤维与弹性纤维的减少、弹性组织变性、皮肤弹性变差、干燥、皱纹产生、发炎细胞浸润以及过早皮肤老化。
5.如权利要求1所述的用途,其特征在于:
该医药品是呈一供口服投药的剂型。
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于:
该医药品是呈一供局部投药的剂型。
7.一种具有光防护效用的化妆品组合物,其特征在于:
该化妆品组合物包含有一茄属植物的水溶性萃取物,其中该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
8.如权利要求7所述的化妆品组合物,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
9.如权利要求7所述的化妆品组合物,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
10.一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来光防护皮肤的化妆品的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
11.如权利要求10所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
12.如权利要求10所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
13.一种茄属植物的水溶性萃取物供用于制备一用来治疗和/或预防发炎的医药品的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄碱以及茄边碱。
14.如权利要求13所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄碱以及茄边碱。
15.如权利要求13所述的用途,其特征在于:
该茄属植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄碱以及茄边碱所构成。
16.如权利要求13所述的用途,其特征在于:
该医药品是呈一供口服投药的剂型。
17.如权利要求13所述的用途,其特征在于:
该医药品是呈一供局部投药的剂型。
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