CN102871886B - 用于预防或改善过敏性皮肤炎(atopic dermatitis)的外用剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于预防或改善过敏性皮肤炎(atopic dermatitis)的皮肤外用剂组合物，该组合物包含：层状结构体，其包含包括瓦解性物质的瓦解性物质层及位于瓦解性物质层上并包括神经酰胺及硬脂酸的脂质层；以及天然物提取物。

Description

用于预防或改善过敏性皮肤炎(atopic dermatitis)的外用 剂组合物

技术领域

本发明涉及一种用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物。

背景技术

过敏性皮肤炎是常见的慢性再发性湿疹病变，全世界有十分之一的人口患有此病，尤其在婴幼儿时期频发。一般来说，过敏性皮肤炎的治疗以调节炎症和瘙痒症、防止发生二次病变为目的。

发明内容

对此，本发明的目的在于，提供一种皮肤外用剂，其通过脂质结构体和天然物提取物的组合，有效预防和改善过敏症状，无副作用。

本发明的另一目的在于，提供一种化妆料组合物，其包含上述皮肤外用剂。

本发明的一实施方式提供一种用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其包含：层状结构体，其包含包括瓦解性物质的瓦解性物质及位于瓦解性物质层上并包括神经酰胺及硬脂酸的脂质层；以及，一种以上的天然物提取物，其选自由团扇仙人掌提取物、橡树提取物、聚合草根提取物和甜菜提取物组成的群中。

本发明的另一实施方式提供一种化妆料组合物，其包含用于预防或改善过敏性皮肤炎的上述皮肤外用剂组合物。

本发明涉及的用于预防或改善过敏性皮肤炎的组合物不仅为过敏患者提供无副作用的充足的水分感，而且还具有缓解瘙痒症状、镇定皮肤的良好效果。

附图说明

图1是表示患者在涂敷本发明涉及的组合物之后出现的瘙痒感及睡眠障碍严重程度(VAS)变化的图表。

具体实施方式

本发明的一实施方式提供一种用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其包含：层状结构体，其包含包括瓦解性物质的瓦解性物质及位于瓦解性物质层上并包括神经酰胺及硬脂酸的脂质层；以及，特定的天然物提取物。

本发明的另一实施方式提供一种用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其包含在上述组合物中的脂质层还包含胆固醇的层状结构体。

上述组合物的层状结构体包含神经酰胺及硬脂酸，并且选择性地包含胆固醇，具有类似于生理性胞间层脂质(physiologic lamella lipid)的物理学举动和结构。另外，层状结构体包含神经酰胺及硬脂酸，选择性地包含胆固醇的脂质层，具有类似于存在于生物体表皮颗粒层的片层体的结构。因此，上述组合物不仅是亲生物体的，而且不同于现有的包含神经酰胺的组合物，即使包含过量的神经酰胺也不会引起凝胶化现象。基于这种特点，本发明的一方面所涉及的组合物能够有效改善和保护皮肤的壁垒功能，因此在改善湿疹、皮肤保湿及抗炎方面具有良好的效果，进而能够全面预防、改善或治疗过敏性皮肤炎。

本说明书中的瓦解性物质是指，在外力或外部压力的作用下，其形态容易遭到崩溃的物质。在本发明的一实施例中的瓦解性物质包含，其形状在外力或外部压力的作用下容易遭到崩溃，与神经酰胺及硬脂酸组成层上结构时在常温下不溶解的任意物质。在本发明的另一实施例中的瓦解性物质包含但不限于，由糖、盐、透明质酸、褐藻酸、硫酸软骨素、壳聚糖、几丁质、多熔素、胶原蛋白、明胶、硬脂酸、十六醇和十八醇组成的群中选择的至少一个物质。

本发明的一实施例中，神经酰胺具有皮肤保湿及保护皮肤的作用，其包含天然神经酰胺或类似的神经酰胺。在本发明的另一实施例中，天然神经酰胺包含神经酰胺1至8中选择的至少一个。在本发明的又一实施例中，类似神经酰胺作为一种合成物质，具有类似于天然神经酰胺的特点。例如，包含但不限于下列化学式1至6的化合物中选择的至少一个。

[化学式1]

(在上述式中，R是C₉-C₂₁的饱和或不饱和脂肪链)

[化学式2]

(在上述式中，n是1或2；R及R’是C9-C21的饱和或不饱和脂肪链。)，

[化学式3]

