CN102859362B - 感染预后分析 - Google Patents
感染预后分析 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102859362B CN102859362B CN201180008422.8A CN201180008422A CN102859362B CN 102859362 B CN102859362 B CN 102859362B CN 201180008422 A CN201180008422 A CN 201180008422A CN 102859362 B CN102859362 B CN 102859362B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flc
- infection
- amount
- sample
- light chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims description 38
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000012797 qualification Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 33
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 13
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 claims description 4
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 15
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 5
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- -1 BODIPY Chemical compound 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108700004676 Bence Jones Proteins 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 208000022435 Light chain deposition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTIUZRZHZRYCJE-UHFFFAOYSA-N cascade yellow Chemical compound C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=2C=C[N+](CC=3C=C(C=CC=3)C(=O)ON3C(CCC3=O)=O)=CC=2)O1 PTIUZRZHZRYCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/6857—Antibody fragments
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供判断患有感染个体预后、鉴定处于较大的感染死亡风险的个体和/或鉴定处于较大的发生感染风险的个体的方法,所述方法包括检测来自所述个体的样品中游离轻链(FLC)的量,其中较高的FLC的量与由于感染导致的存活降低和/或感染风险增加和/或发生感染的风险增加有关。监测感染的方法,包括检测来自患有感染的患者的样品中游离轻链(FLC)的量,并将所述样品FLC的量与之前从所述患者获得的样品中所检测的FLC的量进行比较,其中所检测到的FLC的量增加表示所述患者的感染增加,而FLC的量降低表示所述患者的感染降低。还提供用于所述方法中的分析试剂盒。还提供包含一种或多种抗FLC抗体和一种或多种抗细菌抗原抗体的分析试剂盒。
Description
本发明涉及判断患有感染的个体的预后、鉴定处于较大感染风险的个体和/或鉴定处于发生感染风险的个体的方法。感染通常是细菌感染。其可以是例如下呼吸道感染(如肺炎)、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
对于作为分析患者中各种单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathies)的途径,申请人研究游离轻链已有多年。这样的游离轻链在诊断中的应用在“SerumFreeLightChainAnalysis,FifthEdition(2008)A.R.Bradwelletal,ISBN0704427028”一书中有详细综述。
