TWI476012B - 使用茄屬植物的水溶性萃取物來治療和／或預防發炎與皮膚光損害以及光防護皮膚 - Google Patents

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Description

使用茄屬植物的水溶性萃取物來治療和/或預防發炎與皮膚光損害以及光防護皮膚
本發明是有關用於治療和/或預防發炎(inflammation)與皮膚光損害(cutaneous photodamage)的藥學組成物與方法以及具有光防護效用(photoprotective effect)的化妝品組成物，其中涉及一茄屬植物的水溶性萃取物(water soluble extract from plant ofSolanum genus)的使用。
在好氧生物體(aerobic organisms)利用氧氣進行呼吸反應(respiration)的過程中會生成活性氧族(reactive oxygen species,ROS)以及自由基(free radicals)，而紫外線(ultraviolet,UV)、游離輻射(ionizing radiation)以及暴露於藥物或異生物質(xenobiotics)亦會導致活性氧族與自由基的生成。活性氧族以及自由基因為非常地不穩定而容易與細胞內的組成物(包括DNA、蛋白質以及脂質等)相反應，進而導致細胞或組織的氧化性損害(oxidative damage)。
一般而言，生物體內存在有由抗氧化酵素(antioxidant enzymes)所構成的交互作用網路(interacting network)來保護細胞或組織免於氧化性損害。當活性氧族以及自由基的數量超過細胞或組織本身的抗氧化能力時，氧化性壓力(oxidative stress)就會形成。已有報導指出，氧化性壓力在發炎(inflammation)以及光損害(photodamage)的病理學過程(pathological processes)中扮演一個重要的角色(Simone R.et al. (2010),Free Radical Biology & Medicine ,49：1603-1616； Afaq F.et al. (2006),Experimental Dermatology ,15：678-684)。
發炎意指生物體中的細胞或組織為了對抗病原體(pathogen)或外部壓力刺激(external stressful stimuli)所產生的一種保護反應。在發炎的過程中，位於受損害之處的細胞或組織會藉由核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)來活化特定的基因表現，接著釋放出大量的趨化激素(chemokines)，而使得多核白血球(polynuclear leukocytes)、單核球(monocytes)、巨噬細胞(macrophage)以及肥大細胞(mast cell)往受損害之處聚集[被稱為浸潤(infiltration)]。經聚集的巨噬細胞會被病原體表面的酯多醣(lipopolysaccharides,LPS)活化，接著經活化的巨噬細胞會藉由促進自身的前發炎性基因(proinflammatory genes)[包括環加氧酶-2基因(cyclooxygenase-2 gene,COX-2 gene)以及誘導性一氧化氮合成酶基因(inducible nitric oxide synthase gene,iNOS gene)]的表現來加強發炎反應，並且釋放出活性氧族以及自由基來殺滅病原體。然而，當發炎持續過久時會使得組織中的活性氧族以及自由基累積過多而形成氧化性壓力與損害，進而造成慢性發炎(chronic inflammation)，最後可能導致慢性疾病(chronic illnesses)(甚至是癌症)。
光損害意指生物體的皮膚在經過紫外線[特別是紫外線-B(UV-B)]的照射後所造成的皮膚損害(skin damage)。在光損害的過程中，紫外線的照射會增加活性氧族以及自由基在皮膚細胞中的累積，進而對皮膚細胞產生氧化性壓力並 且誘導一系列的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表現，最後對皮膚造成氧化性光損害(oxidative photodamage)，包括：毛細血管擴張(telangiectasia)、表皮變薄、膠原纖維(collagen fiber)與彈性纖維(elastic fiber)的減少、乾燥(dryness)、皺紋產生(wrinkle formation)、發炎細胞浸潤(inflammatory cells infiltration)、過早皮膚老化(premature skin aging)以及皮膚病變(skin pathologic change)等。
近年來，許多得自於植物來源的活性成分[亦被稱為植物性化合物(phytochemicals)或植物性化學預防劑(phytochemopreventive agents)]已被證實具有抗氧化(antioxidant)、抗發炎(anti-inflammatory)以及改善光損害的功效。常見的植物性化合物包括：綠茶多酚(green tea polyphenols,GTPs)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)、金雀異黃酮素(genistein)、白藜蘆醇(resveratrol)、薑黃素(curcumin)、芹菜配質(apigenin)以及茄紅素(lycopene)等(Adhami V.M.et al. (2008),Photochem.Photobiol. ,84：489-500)。植物性化合物在臨床應用上較為安全並且不會產生非所欲的副作用，因而已經成為當今醫藥界關注與研究的重點。
茄屬植物(plant ofSolanum genus)包括黃水茄(拉丁學名：Solanum incanum L.，同義名有Solanum undatum 、Solanum incanum Ruiz.& Pav.、Solanum coagulans Forsskal；英文名為bitter apple)、印度茄(Solanum indicum )、龍葵( 拉丁學名為Solanum nigrum ；漢語拼音為Long kui；英文為black nightshade)、冬珊瑚(拉丁學名為Solanum capsicastrum ；英文為false jerusalem cherry)、黃果茄(Solanum xanthocarpum )、瓜茄(Solanum melongena )、黃刺茄(Solanum coagulans )、馬鈴薯(Solanum tuberosum )、撒旦茄(Solanum sodomeum )(於澳洲又被稱為apple of Sodom)、陀螺茄(Solanum turburosum )、刺茄(Solanum aculeastrum )、石松茄(Solanum lycocarpum )、喀什亞茄(Solanum khasianum )、水茄(Solanum suaveolens )、裂葉茄(Solanum uporo )、萵茄(Solanum abutiloides )、西洋茄(Solanum coccineum )、蹄狀茄(Solanum unguiculatum )、韌茄(Solanum robustum) 、蛇狀茄(Solanum anguivi )、小葉茄(Solanum platanifolium )、美洲茄(Solanum mammosum )等。目前已知，從不同的茄屬植物中可以分離出具有抗癌活性的類固醇生物鹼(steroidal alkaloids)，其中較常見的有澳洲茄鹼(solasonine)以及茄邊鹼(solamargine)等。
於TW I300352(對應於US 7,078,063 B2、EP 1508334 B1和CN 1329038 C)當中，申請人揭示一種茄屬植物的水溶性萃取物(water soluble extract from plant ofSolanum genus)，特別是黃水茄的水溶性萃取物(water soluble extract fromSolanum incanum L.)，其包含有至少60%的澳洲茄鹼(solasonine)以及茄邊鹼(solamargine)。申請人在這件前案專利當中亦有揭示該茄屬植物的水溶性萃取物的製備方法。這件前案專利的全部揭露內容在此併入本案以作為參考。
於該件前案專利當中，申請人發現該茄屬植物的水溶性萃取物具有抑制腫瘤/癌細胞(特別是肝腫瘤、肺癌以及乳癌的癌細胞)的生長的效用。而在進一步的研究當中，申請人意外地發現該茄屬植物的水溶性萃取物除了可以抑制腫瘤/癌細胞生長之外，還可以有效地治療和/或預防發炎以及皮膚光損害(cutaneous photodamage)。
 發明概要
於是，在第一個方面，本發明提供一種用於治療和/或預防發炎的藥學組成物，其包含有一茄屬植物的水溶性萃取物，其中該茄屬植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
在第二個方面，本發明提供一種用於治療和/或預防皮膚光損害的藥學組成物，其包含有一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
在第三個方面，本發明提供一種具有光防護效用的化妝品組成物，其包含有一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
在第四個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有發炎的個體的方法，其包括對該個體投藥以一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