(在上述式中，m及n相等或不等，其为1至3的整数；k及l相等或不等，其为1或2；j为0或1；R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的C1-C31的主链或支链饱和或不饱和烷基；A1、A2和A3相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个，但是A1、A2及A3同时为氢的情况被除外。

[在上述式中，M、M1及M2选自由碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、硬脂基苄基二甲基氯化铵及十八烷基二甲基苄基氯化铵组成的群中，L是碱土金属。])，

[化学式4]

(在上述式中，R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的C10-C32的主链或支链的饱和或不饱和烷基；R3及R4相等或不等，是氢或C1-C4的烷基或羟基烷基；R5是CH2CH2OA或以下结构的取代基中的任一个。

[在上述式中，M、M1及M2选自由碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、硬脂基苄基二甲基氯化铵及十八烷基二甲基苄基氯化铵组成的群中，L是碱土金属。])，

[化学式5]

(在上述式中，m及n相等或不等，其为1至4的整数；R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的C1-C31的主链或支链的饱和或不饱和烷基；A1及A2相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个；

[在上述式中，M、M1及M2是碱金属或含有氮的有机碱，L是碱土金属。])，

[化学式6]

(在上述式中，m及n相等或不等，其为1至3的整数；k及l相等或不等，其为1或2；j是0或1；A1、A2及A3相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个；

[在上述式中，M、M1及M2是碱金属或含有氮的有机碱，L是碱土金属。]；

R是具有以下结构的取代基：

[在上述式中，B是生育酚的5-、7-或8-位置的甲基，m是1至3的整数，D是CH2(CH3)-CH-或CH(CH3)＝C-。])。

本发明的一实施方式中，上述脂质层能够以多层存在，其层数为1至10个，具体是1至5个，更具体是1至3个。

本发明的一实施方式中，上述层状结构体可以是具有球形或六面体等立体形状的粒子。

本发明的一实施方式所涉及的组合物中，层状结构体能够包含瓦解性物质，其重量基于层状结构体的总重量占0.1至90重量％，具体占5至70重量％，更具体占10至50重量％。本发明的另一实施方式所涉及的组合物中，层状结构体能够包含神经酰胺，其重量基于层状结构体的总重量占10至80重量％，具体占40至70重量％，更具体占30至60重量％。本发明的又一实施方式所涉及的组合物中，层状结构体能够包含胆固醇，其重量基于层状结构体的总重量占0.001至30重量％，具体占0.1至20重量％，更具体占5至10重量％。本发明的再一实施方式所涉及的组合物能够包含层状结构体，其重量基于组合物的总重量占0.01至40重量％，具体占5至30重量％，更具体占10至20重量％。以上述重量份(％)组成时，本发明不仅能够达到最佳的效果，而且还能够满足组合物稳定性和安全性的要求，能够实现最优的性价比。具体来讲，按上述重量份组成时，组合物的稳定性图优秀，组合物能够收容大量水分，具有有效改善皮肤壁垒、维持皮肤水分的效果。

本发明的一实施方式所涉及的组合物还包含由团扇仙人掌(Opuntia ficus-indica)提取物、玻璃苣(Borago officinalis)提取物、橡树(Quercus acutissima)提取物、聚合草(Symphytum officinale)根提取物及甜菜(Beta vulgaris var.saccharifera)提取物组成的群中所选择的一种以上天然物提取物，就能够发挥协同效应。

本发明的一实施方式中，团扇仙人掌提取物包含团扇仙人掌的径或果实的提取物，玻璃苣提取物则包含玻璃苣油提取物或玻璃苣仁油提取物。玻璃苣油提取物或玻璃苣仁油提取物大量含有在皮肤再生、缓解皮肤炎、抑制老化等方面具有出色效果的亚油酸和γ-亚油酸。在本发明的另一实施方式中，橡树提取物包含橡树叶或橡树皮提取物，甜菜提取物则包含甜菜根或甜菜叶提取物。橡树提取物、聚合草根提取物和甜菜提取物含有尿囊素、甜菜碱等物质，具有出色的皮肤再生及护肤效果。

本发明的一实施方式中，天然物提取物可以是利用热水或包含碳素水1至4的低度酒精的酒精，通过本行业的惯用方法来提取的提取物。具体来讲，天然物提取物可以是在每公斤原料中添加0.1至10升，具体是0.5至7升的甲醇或乙醇作为提取溶剂，在20至90℃温度下，具体是在70至80℃温度下，通过3至6小时环流，具体是4小时环流而提取的提取物。

