CN102863479A

CN102863479A - 一种制备全乙酰溴代-l-阿拉伯糖的方法

Info

Publication number: CN102863479A
Application number: CN2011103466118A
Authority: CN
Inventors: 唐一林; 郗遵波; 顾振磊; 高绍丰; 王锡龙
Original assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2031-11-04
Also published as: CN102863479B

Abstract

本发明公开一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法，其特征在于：包括以下步骤：(a)将全乙酰-L-阿拉伯糖和第一有机溶剂混合，然后通入溴化氢气体并进行反应，反应结束后得到含有全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的混合溶液；(b)对所述混合溶液进行精制，得到晶体的全乙酰溴代-L-阿拉伯糖，所述反应时溴化氢气体的压力为0.15-1.0Mpa。本发明通过增大溴化氢气体的压强，提高了溴代反应产率，缩短了溴代反应的时间。

Description

一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法。

背景技术

随着糖生物学方面学科的技术迅猛发展，L-阿拉伯糖的许多重要应用不断被发现。比如，L-阿拉伯糖被全乙酰化保护后，再制成全乙酰溴代-L-阿拉伯糖，可进一步合成2-脱氧-L-核糖，而2-脱氧-L-核糖是合成许多β-L构型核苷类抗病毒药物的重要中间体。β-L型核苷在自然界中不存在，只能通过人工合成的方法得到。2-脱氧-L-核糖是合成β-L型核苷类化合物的关键中间体。随着对β-L型核苷类似物的研究和开发，对2-脱氧-L核糖的需求势必会进一步增长。全乙酰溴代-L-阿拉伯糖作为有效合成2-脱氧-L-核糖的中间体，对其合成进行研究，使其适应工业上大规模制备2-脱氧-L-核糖的需要，将具有极大的应用前景和经济价值。

硕士论文(陈彦.全乙酰-L-阿拉伯糖和全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的合成[D].江西师范大学，2009)详细描述了使用L-阿拉伯糖为原料制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的过程。

该文以溴化氢醋酸溶液溴代制得全乙酰溴代-L-阿拉伯糖，具体步骤为首先用三溴化磷、红磷和水制备溴化氢气体，在冰水浴条件下用醋酸溶液吸收所述溴化氢气体制得41％HBr-AcOH的饱和溶液，然后再与全乙酰-L-阿拉伯糖进行溴代反应，最终制得全乙酰溴代-L-阿拉伯糖。上述方法存在的缺点为在冰水浴条件下醋酸溶液吸收溴化氢气体达到饱和溶液，此时溴化氢的浓度只能达到41％，该方法不能进一步提高溴化氢的浓度，导致溴代反应时间长，且全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的产率受到限制。而目前工业常用的溴化氢醋酸溶液中溴化氢的浓度约为30％，因此也存在上述问题，且溴化氢醋酸溶液极易挥发，夏天气温高，必须冷藏运输；冬天凝固点高，极易凝固，使用时必须先加热溶解，运输及使用极不方便。

此外，该文还使用向全乙酰-L-阿拉伯糖的溶液中依次加入三溴化磷和水的方式得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖；还使用向全乙酰-L-阿拉伯糖的溶液中依次加入红磷、溴、水的方式得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖。上述两种方式存在的缺点为：三溴化磷与水反应会生成亚磷酸，红磷、溴和水的反应也会产生亚磷酸，亚磷酸的存在使部分全乙酰溴代阿拉伯糖无法顺利结晶，从而降低了乙酰溴代-L-阿拉伯糖的产率，而且生成的全乙酰溴代阿拉伯糖晶体会包裹部分亚磷酸，导致纯度变差。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术在制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖时溴代反应时间长，且产率低的问题，从而提出一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法，包括以下步骤：(a)将全乙酰-L-阿拉伯糖和第一有机溶剂混合，然后通入溴化氢气体进行反应，反应时反应容器内的压强保持0.15～1.0Mpa，反应结束后得到含有全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的混合溶液；(b)对所述混合溶液进行精制，得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖；

所述步骤(b)的具体步骤为(i)去除混合溶液中的杂质，然后进行干燥、减压蒸馏；(ii)所述减压蒸馏得到的产物与第二有机溶剂混合并进行结晶处理，分离得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖晶体。

所述步骤(i)的具体步骤为：依次用冰水和饱和碳酸盐溶液对所述混合溶液进行洗涤，至所述溶液中性，分离得到水相和有机相，用所述第一有机溶剂萃取所述水相中的全乙酰溴代-L-阿拉伯糖，然后将萃取液与所述有机相合并，并对合并后的溶液进行减压蒸馏。或依次用冰水和饱和碳酸盐溶液对所述混合溶液进行洗涤，至所述溶液呈中性，分离后得到水相和有机相，对所述有机相进行减压蒸馏。