在第五個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有皮膚光損害的個體的方法，其包括對該個體投藥以一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：術語“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及術語“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
在開發可用於治療和/或預防發炎的藥物上，申請人意外地發現到，在申請人的TW I300352(對應於US 7,078,063 B2、EP 1508334 B1和CN 1329038 C)這件前案專利當中所揭示的茄屬植物的水溶性萃取物具有這方面的產業應用潛力。於是，本發明揭示一種茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來治療和/或預防發炎之醫藥品的用途，該茄屬植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
如申請人在TW I300352當中所揭示的，該茄屬植物的水溶性萃取物可以一包含下列步驟的方法來製備： (a)令一種屬於一茄屬植物的植物材料進行一個使用一pH值為3~5的酸性水溶液的萃取處理，藉此而得到一個水溶液；(b)以一鹼將得自於步驟(a)的水溶液的pH值調整至pH 8~10，藉此，有一沉澱物被形成；(c)以水清洗得自於步驟(b)的沉澱物，繼而予以乾燥，藉此而得到一乾燥產物；(d)將得自步驟(c)之乾燥產物混合以氯仿，繼而加入一適量的100%的醇，藉此而得到一氯仿-醇混合物；(e)將得自於步驟(d)的氯仿-醇混合物混合以一具一預定的水：醇比值的水/醇溶液，藉此，一具有一以氯仿為主之層(chloroform-based layer)以及一非以氯仿為主之層(non-chloroform-based layer)的混合物被形成；(f)將步驟(e)所形成的混合物內以氯仿為主之層移除，繼而加入一適量的水；以及(g)從步驟(f)所形成的混合物得到一上澄液，繼而予以乾燥，藉此，所形成的乾燥產物可被直接溶於水中而形成一個黃色澄清透明的水溶液。
較佳地，該茄屬植物的水溶性萃取物是以該茄屬植物(plant ofSolanum genus)的果實、根、莖、葉當中的至少一者來製備，且較佳地有先經過切碎處理。在本發明的一個較佳具體例中，該茄屬植物的水溶性萃取物是以該茄屬植物的果實來製備。
根據申請人的研究，該茄屬植物的水溶性萃取物內所 含有的澳洲茄鹼與茄邊鹼的含量與比例可能會受下列因素的影響：被用來進行萃取的茄屬植物的物種以及使用部位，以及所用的醇與所用的鹼等等。因此，熟習此項技術人士可視所需來選用茄屬植物的物種與使用部位以及其他操作條件，俾以生成符合所需的水溶性萃取物。在本發明的一個較佳具體例中，該茄屬植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼。在本發明的一個更佳具體例中，該茄屬植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼所構成。
依據本發明，該茄屬植物可以是下列的至少一者：黃水茄(Solanum incanum L.)、印度茄(Solanum indicum )、龍葵(Solanum nigrum )、冬珊瑚(Solanum capsicastrum )、黃果茄(Solanum xanthocarpum )、瓜茄(Solanum melongena )、黃刺茄(Solanum coagulans )、馬鈴薯(Solanum tunigrum )、撒旦茄(Solanum sodomeum) 、陀螺茄(Solanum turburosum) 、刺茄(Solanum aculeastrum )、石松茄(Solanum lycocarpum )、喀什亞茄(Solanum khasianum )、水茄(Solanum suaveolens )、裂葉茄(Solanum uporo )、萵茄(Solanum abutiloides )、西洋茄(Solanum coccineum )、蹄狀茄(Solanum unguiculatum )、韌茄(Solanum robustum) 、蛇狀茄(Solanum anguivi )、小葉茄(Solanum platanifolium )以及美洲茄(Solanum mammosum )。在本發明的一個較佳具體例中，該茄屬植物是黃水茄。
該茄屬植物的水溶性萃取物經由活體外試驗(in vitro test)而被證實具有抑制LPS所誘發的發炎反應，並且當帶 有UV-B-誘發的發炎(UV-B-induced inflammation)的無毛鼠(hairless mouse)被給予該茄屬植物的水溶性萃取物時，牠們的皮膚組織的NF-κB、COX-2以及iNOS的表現量皆有顯著地下降，並且肥大細胞浸潤以及發炎的現象都獲得明顯改善。
因此，本發明提供一種用於治療和/或預防發炎的藥學組成物，其包含有一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
依據本發明的藥學組成物可以經由熟習此項技術者所詳知且慣用的途徑(routes)而被投藥，這包括，但不限於：口服地(orally)、局部地(topically)以及非經腸道地(parenterally)投藥。
依據本發明的藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服地投藥的劑型(dosage form)，這包括，但不限於：無菌的粉末、錠劑(tablet)、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、丸劑(pellet)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)以及類似之物。
依據本發明的藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。
依據本發明，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑 (emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、稀釋劑(diluent)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)、甜味劑(sweetening agent)、調味劑(flavoring agent)、染色試劑(coloring agent)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物包含有一或多種選自於下列的藥學上可接受的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)、含糖溶液、含有醇[諸如乙醇、丙二醇(propanediol)、甘油、甘露糖醇(mannitol)等]的水性溶液、油[諸如花生油(peanut oil)、橄欖油(olive oil)、芝麻油(sesame oil)、篦麻油(castor oil)、棉花籽油(cottonseed oil)、大豆油(soybean oil)等]、甘油、有機溶劑以及脂質體(liposome)。在本發明的一個較佳具體例中，該溶劑是水。
依據本發明的藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部地施用於病灶位置上的外部製劑(external preparation)，這包括，但不限於：乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、粉末(powder)、氣溶膠(aerosol)、 噴霧(spray)、乳液(lotion)、乳漿(serum)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、懸浮液(suspension)、洗髮精(shampoo)、護髮劑(hair conditioner)、消毒棉塊(swab)、肥皂(soap)、油膏(salve)、繃帶(bandage)以及酊劑(tincture)。在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物是呈一凝膠的劑型。
依據本發明，該外部製劑是藉由將該茄屬植物的水溶性萃取物與一為熟習此項技藝者所詳知的基底(base)相混合而被製備。
依據本發明，該基底可包含有一或多種選自於下列的添加劑(additives)：水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、碳氫化合物(hydrocarbons)[諸如石油膠(petroleum jelly)以及白凡士林(white petrolatum)]、蠟(waxs)[諸如石蠟(paraffin)以及黃蠟(yellow wax)]、保存劑(preserving agents)、抗氧化劑(antioxidants)、界面活性劑(surfactants)、吸收增強劑(absorption enhancers)、安定劑(stabilizing agents)、膠凝劑(gelling agents)[諸如卡波普® 974P(carbopol® 974P)、微結晶纖維素(microcrystalline cellulose)以及羧基甲基纖維素(carboxymethylcellulose)]、活性劑(active agents)、保濕劑(humectants)、氣味吸收劑(odor absorbers)、香料(fragrances)、pH調整劑(pH adjusting agents)、螯合劑(chelating agents)、乳化劑(emulsifiers)、閉塞劑(occlusive agents)、軟化劑(emollients)、增稠劑(thickeners)、助溶劑(solubilizing agents)、滲透增強劑(penetration enhancers)、 抗刺激劑(anti-irritants)、著色劑(colorants)以及推進劑(propellants)等。有關這些添加劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