本发明的一实施方式所涉及的组合物能够包含天然物提取物，其重量基于组合物的总重量占0.01至40重量％，具体占5至30重量％，更具体占10至20重量％。以上述重量份组成时，本发明不仅能够达到最佳的效果，而且还能够满足组合物稳定性和安全性的要求，能够实现最优的性价比。

本发明的一实施方式提供一种化妆料组合物，其包含用于预防或改善所述过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物。

上述化妆料组合物的剂型无特别的限制，可根据需求选择合适的剂型。例如，包含但不限于，由化妆水、乳剂、霜、软膏、凝胶、面膜、Patch和喷雾剂组成的群中所选择的至少一个剂型。具体来讲，上述化妆料组合物的剂型可以是稳定性图优秀的油包水乳剂或可融化凝胶。

上述化妆料组合物能够包含化妆料学或皮肤科学上允许的其他成分。其他成分包含但不限于油脂成分、保湿剂、润滑剂、界面活性剂、紫外线吸收剂、有机颜料、无机颜料、酒精、香料、防腐剂、杀菌剂、防氧化剂、pH调节剂、血行促进剂、冷感剂、制汗剂、精制水等。

本发明的一实施方式提供一种药学组合物，其包含上述用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物。

上述药学品组合物的剂型无特别的限制，可根据需求选择合适的剂型。例如，包含但不限于，由溶液、霜、软膏、凝胶、Patch和喷雾剂组成的群中所选择的至少一个剂型。

上述药学组合物除了能够预防或改善过敏性皮肤炎之外，还能够预防或改善汗疹、烂头疮、冻伤或尿布引起的皮肤病、接触性皮肤炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎、钱币状湿疹、主妇湿疹、虫刺症、痒疹、药物过敏、中毒性皮病、牛皮癣、类牛皮癣、掌跖脓疱病、神经性皮炎、扁平苔癣、光泽苔癣、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、口腔红斑病、红皮症、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、疱疹性皮炎、寻常性白班、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、疮伤、褥疮、皮肤溃疡、脱发等疾病。

上述药学组合物还包含，抗炎剂(例如：皮质类固醇、秋水仙素或柳氮磺吡啶)、抗生剂(例如：喹诺酮、大环内酯物、青霉素、头孢菌素、磺胺或四环素)、抗病毒剂(例如：阿昔洛韦、碘苷、齐多夫定2、3’-地达诺新(ddI)或曲氟尿苷)、抗真菌剂(例如：酮康唑、益康唑、或灰黄霉素)、抗组胺剂(例如：苯海拉明、阿司咪唑、羟嗪、多塞平、阿密曲替林、赛庚啶或可玛林)、抗瘙痒剂(例如：樟脑、薄荷醇、苯酚、苯佐卡因、苯甲醇、水杨酸、达克罗宁或普拉莫星)、抗新生物剂(例如：甲氨蝶呤、吡曲克辛、顺氯氨铂、五氟脲嘧啶、羟基脲、硫唑嘌呤或氮芥气)、抗疟疾剂(例如：青蒿琥酯、蒿乙醚、蒿甲醚或二氢青蒿素、天然维生素、合成维生素或其类似物(例如：维生素D、骨化三醇、1，25-二羟胆钙化醇、视黄醇、棕榈酸视黄脂、抗坏血酸视黄醇(retinyl ascorbate)、异维甲酸或视黄酸)中的至少一个，能够发挥协同效应。

上述药学组合物还能包含防腐剂、稳定剂、水化剂、柔化促进剂、调节渗压所需的盐及/或缓冲剂等药剂学辅助剂及其他有用于治疗的物质，并能够按惯用方法制备为皮肤外用剂。

本行业一般技术人员能够决定上述药学组合物的投入量，本发明所涉及的药物的每天投入容量取决于患者的疾病进程、发病时期、年龄、健康状态、合并症等诸多因素；以成人为准，本发明涉及的组合物一般要投入1至500mg/kg，优选地每天一次性地或分两次投入3至200mg/kg。所述投入量不以任何方法限制本发明的范围。

下面将通过实施例和实验例，具体说明本发明的结构及效果。但，下列实施例和实验例仅供理解本发明之示例用途，而本发明的范畴及范围并不局限于此。

[实施例1至5]