在所述步骤(i)之前还包括用所述第一有机溶剂对所述混合溶液进行稀释的步骤。

在所述步骤(a)中，反应时反应容器内的所述压强保持0.2～0.5Mpa。

在所述步骤(a)中，所述反应的温度为-10～40℃。

在所述步骤(a)中，所述反应的温度为0～5℃。

在所述步骤(a)中，反应的时间为0.5～6小时。

在所述步骤(a)中所述全乙酰-L-阿拉伯糖和溴化氢气体的摩尔比(1∶1)-(1∶3)。

所述第一有机溶剂为二氯甲烷、一氯甲烷、氯仿、乙酸、乙酸酐、乙酸乙酯、乙酸甲酯、吡啶和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

所述第二有机溶剂为乙醚、石油醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

本发明的上述技术方案与现有技术相比具有以下优点：

1、由于溴化氢以气体的形式加入，且以增大压强的方式进行反应，因此反应体系中溴化氢浓度得到提高，从而直接加快了全乙酰-L-阿拉伯糖与溴化氢的反应速度，反应时间与现有技术相比缩短了一半以上，产率提高了15％；由于溴化氢气体可以由本领域公知的技术制备或者商购得到，解决了溴化氢醋酸溶液运输的难题，减少了运输环节的成本。

2、本发明在去除混合溶液杂质前用所述第一有机溶剂对所述混合溶液进行稀释，其优点为使所述第一有机溶剂更多地溶解全乙酰溴代-L-阿拉伯糖，从而提高后续萃取步骤的效率。

3、本发明在步骤(ii)中将减压蒸馏得到的产物与第二有机溶剂混合并进行结晶处理及分离，其优点为可以进一步去除全乙酰溴代-L-阿拉伯糖产物中的有色杂质并得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖晶体。

4、本发明采用合适的反应条件使得发生的副反应少，副产物少，全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的产率高。

5、本发明中第一有机溶剂使用二氯甲烷代替传统的醋酸，由于全乙酰溴代-L-阿拉伯糖在二氯甲烷中的溶解度比在醋酸中大，因此可减少溶剂用量，降低生产成本；如使用醋酸作为溶剂，由于全乙酰溴代-L-阿拉伯糖在醋酸中的溶解度比较小，使用醋酸增加了溶剂用量，而且在反应结束后，必须用大量的碳酸钠溶液中和乙酸。

具体实施方式

下面将通过具体实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1

(1)向装有温度计、压力表的500kg的搪玻璃反应釜(淄博搪联化工装备有限公司、K-500，下同)中加入170kg三溴化磷。夹套内通入冷冻水使釜内温度降至10度。搅拌下向釜内滴加入40kg去离子水。反应过程控制温度20-25℃，注意一定要缓慢滴加，否则有爆炸危险。反应生成的溴化氢气体经压缩机加压后通入全乙酰-L-阿拉伯糖的溴代反应釜。

(2)向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜(淄博搪联化工装备有限公司、K-500，下同)中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖(0.93×10³mol；与背景技术硕士论文中制备全乙酰-L-阿拉伯糖的方法相同，下同)，再加入100kg干燥的二氯甲烷作溶剂，搅拌并冷却至0℃。然后向该反应釜内通入1.86×10³mol溴化氢气体，保持压强0.5Mpa，反应4小时。通入溴化氢气体过程用冷冻水降温，使反应釜内温度保持0度。反应完毕，向反应釜中加入100kg二氯甲烷稀释，然后分别用100kg冰水洗涤两次，再分别用100kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg二氯甲烷萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg乙醚，降温至5℃，搅拌结晶12小时，离心得白色晶体271kg，产率为85％。

全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的产率计算公式如下：

全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的产率＝[(全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的重量×319)/(全乙酰-L-阿拉伯糖重量×339)]×100％

实施例2

向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖(0.93×10³mol)，再加入100kg干燥的乙酸乙酯作溶剂，搅拌并冷却至-10℃。然后向该反应釜内通入75kg溴化氢气体(0.93×10³mol；青岛瑞丰气体有限公司，下同)，保持压强为0.15Mpa，反应6小时。通入溴化氢气体过程用冷冻水降温，使反应釜内温度为-10℃。反应完毕，向反应釜中加入100kg氯仿稀释，然后分别用200kg冰水洗涤两次，再分别用300kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性后，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg氯仿萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品加入100kg甲基叔丁基醚，降温至5℃，搅拌结晶13小时，离心得白色晶体243kg，产率为76.2％。

实施例3

向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖(0.93×10³mol)，再加入100kg干燥的乙酸酐，搅拌并冷却至40℃。然后向该反应釜内通入225kg溴化氢气体(2.79×10³mol)，保持压强为1.0Mpa，反应0.5小时。通入溴化氢气体过程用冷冻水降温，使反应釜内温度为40℃。反应完毕，向反应釜中加入100kg吡啶稀释，然后分别用200kg冰水洗涤两次，再分别用300kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性后，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg吡啶萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg石油醚，降温至5℃，搅拌结晶12小时，离心得白色晶体248kg，产率为78％。