抗体包括重链和轻链。它们通常具有双重对称性并且包含两个相同的重链和两个相同的轻链,各自包含可变区和恒定区结构域。每个轻链/重链对的可变结构域组合形成抗原结合部位,使得两个链都有助于抗体分子的抗原结合特异性。轻链具有两种类型:κ和λ,且任何给定的抗体都是由任一轻链产生,但从不由两种轻链一起产生。人体中产生的κ分子大约为λ分子的两倍,但这在一些哺乳动物中不同。轻链通常与重链连接。然而,在个体的血清或尿中可检测到一些未连接的“游离轻链”。游离轻链可通过产生抗游离轻链表面的抗体来特异地鉴定,所述游离轻链表面通常因轻链与重链的结合而被隐藏。在游离轻链(FLC)中,此表面被暴露,使得其可以通过免疫学检测。用于检测κ或λ游离轻链的可商购试剂盒包括,例如TheBindingSiteLimited,Birmingham,UnitedKingdom生产的“FreeliteTM”。申请人先前已确定,确定游离κ/游离λ量的比例有助于患者单克隆丙种球蛋白病的诊断。其已被用作辅助诊断例如完整免疫球蛋白型多发性骨髓瘤(MM)、轻链MM、非分泌MM、AL淀粉样变性病、轻链沉淀疾病(lightchaindepositiondisease)、潜伏性MM(smoulderingMM)、浆细胞瘤和MGUS(未确定临床意义的单克隆丙种球蛋白病)。还已将FLC的检测用作例如辅助诊断其他B-细胞恶液质(B-celldyscrasia),且用作通常用于诊断单克隆丙种球蛋白病的尿BenceJones蛋白分析的可选方案。
常规地,可测定λ或κ轻链中的一种的增加和因此的异常比例。例如,多发性骨髓瘤由恶性浆细胞的单克隆增殖导致,其引起产生单一类型免疫球蛋白的单一类型细胞的增加。这导致在个体中所观察到的λ或κ游离轻链的量增加。此浓度增加可以被测定,并且通常测定游离κ与游离λ的比例并与正常范围相比较。这有助于诊断单克隆疾病。此外,游离轻链分析还可以用于患者疾病的随后治疗。例如在治疗AL淀粉样变性病后,可以进行患者的预后。
Katzman等(Clin.Chem.(2002);48(9):1437-1944)讨论了在单克隆丙种球蛋白病的诊断中游离κ和游离λ免疫球蛋白的血清参考区间和诊断范围。通过免疫分析研究了年龄为21-90岁的个体,并与通过免疫固定获得的结果相比较,以优化用于检测患有B-细胞恶液质的个体中单克隆游离轻链(FLC)的免疫分析。
记录κ和λFLC的量和κ/λ比例,从而允许测定用于B-细胞恶液质检测的参考区间。
细菌感染是一般群体和患有肾病的群体死亡的主要原因。患有肾病的个体处于感染的风险增加,有许多原因,其中之一就是尿毒症毒素的滞留。尿毒症毒素是在健康群体中被肾除去但是在肾衰竭群体中其血清浓度增加的分子。奥地利研究团队已经发表了FLC对嗜中性粒细胞功能具有负面影响的研究报告(参阅Cohen&Horl"Freeimmunoglobulinlightchainsasariskfactorinrenalandextrarenalcomplications"(2009)SeminarsinDialysis;22:369-372,供参考)。嗜中性粒细胞仅形成免疫防御系统的一部分,所有报道的研究都是在体外的,并且并未在体内证明因果效应。然而,本申请人认为,由于FLC影响嗜中性粒细胞功能的可能性和FLC增加与炎症过程的关联,因此假定通过测量血清FLC,可以鉴定处于感染相关死亡率风险的患者。
申请人目前已经确定了分析FLC特别是总FLC可以用于判断患有感染的个体的预后、鉴定处于较大的感染风险的个体和/或鉴定处于发生感染风险的个体的方法。他们已经发现,FLC浓度与这类感染个体的死亡风险在统计上显著有关,并且指示存在这类感染。
来自明显健康个体的血清中的FLC的浓度,在某种程度上受个体的肾过滤和排泄FLC的能力的影响。在FLC清除受限的个体中,在血清中发现的FLC的水平增加。因此,时下认为FLC是肾功能的良好标志物。因为单体FLCκ分子(25kDa)的大小,不同于二聚λ分子(50kDa),因此它们一起是比例如肌酸酐(113kDa)更好的肾小球过滤的标志物。然而,与肌酸酐相比,FLC的产生是由于许多疾病的结果,因此血清FLC通常不孤立地用作肾功能标志物。
然而,B细胞增殖/活性的标志物非常重要,且因为B细胞负责产生FLC,因此这在临床是有用的。FLC的产生是B细胞上调的早期指标。因此,其可以补充CRP的用途,CRP是T细胞介导的炎症应答的标志物。
高FLC浓度是慢性肾病或炎性病症或B细胞恶液质的良好标志。因此,异常FLC分析结果是目前普遍需要几种联合检验的多种病症的标志物。当FLC分析结果正常时,其相反一面表示良好的肾功能,没有炎性疾病状况和无B细胞恶液质证据。
申请人研究了患有各种程度肾损害患者的血清样品。通过与FLC浓度相比,研究了患者死亡的原因。FLC水平,特别是总FLC水平,据观察与感染死亡风险明显相关。