此外，依據本發明的藥學組成物亦可以經由一選自於下列的非經腸道的途徑(parenteral routes)來投藥：肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、腹膜內注射(intraperitoneal injection)、胸膜內注射(intrapleural injection)、關節內注射(intraarticular injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、滑液內注射(intrasynovial injection)、椎管內注射(intrathecal injection)、病灶內注射(intralesional injection)以及顱內注射(intracranial injection)，在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物是經由靜脈內注射而被投藥。
為了非經腸道地投藥，依據本發明的藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一注射品(injection)，例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)。
依據本發明，該注射品是藉由將該茄屬植物的水溶性萃取物與一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑相混合而被製備。
依據本發明，該藥學上可接受的載劑可包含有一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)(諸如無菌水)、緩衝液(buffer)[諸如磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate Buffered Saline,PBS)、林格氏液(Ringer’s solution)以及漢克氏溶液 (Hank’s solution)]、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、pH調整劑(pH adjusting agents)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、防腐劑(preservative)、稀釋劑(diluent)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
本發明亦提供一種用以治療一具有或被懷疑具有發炎的個體的方法，其包括對該個體投藥以一如上所述的藥學組成物。
依據本發明，該藥學組成物的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，以及要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。一般而言，當依據本發明的藥學組成物是被局部地投藥時，每次投藥劑量通常是10至20mg/平方公分的病灶面積，每天大約1至6次。而當依據本發明的藥學組成物是被口服地投藥或非經腸道地投藥時，每次投藥劑量通常是1至30mg/Kg體重，每天大約1至4次。
另外，在開發可用於治療和/或預防皮膚光損害的藥物上，申請人亦發現到：一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物具有這方面的產業應用潛力。於是，本發明揭示一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來治療和/或預防皮膚光損害之醫藥品的用途。
該茄屬植物的水溶性萃取物已被證實對於帶有UV-B-誘 發的皮膚光損害(UV-B-induced cutaneous photodamage)的無毛鼠具有減輕由光損害所造成的皮膚病變(skin pathologic change)的效用，並且可以有效地改善皮膚彈性下降以及日光性彈性組織變性(solar elastosis)，同時亦能維持皮膚的保濕能力(moisture-retaining capacity)。
因此，本發明提供一種用於治療和/或預防皮膚光損害的藥學組成物，其包含有一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
如本文中所使用的，術語“皮膚光損害”意指生物體的皮膚在經過日光或紫外線(特別是UV-B)的照射後所造成的皮膚損害，這包括，但不限於：表皮變薄、皮膚萎縮(skin atrophy)、膠原纖維(collagen fiber)與彈性纖維(elastic fiber)的減少、彈性組織變性(elastosis)、皮膚彈性(skin elasticity)變差、乾燥(dryness)、皺紋產生(wrinkle formation)、發炎細胞浸潤(inflammatory cells infiltration)、過早皮膚老化(premature skin aging)、血管變化(vascular change)[例如，瀰漫性紅斑(diffuse erythema)、出血斑(ecchymosis)或毛細血管擴張(telangiectasia)]、色素改變(pigmentary change)[例如，雀斑(lentigines)、斑點(freckles)、色素過少(hypopigmentation)或色素過多(hyperpigmentation)]、粉刺(comedone)以及囊腫(cyst)。
依據本發明，該藥學組成物的投藥途徑、劑型以及可供使用之藥學上可接受的載劑是如上面所述者。在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物被製成適於皮膚地投 藥的劑型。
本發明亦提供一種用以治療一具有或被懷疑具有皮膚光損害的個體的方法，其包括對該個體投藥以一如上所述的藥學組成物。
依據本發明，該藥學組成物的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。 。一般而言，當依據本發明的藥學組成物是被局部地投藥時，每次投藥劑量通常是10至20mg/平方公分的病灶面積，每天大約1至6次。而當依據本發明的藥學組成物是被口服地投藥或非經腸道地投藥時，每次投藥劑量通常是1至30mg/Kg體重，每天大約1至4次。
基於一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物在預防皮膚光損害上的有利效用，本發明亦預期該茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來光防護皮膚(photoprotection of the skin)之化妝品的用途。
因此，本發明提供一種具有光防護效用(photoprotetive effect)的化妝品組成物，其包含有一如上所述的茄屬植物的水溶性萃取物。
如本文中所使用的，術語“光防護”意指阻斷或減輕日光或紫外線的照射所造成之有害的臨床、組織學以及免疫學的效應(adverse clinical,histological and immunological effect)。這些效應包括急性的效應[例如，紅斑(erythema)]以及慢性的效應(例如，彈性組織變性或皺紋生成)。
依據本發明的化妝品組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於化妝品製造技術之化妝品上可接受的佐劑(cosmetically acceptable adjuvant)。
依據本發明，該化妝品上可接受的佐劑可包含有一或多種選自於下列的試劑：溶劑、膠凝劑、活性劑、防腐劑、抗氧化劑、遮蔽劑(screening agent)、螯合劑、介面活性劑、染色試劑(coloring agent)、增稠劑(thickening agent)、填料(filler)、香料以及氣味吸收劑。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明的化妝品組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成適合於護膚(skincare)、護髮(haircare)或化妝(makeup)的形式，這包括，但不限於：水性溶液(aqueous solution)、水-醇溶液(aqueous-alcohol solution)或油性溶液(oily solution)、呈水包油型(oil-in-water type)、油包水型(water-in-oil type)或複合型之乳劑、凝膠、軟膏、乳霜、面膜(mask)、貼片、貼布(pack)、擦劑、粉末、氣溶膠、噴霧、乳液、乳漿、糊劑、泡沫、分散液、滴劑、慕斯(mousse)、防曬油(sunblock)、洗髮精、護髮劑、定型液(set lotion)、化妝水(tonic water)、口紅(lipstick)、唇彩(lip color)、粉底(foundation)、眼影(eyeshadow)、眼線(eyeliner)、睫毛膏(mascaras)、卸妝產品(makeup remover products)、肥皂(soap)以及其他身體清潔產品(body cleansing products)。