将平均粒径为约200mm的糖500g放入流动层涂覆机(Glatt公司、德国)，进行了涡流作业。接着，将1000g神经酰胺PC104(Macrocare、韩国)放入5kg二氯甲烷中，并完全溶解之后，在室温的减压条件下喷雾所述溶液，对糖的表面进行了涂敷。

然后，将100g磷脂酰胆碱、10g[油烯氧基-聚(乙二醇)20-琥珀1-N-羟基琥珀酰亚胺酯]和50g硬脂酸放入500g二氯甲烷中，并完全溶解之后，通过如上条件和方法，对神经酰胺表面进行了喷雾和涂敷，以此来完成了层状结构体。喷雾速度为10ml/分钟，一切工序均在室温下进行。

将通过上述方法来获得的层状结构体、团扇仙人掌提取物、玻璃苣仁油提取物、橡树提取物、甜菜提取物(各Bioland公司制造)按照下列表1所示的比例混合，以制备试料。

[实施例6]

除了用天然神经酰胺神经酰胺1(斗山、韩国)来代替类似神经酰胺之外，其他均按实施例1的方法，按照表1所示的比例混合，制备试料。

[比较例1、2]

按照下列表1的构成，制备了比较例1和2的试料。(单位：重量份)

【表1】

[实验例1]研究人员的整体评价

根据Hanifin和Rajka的诊断标准，将被确诊为过敏性皮肤炎的40位患者分成8组，每组5人。每天分早晚两次为1至6组的患者各涂敷实施例1至6的试料，为7至8组的患者各涂敷比较例1至2的试料，为期一周。实验期限内，除了所述组合物之外，均不使用其他种类的保湿剂、局部涂敷剂和抗组胺剂。

刚开始实验的时候以及实验一周之后，研究人员观察涂敷部位之后，评价了过敏性皮肤炎症状的改善程度。其结果如下表。

【表2】

上述结果表明，全面涂敷本发明实施例中的组合物的患者组其过敏性皮肤炎症状有了一定的改善，而涂敷实施例1至6的患者组效果最好。

[实验例2]评价对经皮水分流失量的改善程度

针对第六组的患者，开始进行实验(0周)以及实验经过2周、4周之后，利用Tewameter TM检测了肘窝(antecubital fossa)和腘窝(popliteal fossa)的经皮水分流失量(TEWL，transepidermal water loss)，其结果如表3。

【表3】

TEWL(g/m2/hr)	0周	2周	4周
				肘窝	27.24	22.66	18.95
腘窝	37.68	35.12	27.11

上述结果表明，相比于刚开始实验的时候，进行实验2周、4周之后患者的肘窝、腘窝和其他部位的经皮水分流失量均有了一定的改善，时间越长，其改善效果越好。即，涂敷本发明所涉及的组合物，能够改善过敏性皮肤炎患者的经皮水分流失量，因此所述组合物能够保护皮肤水分，改善过敏性皮肤炎。

[实验例3]评价对瘙痒感及睡眠障碍的改善程度

针对第六组的患者，开始进行实验(0周)以及实验经过2周、4周之后，评价了患者在主观上感觉到的瘙痒感及睡眠障碍的严重程度(visual analogue scale，VAS)，其结果如图1。

如图1所示，患者涂敷组合物之后，其瘙痒感(pruritus)和睡眠障碍(sleep loss)均有了一定的改善。由此可知，本发明所涉及的组合物能够减少患者的瘙痒感并改善瘙痒感所引发的睡眠障碍，进而改善过敏性皮肤炎。

下面将说明本发明所涉及的组合物的剂型例，其不会限制本发明，仅为进行更具体的说明。

[剂型例]

[剂型例1]软膏

按下表所示的构成，通过惯用方法来制造软膏。

【表4】

调配成分	含量(重量％)
		实施例	1.0
甘油	8.0
		丁二醇	4.0
液体石蜡	15.0
		葡聚糖	7.0
卡波姆	0.1
		三甘油酯/棕榈油提取物	3.0
角鲨烷	1.0

鲸蜡硬脂基葡糖苷	1.5
		去水山梨糖醇单硬脂酸酯	0.4
脂肪醇	1.0
		蜜蜡	4.0
防腐剂、色素、香料	适量
		精制水	余量

[剂型例2]霜

按下表所示的构成，通过惯用方法来制造霜。

【表5】

调配成分	含量(重量％)
		实施例	0.5
甘油	8.0
		丁二醇	4.0
液体石蜡	45.0
		葡聚糖	7.0
卡波姆	0.1
		三甘油酯/棕榈油提取物	3.0
蜜蜡	4.0
		鲸蜡硬脂基葡糖苷	1.5
去水山梨糖醇单硬脂酸酯	0.9
		凡士林	3.0
石蜡	1.5