本发明提供判断患有感染的个体预后、鉴定处于较大的感染死亡风险的个体和/或鉴定处于较大的发生感染风险的个体的方法,所述方法包括检测来自所述个体的样品中游离轻链(FLC)的量,其中较高的FLC的量,与由于感染导致的存活降低和/或感染风险增加和/或发生感染的风险增加有关。
本发明的另一方面提供判断患有感染个体预后的方法,包括检测来自所述个体的样品中FLC的量,其中较高的FLC的量与由于感染导致的存活降低有关。
通常,个体可能以前并未诊断为患有感染。
本发明的另一方面提供监测感染的方法,包括检测来自患有感染的患者的样品中的游离轻链(FLC)的量,并将所述样品中FLC的量与之前从所述个体获得的样品中所检测到的FLC的量进行比较,其中与之前的样品相比,所检测到的FLC的量增加,表示患者的感染增加,而FLC的量降低,表示患者的感染降低。这可以用于例如监测治疗的效力,例如抗生素对感染的效力。
感染通常是细菌感染,但也可以是病毒感染。其可以是例如下呼吸道感染(如肺炎)、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
FLC可以是κ或λFLC。然而,优选测量总FLC浓度,因为单独检测κFLC或λFLC可能错失例如异常高水平的患者单克隆产生的一种或另一种FLC。
总游离轻链表示样品中游离κ加游离λ轻链的总量。
优选地,个体不必具有B细胞相关疾病的症状。所述症状可以包括复发感染、骨痛和疲劳。这类B细胞相关疾病优选不是骨髓瘤(如完整免疫球蛋白型骨髓瘤、轻链骨髓瘤、非分泌骨髓瘤)、MGUS、AL淀粉样变性病、巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinaemia)、霍奇金淋巴瘤、滤泡中心细胞型淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、外套细胞淋巴瘤、前B细胞白血病、或急性淋巴细胞白血病。此外,个体的骨髓功能通常并未降低。个体通常不具有通常在许多这类疾病中所发现的异常κ:λFLC比例。
术语"总游离轻链",表示来自个体的样品中κ和λ游离轻链的量。
样品通常是来自个体血清的样品。然而,也可以使用全血、血浆、尿或其他组织或液体样品。
通常,FLC,如总FLC,通过免疫分析如ELISA分析、血清蛋白电泳(SPE)或利用荧光标记珠如LuminexTM珠测定。
夹心分析(Sandwichassay)例如使用抗体检测特异性抗原。所述分析所用的一种或多种抗体,可以用能将底物转化为可检测的分析物的酶标记。这类酶包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和本领域已知的其他酶。可选地,可以使用其他可检测标签或标记,代替酶,或与酶一起使用。这些标签或标记包括放射性同位素、本领域已知的各种有色和荧光标记,包括荧光素、Alexafluor、OregonGreen、BODIPY、若丹明红(rhodaminered)、CascadeBlue、MarinaBlue、PacificBlue、CascadeYellow、金;和诸如生物素(可从例如InvitrogenLtd,UnitedKingdom获得)的缀合物。也可以使用染料溶胶、化学发光标记、金属溶胶或有色乳胶。这些标记中的一种或多种都可以用于根据本文所述的各种发明的ELISA分析或可选地用于其他分析,本文所述的标记的抗体或试剂盒。
夹心型分析的构建自身在本领域中是公知的。例如,将对FLC具有特异性的"捕获抗体"固定于基质上。可以通过本领域公知的方法,将"捕获抗体"固定于基质上。样品中的FLC被"捕获抗体"结合,这使得FLC通过"捕获抗体"与基质结合。
将未结合的免疫球蛋白洗涤掉。
在ELISA或夹心中,结合免疫球蛋白的存在可以通过使用标记的“检测抗体”来确定,所述“检测抗体”相对于结合抗体而言特异于所关注FLC的不同部分。
流式细胞术可用于检测所关注的FLC的结合。对于例如细胞分选而言,此技术是公知的。然而,其也可以被用于检测标记的颗粒例如珠,以及用于测量它们的大小。大量的教科书中描述了流式细胞术,例如PracticalFlowCytometry,第三版(1994),H.Shapiro,AlanR.Liss,NewYork和FlowCytometry,FirstPrinciples(第二版)2001,A.L.Given,WileyLiss。
诸如FLC特异性抗体等结合抗体之一,与诸如聚苯乙烯或乳胶珠等珠结合。将珠与样品以及第二种检测抗体混合。检测抗体优选地用可检测的标记来标记,其与样品中待检测的FLC结合。当存在待分析的FLC时,这产生标记的珠。
也可使用对于本文所述的其他分析物具有特异性的其他抗体,以允许检测这些分析物。