依據本發明，該化妝品組成物亦可與一或多種選自於下列之已知活性的外用劑(external use agents)一起合併使用：美白劑(whitening agents)[諸如兒茶素(catechin)以及麴酸(kojic acid)]、保濕劑、抗發炎劑(anti-inflammatory agents)、殺菌劑(bactericides)、紫外線吸收劑(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)[諸如蘆薈萃取物(aloe extract)]、皮膚營養劑(skin nutrients)、抗痘劑(anti-acne agent)、止癢劑(antipruritic)、抗過角化劑(antihyperkeratolytic agents)、抗乾皮膚劑(anti-dry skin agents)、抗汗劑(antipsoriatic agents)、抗老化劑(antiager)、抗皺劑(antiwrinkle agents)、抗皮脂溢出劑(antiseborrheic agents)、美黑劑(self-tanning agents)、傷口治療劑(wound-healing agents)、皮質類固醇(corticosteroids)以及激素(hormones)。有關這些外用劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
 較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 實驗材料： 1. 製備黃水茄的水溶性萃取物(the water soluble extract fromSolanum incanum L.)：
被使用於下面實施例當中的黃水茄的水溶性萃取物是參照TW I300352(對應於US 7,078,063 B2、EP 1508334 B1和CN 1329038 C)的專利說明書內所揭示的實施例1當中所揭示的方法來製備。首先，秤取500公克採自於台南縣農地的黃水茄(Solanum incanum L.)成熟果實並予以加入1000mL的純水，繼之以研磨(grinding)。接著，使用99.5%乙酸將所形成的水性混合物的pH值調整至4.0，繼而在室溫下進行震盪萃取(shake extract)歷時12小時，然後以4,500rpm來進行離心(centrifugation)歷時10分鐘。收取上澄液(supernatant)並使用33% NH4 OH鹼性水溶液將該上澄液的pH值調整至9.0，藉此而使得沉澱物(precipitate)被析出。接著，以4,500rpm(Beckman Coulter,Avanti J-25,JA-14 Rotor)來進行離心歷時10分鐘，繼而收集該沉澱物並以水予以清洗數次，然後以4,500rpm來進行離心，俾以去除殘留的鹼性溶液。將所得到的沉澱物散浮(suspended)於蒸餾水中並予以冷凍乾燥(freeze drying)(Virtis,Freezemobile 12ES)，藉此而得到5g的乾燥粉末。
之後，取2g上面所得到的乾燥粉末並以50ml試劑級的氯仿予以溶解，繼而加入40mL的100%甲醇並予以振搖，藉此而形成一均勻懸浮液(uniform suspension)。接著，以4,500rpm來進行離心並收集上澄液，繼而加入70mL的甲醇：水(1：1)並予以混合均勻。所形成的混合物以12,000rpm離心歷時10分鐘，繼而收集上澄液，然後加入120mL的蒸餾水並予以震盪混合，接著以12,000rpm離心歷時10分 鐘，藉此去除被析出的沉澱物。所得到的上澄液於55℃下進行減壓濃縮(decompress concentrating)以去除甲醇，繼而予以冷凍乾燥，藉此而得到一呈凍乾粉末(lyophilized powder)之黃水茄的水溶性萃取物。
將由此所得到之黃水茄的水溶性萃取物溶於無菌水中以配製成一黃水茄溶液(Solanum incanum L.solution)備用。
2. 製備含有黃水茄的水溶性萃取物的凝膠(Preparation of gel containing the water soluble extract fromSolanum incanum L.)：
取4g購自於Lubrizol Advanced Materials,Inc.,KY 40258,USA的卡波普® 974P(carbopol® 974P)[它被用來作為一種膠凝劑(gelling agent)]並以50g純水予以溶解，然後依序地加入30g丙二醇(propylene glycol)以及7g在上面第1項中所得到之黃水茄的水溶性萃取物，繼而予以混合均勻。將所得到的混合物置於一溫度被設定在50-60℃的加熱鍋中進行加熱反應歷時20分鐘，繼而置於室溫下進行冷卻，然後使用三乙醇胺(triethanolamine)將該混合物的pH值調整至7.0±0.5。接著，加入純水將該混合物的總重量補足至100g，藉此而得到一含有7%(w/w)的黃水茄水溶性萃取物的凝膠[下面簡稱為黃水茄凝膠(Solanum incanum L.gel)]。
3. 實驗動物：
下面實施例中所使用的HRS/J無毛鼠(HRS/J hairless mice)(6至8週大，體重約為20至22g)是購自於Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine,USA)。所有的實驗動物被飼 養於一個光照與黑暗各為12小時、室溫維持在21至22℃以及相對濕度維持在30至70%的獨立空調的動物房內，而且水分與飼料被充分地供給。有關實驗動物的飼養環境、處理以及一切實驗程序均符合國家衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)的實驗動物飼養管理及使用規範(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)。
一般實驗方法： 1. 蛋白質樣品的分析：
在下面的實施例中，蛋白質樣品是採用熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)分析與西方墨點分析(Western Blotting)，而所使用的儀器與試劑分別如下所述：
(1)SDS-PAGE分析是使用垂直電泳槽(Hoefer SE600 Ruby,GE Healthcare)來進行。。
(2)蛋白質轉印(protein transfer)是使用半乾式轉印槽(Hoefer TE70X,GE Healthcare)以及聚二氟乙烯(PVDF)膜[polyvinylidene difluoride(PVDF)membrane](Millipore)來進行。
(3)在西方墨點分析中，針對各個蛋白質所使用的一次抗體(primary antibody)以及二次抗體(secondary antibody)分別被顯示於下面表1中。
(4)化學發光染色(chemiluminescence staining)是使用ImmobilonTM Western Chemiluminescent HRP Substrate(Milllipore,Cat.No.WBKLS0500)來進行，並使用一Kodak Biomax自動放射攝影底片(autoradiography film)(Kodak,Cat.No.1788207)來偵測訊號。
2. 發炎以及光損害的誘發(Induction of inflammation and photodamage)：
在下面的實施例中，HRS/J無毛鼠是藉由使用BLX-312紫外線交聯儀(ultraviolet crosslinker)(BIO-LINK,Vilber Lourmat,France)[配備有6X8W UV-B燈管(T-8M lamp,312nm)]來進行背部皮膚的紫外光-B照射(UV-B radiation)(每週3次，總共歷時14週)，俾以誘發發炎反應以及光損害。有關每次的單一UV-B劑量(single UV-B dosage)、每週的總劑量以及總累積劑量被顯示於下面表2中。
3. 組織切片(tissue slice)：
在室溫下將所取得的組織樣品以固定溶液[配於PBS中的4%三聚甲醛(paraformaldehyde)]進行固定處理(fixation)歷時至少12小時，繼而進行乙醇脫水處理(ethanol dehydrating)。之後，將經脫水的組織樣品以石蠟(paraffin) 予以包埋(embedding)，繼而進行切片處理，藉此而得到具有一預定厚度的縱切片(longitudinal sections)。
4. 統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中所得到的實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準誤差(standard error of the mean,SEM)”來表示。所有的數據是藉由史徒登氏t-試驗(Student’s t-test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是p <0.05，代表有統計學顯著性(statistical significance)。
實施例1. 黃水茄的水溶性萃取物的活體外抗發炎效用的評估(Evaluation ofin vitro anti-inflammatory effect of the water soluble extract fromSolanum incanum L.)