实施例4

向装有温度计、压力表的3000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖(0.93×10³mol)，再加入1500kg干燥的甲基叔丁基醚稀释，搅拌并冷却至5℃。然后向该反应釜内通入150kg溴化氢气体(1.86×10³mol)，保持压强为0.2Mpa，反应4小时。通入溴化氢气体过程用冷冻水降温，使反应釜内温度为5℃。反应完毕，向反应釜中加入1000kg甲基叔丁基醚稀释，然后分别用200kg冰水洗涤两次，再分别用300kg饱和碳酸钾溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性后，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用500kg甲基叔丁基醚萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg石油醚，降温至5℃，搅拌结晶15小时，离心得白色晶体223kg，产率为70％。

以下为实施例1的对比例。

对比例1

向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖，加入380kg的溴化氢醋酸溶液(溴化氢的浓度为41％)，搅拌并冷却至0℃，反应12小时。反应完毕，向反应釜中加入100kgCH₂Cl₂稀释，然后分别用100kg冰水洗涤两次，再分别用100kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性后，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg二氯甲烷萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg乙醚，降温至5℃，搅拌结晶12小时，离心得白色晶体216kg，产率为68％。

对比例2

向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖，再加入100kg干燥的二氯甲烷作溶剂，然后依次缓慢滴加170kg的三溴化磷和40kg的水，搅拌并冷却至0℃，反应12小时。反应完毕，向反应釜中加入100kg二氯甲烷稀释，然后分别用100kg冰水洗涤两次，再分别用100kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性后，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg二氯甲烷萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg乙醚，降温至5℃，搅拌结晶12小时，离心得白色晶体205kg，产率为64.3％。

对比例3

向装有温度计、压力表的1000kg的搪玻璃反应釜中加入300kg全乙酰-L-阿拉伯糖，再加入100kg干燥的二氯甲烷作溶剂，加入19.kg的红磷，然后依次缓慢滴加150kg的液溴和40kg的水，搅拌并冷却至0℃，反应12小时。反应完毕，向反应釜中加入100kg二氯甲烷稀释，然后分别用100kg冰水洗涤两次，再分别用100kg饱和碳酸钠溶液洗涤两次，洗涤至溶液呈中性，分离后得到有机相和水相，有机相呈淡黄色。水相再用50kg二氯甲烷萃取三次。萃取液与有机相合并，然后用100kg无水硫酸钠干燥合并后的液体1小时，过滤后，在30℃下进行减压蒸馏，得淡黄色固体，即为粗产品。在所述粗产品中加入100kg乙醚，降温至5℃，搅拌结晶12小时，离心得白色晶体190kg，产率为59.6％。

本发明所述第一溶剂为可以溶解全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的溶剂，或对全乙酰溴代-L-阿拉伯糖溶解度比较大的溶剂，因此本发明的第一溶剂不限于上述列举出的溶剂，只要能实现上述目的的溶剂均在本发明的保护范围之内；本发明所述第二溶剂为可使全乙酰溴代-L-阿拉伯糖通过结晶而析出的溶剂，因此本发明的第二溶剂不限于上述列举出的溶剂，只要能实现上述目的的溶剂均在本发明的保护范围之内。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种制备全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的方法，其特征在于：包括以下步骤：(a)将全乙酰-L-阿拉伯糖和第一有机溶剂混合，然后通入溴化氢气体进行反应，反应时反应容器内的压强保持0.15～1.0Mpa，反应结束后得到含有全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的混合溶液；(b)对所述混合溶液进行精制，得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(b)的具体步骤为(i)去除混合溶液中的杂质，然后进行减压蒸馏；(ii)所述减压蒸馏得到的产物与第二有机溶剂混合并进行结晶处理，分离得到全乙酰溴代-L-阿拉伯糖的晶体。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(i)的具体步骤为：依次用冰水和饱和碳酸盐溶液对所述混合溶液进行洗涤，至所述溶液呈中性，分离后得到水相和有机相，对所述有机相进行减压蒸馏。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：在所述步骤(i)之前还包括用所述第一有机溶剂对所述混合溶液进行稀释的步骤。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，反应时反应容器内的所述压强保持0.2～0.5Mpa。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述反应的温度为-10～40℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述反应的温度为0～5℃。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，反应的时间为0.5～6小时。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中所述全乙酰-L-阿拉伯糖和溴化氢气体的摩尔比(1∶1)-(1∶3)。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为二氯甲烷、一氯甲烷、氯仿、乙酸、乙酸酐、乙酸乙酯、乙酸甲酯、吡啶和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

11.根据权利要求2-9中任意一项所述的方法，其特征在于：所述第二有机溶剂为乙醚、石油醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。