防腐剂、色素、香料	适量
		精制水	余量

[剂型例3]化妆水

按下表所示的构成，通过惯用方法来制造化妆水。

【表6】

调配成分	含量(重量％)
		实施例	0.1
甘油	3.0
		丁二醇	2.0
丙二醇	2.0
		聚羧乙烯	0.1
PEG-12任烷基酚聚乙二醇醚	0.2
		聚山梨醇酯80	0.4
乙醇	10.0
		三乙醇胺	0.1
防腐剂、色素、香料	适量
		精制水	余量

Claims (4)

1.一种用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其特征在于，包含：

层状结构体，其包含包括瓦解性物质的瓦解性物质层及位于瓦解性物质层上并包括神经酰胺及硬脂酸的脂质层；以及

天然物提取物，其包含重量比为1:1:1:1的团扇仙人掌提取物、玻璃苣油提取物、橡树提取物和甜菜提取物，

其中，所述瓦解性物质包含糖，所述神经酰胺包含天然神经酰胺或类似神经酰胺，

其中，所述天然神经酰胺包含选自神经酰胺1至8中的一种以上物质；所述类似神经酰胺包含选自下列化学式1至6的化合物中的一种以上物质；

[化学式1]

在上述式1中，R是C₉-C₂₁的饱和或不饱和脂肪链；

[化学式2]

在上述式2中，n是1或2；R及R’是C₉-C₂₁的饱和或不饱和脂肪链；

[化学式3]

在上述式3中，m及n相等或不等，其为1至3的整数；k及l相等或不等，其为1或2；j是0或1；R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的、C₁-C₃₁的主链或支链的饱和或不饱和烷基；A¹、A²及A³相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个，但是，A¹、A²及A³同时为氢的情况被除外：

其中M、M¹及M²选自由碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、硬脂基苄基二甲基氯化铵及十八烷基二甲基苄基氯化铵组成的群中，L是碱土金属；

[化学式4]

在上述式4中，R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的、C₁₀-C₃₂的主链或支链的饱和或不饱和烷基；R³及R⁴相等或不等，是氢或C₁-C₄的烷基或羟基烷基；R⁵是以下结构的取代基中的任一个：

其中M、M¹及M²选自由碱金属、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、氨、聚季铵盐-4、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-11、聚季铵盐-16、硬脂基苄基二甲基氯化铵及十八烷基二甲基苄基氯化铵组成的群中，L是碱土金属，

[化学式5]

在上述式5中，m及n相等或不等，其为1至4的整数；R及R’相等或不等，是含有或不含有羟基的、C₁-C₃₁的主链或支链的饱和或不饱和烷基；A₁及A₂相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个：

其中M、M¹及M²是碱金属或含有氮的有机碱，L是碱土金属，

[化学式6]

在上述式6中，m及n相等或不等，其为1至3的整数；k及l相等或不等，其为1或2；j是0或1；A¹、A²及A³相等或不等，是氢或以下结构的取代基中的任一个：

其中M、M¹及M²是碱金属或含有氮的有机碱，L是碱土金属；

R是具有下列结构的取代基：

其中B是生育酚的5-、7-或8-位置的甲基，m是1至3的整数，D是CH₂(CH₃)-CH-或CH(CH₃)＝C-，

其中，所述层状结构体包含：瓦解性物质，其重量基于层状结构体的总重量，占5至70重量％；神经酰胺，其重量占层状结构体总重量的10至80重量％；硬脂酸，其重量占层状结构体总重量的10至80重量％，

其中，所述组合物包含基于其总重量，占5-30重量％的层状结构体，

其中，所述组合物包含基于其总重量，占10-20重量％的天然物提取物。

2.根据权利要求1所述的用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其特征在于，层状结构体的脂质层还包含胆固醇。

3.根据权利要求2所述的用于预防或改善过敏性皮肤炎的皮肤外用剂组合物，其特征在于，层状结构体包含基于层状结构体的总重量，占0.0001至30重量％的胆固醇。

4.一种化妆料组合物，其特征在于，包含根据权利要求1至3中任一项所述的组合物。