在本實驗中，申請人選用帶有酯多醣(LPS)-誘發的發炎[lipopolysaccharides(LPS)-induced inflammation]的小鼠巨噬細胞RAW264.7(mouse macrophage cell RAW264.7)來進行活體外試驗並以環加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表現量來作為發炎指標，俾以評估黃水茄的水溶性萃取物在活體外的抗發炎效用(in vitro anti-inflammatory effect)。
實驗方法：
將小鼠巨噬細胞RAW264.7[購自於美國類型培養物收集中心(American Type Culture Collection,ATCC)，ATCC TIB-71]以一為1×106 細胞/井的密度接種至含有杜貝可氏改良的依格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, DMEM)(HyClone SH30022.01,Logan,Utah,USA)[添加有10%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)(HyClone CH30160,Logan,Utah,USA)、4mM L-麩醯胺酸(L-glutamine)以及4.5g/L葡萄糖(glucose)，但不含丙酮酸鈉(sodium pyruvate)]之6-井培養盤的各井中，並且在培養箱(37℃、5% CO2 )中進行培養歷時72小時。之後，將經培育的細胞分為1個正常對照組(normal control group)、1個病理對照組(pathological control group)以及6個實驗組(亦即實驗組1、2、3、4、5以及6)，其中正常對照組的細胞不作任何處理，病理對照組的細胞被更換以含有100ng/mL的LPS[大腸桿菌(Escherichia coli )血清型(serotype)0111：B4，Sigma]的培養基，而實驗組1至6的細胞分別被更換以含有100ng/mL的LPS以及依據上面“實驗材料”的第1項「製備黃水茄的水溶性萃取物」所製得之的黃水茄的水溶性萃取物(濃度分別為0.01、0.05、0.1、0.5、1以及5μg/mL)的培養基。
各組細胞在培養箱(37℃、5% CO2 )中進行培養歷時24小時之後，將培養基移除，接著加入100μL的T-PER® Reagent(購自於PIERCE)，並予以混合均勻。將所形成的細胞混合物置於微量離心管中進行震盪歷時5分鐘，繼而將之靜置於冰上歷時30分鐘。接著，於4℃下以14,000rpm離心歷時10分鐘後，收集上澄液並以此作為一蛋白質樣品。
將所得到的蛋白質樣品依照上面“一般實驗方法”的第1項「蛋白質樣品的分析」當中所述的方法來進行COX-2的 西方墨點分析，並且選用β-肌動蛋白作為內部對照組(internal control)。
結果：
圖1是一西方墨點分析圖，其顯示帶有LPS-誘發的發炎的小鼠巨噬細胞RAW264.7在以不同濃度的黃水茄的水溶性萃取物予以處理後所測得的COX-2的表現情形。從圖1可見，與正常對照組的細胞相較之下，病理對照組的細胞會大量地表現COX-2，這表示LPS成功地誘發小鼠巨噬細胞RAW264.7產生發炎反應。而與病理對照組的細胞相較之下，實驗組1至6的細胞的COX-2表現量皆呈現下降的情形，同時會隨著黃水茄的水溶性萃取物的濃度的增加而更趨於明顯。這個實驗結果顯示：黃水茄的水溶性萃取物在活體外具有抑制LPS所誘發之發炎反應的效用，並且抗發炎的效用是與黃水茄的水溶性萃取物的投藥劑量有關。
實施例2. 黃水茄溶液與黃水茄凝膠對於帶有UV-B-誘發的發炎的無毛鼠的治療效用之評估(Evaluation of the therapeutic effects of theSolanum incanum L. solution and theSolanum incanum L. gel on the hairless mouse with UV-B-induced inflammation) 實驗方法：
將HRS/J無毛鼠隨機分成1個正常對照組、1個病理對照組以及2個實驗組(亦即，實驗組1以及2)(每組n=4)，其中正常對照組的HRS/J無毛鼠沒有接受任何處理，而其 他各組的HRS/J無毛鼠是依照上面“一般實驗方法”的第2項「發炎以及光損害的誘發」中所述的方法來誘發發炎反應。
在開始進行UV-B照射的第1天起，實驗組1的HRS/J無毛鼠被口服投藥(administered orally)以依據上面“實驗材料”的第1項「製備黃水茄的水溶性萃取物」所製得之黃水茄溶液(劑量為1500mg/kg)，每天1次，每週7天，而投藥被持續地進行直到UV-B照射開始之後的第14週結束為止並且持續觀察直至第60週結束。另外，實驗組2的HRS/J無毛鼠之經UV-B照射的背部皮膚被施用以依據上面“實驗材料”的第2項「製備含有黃水茄的水溶性萃取物的凝膠」所製得之黃水茄凝膠(劑量為：每1平方公分的面積施用以10至20mg的黃水茄凝膠)，每天1次，每週5天，而投藥被進行直到UV-B照射開始之後的第14週結束為止並且持續觀察直至第60週結束。至於正常對照組以及病理對照組的HRS/J無毛鼠沒有接受任何處理。
在完成第6週的UV-B照射之時，分別對各組的HRS/J無毛鼠進行下面第A與B項的分析。另外，在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，藉由使用外科用剪刀(surgical scissors)來收集正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織(dorsal skin tissue)，繼而將之拿來進行下面第C至E項的分析。
A、臨床症狀(clinical signs)的評估：
在完成第6週的UV-B照射之時，觀察各組HRS/J無毛 鼠是否有出現任何發炎的症狀[包括搔癢(itching)、泛紅(redness)等]並記錄其嚴重性(severity)。
B、穿皮水分散失(transepidermal water loss,TEWL)的測定：
在完成第6週的UV-B照射之時，各組HRS/J無毛鼠的背部皮膚是藉由使用蒸發計(evaporimeter)(Tewameter TM210® ,Courage & Khazaka,Cologne,Germany)來進行穿皮水分散失的測定。
C、NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨點分析：
將0.5g的所得到的皮膚組織加入至1mL的T-PER組織蛋白萃取試劑(Thermo Scientific,Cat.No.78510)中，並以均質機(購自於Biospec Products)予以均質化，繼而在4℃下以15,000g/rpm離心歷時10小時。接著，收集上澄液並以此作為一蛋白質樣品。
將所得到的蛋白質樣品依照上面“一般實驗方法”的第1項「蛋白質樣品的分析」中所述的方法來進行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨點分析，並且選用GADPH作為內部對照組。
D、NF-κB的免疫組織化學染色(immunohistochemistry stain)：
將所得到的皮膚組織依據上面“一般實驗方法”的第3項「組織切片」中所述的方法來製備組織切片(厚度約為6μm)。接著，所得到的組織切片藉由使用兔子抗NF-κB單株抗體作為一次抗體以及使用綴合有生物素的驢抗兔子IgG 抗體(donkey anti-rabbit IgG antibody conjugated with biotin,DarkoCytomation)作為二次抗體並且依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行免疫組織化學染色。經染色的組織切片是藉由使用光學顯微鏡(Olympus BX51,Japan)並在100至400X的放大倍數下來進行觀察，繼而使用數位相機(Olympus DP50,Japan)來拍照。
E、肥大細胞的組織化學染色(histochemistry stain)：
將所得到的皮膚組織依據上面“一般實驗方法”的第3項「組織切片」中所述的方法來製備組織切片(厚度約為6μm)。接著，所得到的組織切片藉由使用甲苯胺藍(toluidine blue)(Sigma,Cat.No.T3260)並且依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行染色。經染色的組織切片是使用光學顯微鏡(Olympus BX51,Japan)並在100至400X的放大倍數下來進行觀察，繼而使用數位相機(Olympus DP50,Japan)來拍照並進行肥大細胞的計數。有關肥大細胞的計數方式是從各組中隨機地選出5個切片，每個切片任選10個視野來進行細胞計數。實驗數據是以平均值±平均值的標準誤差來表示(統計顯著性，p <0.05)。
結果： A、臨床症狀的評估：
經由觀察結果發現(數據未顯示)，與正常對照組的HRS/J無毛鼠相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠有出現發炎的症狀，這表示UV-B照射成功地誘發HRS/J無毛鼠產生發炎反應。而與病理對照組的HRS/J無毛鼠相較之下， 實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的發炎症狀皆有顯著減輕的情形。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄溶液以及黃水茄凝膠皆具有抗發炎的效用。
B、穿皮水分散失的測定：
圖2顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠在完成第6週的UV-B照射之時，所測得的背部皮膚(dorsal skin)的穿皮水分散失的結果。從圖2可見，與正常對照組的HRS/J無毛鼠相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的穿皮水分散失數值有顯著地上升，這表示UV-B照射會誘發HRS/J無毛鼠產生發炎反應並且造成角質層(stratum corneum)的屏障功能(barrier function)之損害。而與病理對照組的HRS/J無毛鼠相較之下，實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的皮膚的穿皮水分散失數值皆有顯著地下降。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄溶液以及黃水茄凝膠皆可以有效地改善UV-B照射所導致的角質層損害以及發炎反應。
C、NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨點分析：
圖3顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，對正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織進行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨點分析所得到的結果。從圖3可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠的皮膚組織會大量地表現NF-κB、COX-2以及iNOS，這表示UV-B照射會誘發HRS/J無毛鼠產生發炎反應。而與病理對照組的HRS/J無毛鼠相較 之下，實驗組2的HRS/J無毛鼠的皮膚組織的NF-κB、COX-2以及iNOS的表現量皆有顯著地下降。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄凝膠具有抗發炎的效用。
D、NF-κB的免疫組織化學染色(immunohistochemistry stain)：
圖4顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由免疫組織化學染色而被觀察到的NF-κB的表現結果。從圖4可見，與正常對照組的HRS/J無毛鼠相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠的皮膚組織會大量地表現NF-κB，這表示UV-B照射會誘發HRS/J無毛鼠產生發炎反應。而與病理對照組的HRS/J無毛鼠相較之下，實驗組2的HRS/J無毛鼠的皮膚組織中的NF-κB表現量有顯著地下降。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄凝膠具有抗發炎的效用。
E、肥大細胞的組織化學染色(histochemistry stain)：
圖5顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由甲苯胺藍染色而被觀察到的結果。從圖5可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織切片當中有出現肥大細胞浸潤(mast cell infiltration)的現象，這表示UV-B照射會誘發HRS/J無毛鼠產生發炎反應。而與病理對照組相較之下，實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織切片當中所 出現的肥大細胞數目則顯著地被減少。
另外，圖6顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，分別在正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織切片中所計算出的肥大細胞數目的平均值。從圖6可見，與病理對照組相較之下，在實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織切片中所測得的肥大細胞數目的平均值明顯地被降低。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄凝膠具有改善UV-B照射所造成的肥大細胞浸潤以及發炎的現象。
綜合以上的實驗結果可知：依據本發明的黃水茄的水溶性萃取物對於帶有UV-B-誘發的發炎的無毛鼠具有改善發炎的效用。
實施例3. 黃水茄溶液與黃水茄凝膠對於帶有UV-B-誘發的光損害的無毛鼠的治療效用之評估(Evaluation of the therapeutic effects of theSolanum incanum L. solution and theSolanum incanum L. gel on the hairless mouse with UV-B-induced photodamage) 實驗方法：
將HRS/J無毛鼠隨機分成1個正常對照組、1個病理對照組以及2個實驗組(亦即，實驗組1以及2)(每組n=4)，其中正常對照組的HRS/J無毛鼠沒有接受任何處理，而其他各組的HRS/J無毛鼠是依照上面“一般實驗方法”的第2項「發炎以及光損害的誘發」中所述的方法來誘發光損害 。
在開始進行UV-B照射的第1天起，實驗組1的HRS/J無毛鼠被口服投藥以依據上面“實驗材料”的第1項「製備黃水茄的水溶性萃取物」所製得之黃水茄溶液(劑量為1500mg/kg)，每天1次，每週7天，而投藥被持續地進行直到UV-B照射開始之後的第60週結束為止。另外，實驗組2的HRS/J無毛鼠之經UV-B照射的背部皮膚被施用以依據上面“實驗材料”的第2項「製備含有黃水茄的水溶性萃取物的凝膠」所製得之黃水茄凝膠(劑量為：每1平方公分的面積施用以10至20mg的黃水茄凝膠)，每天1次，每週5天，而投藥被進行直到UV-B照射開始之後的第14週結束為止並且持續觀察直至第60週結束。至於正常對照組以及病理對照組的HRS/J無毛鼠沒有接受任何處理。
在UV-B照射開始之後的第26、35、38、41、52、56以及60週結束之時，分別對病理對照組以及實驗組1與2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行下面第A項的分析。另外，在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，分別對正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行下面第B項的分析，並且藉由使用外科用剪刀來收集該等HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織，繼而將之拿來進行下面第C項的分析。
A、皮膚腫瘤生成(skin tumor formation)的分析：
以目測的方式來觀察並記錄病理對照組以及實驗組1與2的HRS/J無毛鼠背部皮膚上的腫瘤數目，並且以數位 卡尺(digital caliper)(Mitutoyo,NTD15P-6”CX)來量測腫瘤的體積。腫瘤數目以及腫瘤體積的實驗數據是以平均值±平均值的標準誤差來表示(統計顯著性，p <0.05)。
B、皮膚彈性(skin elasticity)的評估：
有關皮膚彈性的評估是參照K.Tsukaharaet al. (2005),Biol.Pharm.Bull. ,28(12)：2302-2307的捏縮試驗(pinch testing)中所描述的方法來進行。簡言之，分別將正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠置於一平面上，接著位於該HRS/J無毛鼠的身體的中線(midline)之背部皮膚藉由手指而盡可能地被捏起，隨後將之放開並且記錄被捏起的皮膚恢復至未被捏起之時的狀態所需要的時間。
C、彈性纖維(elastic fiber)的組織化學染色：
將所得到的皮膚組織依據上面“一般實驗方法”的第3項「組織切片」中所述的方法來製備組織切片(厚度約為6μm)。接著，所得到的組織切片藉由使用間苯二酚-品紅溶液(resorcin-fuchsin solution)、Weigert氏鐵蘇木精(Weigert’s iron hematoxylin)以及van Gieson氏溶液(van Gieson’s solution)(它們皆是購自於Muto Pure Chemicals Co.,Ltd)並且依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行染色。經染色的組織切片是使用光學顯微鏡(Olympus BX51,Japan)並在100至400X的放大倍數下來進行觀察，繼而使用數位相機(Olympus DP50,Japan)來拍照。
結果： A、皮膚腫瘤生成的分析：
圖7顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤數目隨著時間的變化。圖8顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤體積隨著時間的變化。
從圖7以及圖8可見，在UV-B照射開始之後的第38週之時，於病理對照組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚上所測得的平均腫瘤數目會隨著時間而開始快速地增加，同時平均腫瘤體積亦會隨著時間而快速地增大。相反地，於實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚上所測得的平均腫瘤數目以及平均腫瘤體積皆會隨著時間而呈現緩慢增加的情形。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄溶液以及黃水茄凝膠能夠有效地改善UV-B照射所誘發的光損害並且減緩由光損害所造成的皮膚病變(skin pathologic change)。
B、皮膚彈性的評估：
圖9顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，對正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行捏縮試驗所得到的結果。從圖9可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚彈性明顯地呈現下降的情形，這表示UV-B照射會誘發HRS/J無毛鼠產生光損害。而與病理對照組相較之下，實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚彈性有顯著地增加，甚至是近似於正常對照組所具者。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄凝膠具有減輕UV-B照射所誘發的光損害以及改善由光損害所造成的皮膚彈性下降的效用。
C、彈性纖維的組織化學染色：
圖10顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由彈性纖維的組織化學染色而被觀察到的結果。從圖10可見，病理對照組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織有出現大量彈性纖維變性(elastic fiber denaturation)的情形，相對地，有被施用以黃水茄凝膠的實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織則呈現出較少的彈性纖維變性的現象。這個實驗結果顯示：依據本發明的黃水茄凝膠具有減輕UV-B照射所誘發的光損害以及改善日光性彈性組織變性(solar elastosis)的效用。
綜合以上的實驗結果可知：依據本發明的黃水茄的水溶性萃取物具有預防光損害以及改善由光損害所造成的皮膚病變的效用。
實施例4. 黃水茄凝膠與維生素A酸在預防UV-B-誘發的光損害的效用上的比較(Comparison of the effects of theSolanum incanum L. gel and tretinoin on preventing UV-B-induced photodamage) 實驗方法：
將HRS/J無毛鼠隨機分成1個病理對照組、1個維生素A酸組以及1個黃水茄凝膠組(每組n=5)，各組的HRS/J無毛鼠是依照上面“一般實驗方法”的第2項「發炎以及光損害的誘發」中所述的方法來誘發光損害。
在開始進行UV-B照射的第1天起，維生素A酸組的 HRS/J無毛鼠之經UV-B照射的背部皮膚被施用以愛膚露霜劑(AIROL vanishing cream，含有0.05%的維生素A酸)(劑量為：每1平方公分的面積施用以10至20mg的愛膚露霜劑)，每天1次，每週5天，而投藥被持續地進行直到UV-B照射開始之後的第14週結束為止並且持續觀察直至第35週結束。另外，黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠之經UV-B照射的背部皮膚被施用以依據上面“實驗材料”的第2項「製備含有黃水茄的水溶性萃取物的凝膠」所製得之黃水茄凝膠(劑量為：每1平方公分的面積施用以10至20mg的黃水茄凝膠)，每天1次，每週5天，而投藥被持續地進行直到UV-B照射開始之後的第14週結束為止並且持續觀察直至第35週結束。至於病理對照組的HRS/J無毛鼠沒有接受任何處理。
在第0週之時(亦即在進行UV-B照射之前)以及在UV-B照射開始之後的第2、7、12、17、22、27以及32週結束之時，依照上面實施例3的第A項「皮膚腫瘤生成的分析」當中所述的方法來分別對維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行皮膚腫瘤數目的計數。另外，在第0週之時(亦即在進行UV-B照射之前)以及在UV-B照射開始之後的第5、10、15、20、25以及35週結束之時，分別對病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行下面第A項的分析，並且依照上面實施例2的第B項「穿皮水分散失的測定」當中所述的方法來進行角質層的屏障功能之檢測。
A、皮膚含水量(water content of skin)的測定：
病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚是藉由使用蒸發計來進行皮膚含水量的測定。
結果： A、皮膚腫瘤生成的分析：
圖11顯示維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤數目隨著時間的變化。從圖11可見，在UV-B照射開始之後的第17週開始，於維生素A酸組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚上所測得的平均腫瘤數目會隨著時間而開始快速地增加。相反地，於黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚上所測得的平均腫瘤數目會隨著時間而呈現緩慢增加的情形。這個實驗結果顯示：相較於維生素A酸，依據本發明的黃水茄凝膠可以更有效地改善UV-B照射所誘發的光損害並且減緩由光損害所造成的皮膚病變。
B、穿皮水分散失的測定：
圖12顯示病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的穿皮水分散失數值隨著時間的變化。從圖12可見，在整個實驗期間，黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的穿皮水分散失數值皆低於病理對照組以及維生素A酸組所具者。特別地，在UV-B照射開始之後的第20、25以及35週結束之時，黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的穿皮水分散失數值與維生素A酸組所具者相較均呈現出統計顯著性(p <0.05)。這個實驗 結果顯示：與維生素A酸相較之下，依據本發明的黃水茄凝膠可以更有效地減輕UV-B照射所誘發的光損害並且改善由光損害所造成的角質層損害。
C、皮膚含水量的測定：
圖13顯示病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的皮膚含水量隨著時間的變化。從圖13可見，在整個實驗期間，黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的皮膚含水量皆高於病理對照組以及維生素A酸組所具者。特別地，在UV-B照射開始之後的第25週結束之時，黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的皮膚含水量與維生素A酸組所具者相較呈現出統計顯著性(p <0.05)。這個實驗結果顯示：與維生素A酸相較之下，依據本發明的黃水茄凝膠可以更有效地減輕UV-B照射所誘發的光損害並且改善皮膚水分散失。
綜合以上的實驗結果可知：相較於目前臨床上常被用來治療與預防光損害的藥物(例如，維生素A酸)，依據本發明的黃水茄的水溶性萃取物被證實可以更有效地預防光損害以及改善由光損害所造成的皮膚病變，同時能維持皮膚的保濕能力(moisture-retaining capacity)。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變 化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。
圖1是一西方墨點分析圖，其顯示帶有LPS-誘發的發炎的小鼠巨噬細胞RAW264.7在以不同濃度的黃水茄的水溶性萃取物予以處理後所測得的COX-2的表現情形，其中正常對照組表示未經任何處理的細胞；病理對照組表示被處理以100ng/mL的LPS的細胞；以及實驗組1至6分別表示被處理以不同濃度(亦即0.01、0.05、0.1、0.5、1以及5μg/mL)的黃水茄的水溶性萃取物以及100ng/mL的LPS的細胞；圖2顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠在完成第6週的UV-B照射之時，所測得的背部皮膚的穿皮水分散失的結果，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；實驗組1表示被處理以黃水茄溶液的帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；以及實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；圖3顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，對正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織進行NF-κB、COX-2以及iNOS的西方墨點分析所得到的結果，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的發炎的 HRS/J無毛鼠；以及實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；圖4顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由免疫組織化學染色而被觀察到的NF-κB的表現結果，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；以及箭頭標示之處代表NF-κB表現的位置；圖5顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由甲苯胺藍染色而被觀察到的結果，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；以及箭頭標示之處代表肥大細胞的位置；圖6顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，分別在正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚組織切片中所計算出的肥大細胞數目的平均值，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的發炎的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的發 炎的HRS/J無毛鼠；“*”表示：當實驗組2與正常對照組比較，p <0.05；“***”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.001；以及“###”表示：當病理對照組與正常對照組比較，p <0.001；圖7顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤數目隨著時間的變化，其中病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組1表示被處理以黃水茄溶液的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；“*”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.05；以及“**”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.01；圖8顯示病理對照組、實驗組1以及2的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤體積隨著時間的變化，其中病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組1表示被處理以黃水茄溶液的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；“#”表示：當實驗照組1與病理對照組比較，p <0.05；“##”表示：當實驗照組1與病理對照組比較，p <0.01；“###”表示：當實驗照組1與病理對照組比較，p <0.001；“**”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.01；以及“***”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.001；圖9顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時， 對正常對照組、病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚進行捏縮試驗所得到的結果，其中正常對照組表示未經任何處理的HRS/J無毛鼠；病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；“***”表示：當實驗組2與病理對照組比較，p <0.001；以及“###”表示：當病理對照組與正常對照組比較，p <0.001；圖10顯示在UV-B照射開始之後的第60週結束之時，從病理對照組以及實驗組2的HRS/J無毛鼠的背部皮膚中所取得的組織藉由彈性纖維的組織化學染色而被觀察到的結果，其中病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；實驗組2表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；以及箭頭標示之處代表彈性纖維變性的位置；圖11顯示維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的平均腫瘤數目隨著時間的變化，其中維生素A酸組表示被處理以愛膚露霜劑的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；以及黃水茄凝膠組表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；圖12顯示病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的穿皮水分散失數值隨著時間的變化，其中病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；維生素A酸組表示被處理以愛膚露霜劑的 帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；黃水茄凝膠組表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；以及“*”表示：當維生素A酸組與黃水茄凝膠組比較，p <0.05；以及圖13顯示病理對照組、維生素A酸組以及黃水茄凝膠組的HRS/J無毛鼠的背部皮膚的皮膚含水量隨著時間的變化，其中病理對照組表示帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；維生素A酸組表示被處理以愛膚露霜劑的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；黃水茄凝膠組表示被處理以黃水茄凝膠的帶有UV-B-誘發的光損害的HRS/J無毛鼠；以及“*”表示：當維生素A酸組與黃水茄凝膠組比較，p <0.05。

Claims (14)

  1. 一種茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來治療和/或預防皮膚光損害之醫藥品的用途，該茄屬植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  2. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  3. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼所構成。
  4. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該皮膚光損害包含下列皮膚病況之至少一者：毛細血管擴張、表皮變薄、膠原纖維與彈性纖維的減少、彈性組織變性、皮膚彈性變差、乾燥、皺紋產生、發炎細胞浸潤以及過早皮膚老化。
  5. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該醫藥品是呈一供口服投藥的劑型。
  6. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該醫藥品是呈一供局部投藥的劑型。
  7. 一種茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來光防護皮膚之化妝品的用途，該茄屬植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  8. 如申請專利範圍第7項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  9. 如申請專利範圍第7項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼所構成 。
  10. 一種茄屬植物的水溶性萃取物供用於製備一用來治療和/或預防發炎之醫藥品的用途，該茄屬植物的水溶性萃取物包含有澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  11. 如申請專利範圍第10項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物包含有至少60%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼。
  12. 如申請專利範圍第10項的用途，其中該茄屬植物的水溶性萃取物基本上是由至少60%-90%的澳洲茄鹼以及茄邊鹼所構成。
  13. 如申請專利範圍第10項的用途，其中該醫藥品是呈一供口服投藥的劑型。
  14. 如申請專利範圍第10項的用途，其中該醫藥品是呈一供局部投藥的劑型。
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