随后可以通过流式细胞术检测标记的珠。对于例如抗游离λ抗体和抗游离κ抗体,可以使用不同的标记,例如不同的荧光标记。在此分析中或本文所述的其他分析中,也可以使用对于本文所述的其他分析物例如细菌特异性抗原具有特异性的其他抗体,以允许检测这些分析物。这允许同时测定结合的各类型的FLC的量或允许确定其他分析物的存在。
可选地,或额外地,对于不同抗体,例如对于不同标志物特异性抗体,可以使用不同大小的珠。流式细胞术可以辨别不同大小的珠,并且因此可以迅速地确定样品中各FLC或其他分析物的量。
可选的方法使用与例如荧光标记的珠例如可商购获得的LuminexTM珠结合的抗体。不同的珠与不同的抗体一起使用。不同的珠用不同的荧光团混合物标记,由此允许通过荧光波长测定不同的分析物。Luminex珠可从LuminexCorporation,Austin,Texas,UnitedStatesofAmerica获得。
优选地,所用的分析是浊度测定法(nephelometricmethod)或比浊法(turbidimetricmethod)。用于检测λ-FLC或κ-FLC的浊度分析和比浊分析通常在本领域中是公知的,但对于总FLC分析却并非如此。对于分析而言,它们具有最佳的灵敏度水平。可以分别测定λFLC和κFLC浓度,或单次分析总FLC。这样的分析通常包含60:40比例的抗-κFLC抗体和抗-λFLC抗体,但是其他比例,如50:50也可以使用。
也可以产生针对于游离λ和游离κ轻链的混合物的抗体。
可以将FLC的量,如总FLC的量与标准的预定值相比较,以确定总量是高于正常FLC范围值还是低于正常FLC范围。
如下文所详细讨论的,申请人已发现,较高的血清FLC浓度与感染患者存活降低的可能性显著增加有关。与例如具有较低血清FLC水平的人相比,更是如此。
每单位GFR的FLC水平>1.7mg/L,与感染死亡风险增加有关。水平高于第90百分位数(每单位GFR的FLC为6.12mg/L)的患者的风险非常显著地增加。
ICD10水平已经显示死亡率增加50mg/ml和60mg/mlFLC,这可通过SPE测量。
历史上,已经产生了用于分别测量κ和λFLC的试剂盒,从而允许计算比例。它们已经被常规地用于已表现出疾病症状的个体中。
优选地,分析能够测定样品中约1mg/L-100mg/L或1mg/L-80mg/L的FLC,例如总FLC。预期其检测绝大多数个体中的血清FLC浓度,而不需要以不同的稀释度重新分析样品。
优选地,所述方法包括使用免疫分析,例如通过使用抗游离κ轻链和抗游离λ轻链抗体或其片段的混合物来检测样品中总游离轻链的量。这样的抗体可以为50:50比例的抗κ:抗λ抗体。结合至FLC的抗体或片段可以通过使用标记的抗体或片段直接检测,或使用标记的抗所述抗游离λ抗体的抗体或抗所述抗游离κ抗体的抗体间接检测。
抗体可以为多克隆的或单克隆的。可以使用多克隆抗体,由于它们是针对相同链的不同部分而产生的,所以其能够检测相同类型轻链之间的一些变化。多克隆抗体的产生描述于例如WO97/17372中。
优选地,所鉴定到的并发现对于显示整体存活可能性增加而言具有显著意义的血清FLC(例如总FLC)的量为低于50mg/L。<47.4mg/L的水平显示P<0.001。
校正的FLC水平大于中值(每单位GFR(肾小球过滤率)的FLC为1.7mg/L)个体的存活显著更短。水平高于第90百分位数每单位GFR的FLC为6.12mg/L)的患者的风险显著增加。
还提供了用于FLC,例如用于本发明的方法的分析试剂盒。所述试剂盒可以检测样品中总FLC的量。它们可以与使用本发明方法的使用说明一起提供。
分析试剂盒还用于本发明的方法中,其包含一种或多种抗FLC抗体,和一种或多种抗细菌抗原抗体或感染分析。对于许多致感染媒介而言,作为标志物的抗原通常是已知的。可以提供这类标志物的抗体,以进一步表征感染。
分析试剂盒可适于检测样品中低于25mg/L、最优选低于20mg/L或约10mg/L、低于5mg/L或4mg/L的总游离轻链(FLC)的量。校准材料所测量的范围通常为1-100mg/L。分析试剂盒可以为例如浊度分析试剂盒。优选地,试剂盒为包含一种或多种抗FLC的抗体的免疫分析试剂盒。通常,试剂盒包含抗κ和抗λFLC抗体的混合物。通常,使用50:50抗游离κ和抗游离λ抗体的混合物。试剂盒可适于检测样品中1-100mg/L或优选地1-80mg/L量的总游离轻链。
也可以使用能够结合FLC的抗体片段,例如(Fab)2或Fab抗体的片段。
可以例如使用上述的标记将抗体或片段标记。可以提供标记的抗免疫球蛋白结合抗体或其片段,以检测结合至FLC的抗游离λ或抗游离κ。
试剂盒可以包含校准流体,以允许在所示范围校准分析。校准流体优选地包含预定浓度的FLC,例如100mg/L至lmg/L,低于25mg/ml,低于20mg/ml,低于10mg/ml,低于5mg/L或低至1mg/L。通过优化抗体的量和“阻滞”涂布在乳胶颗粒上的蛋白且例如通过优化补充试剂的浓度例如聚乙二醇(PEG)浓度,也可使所述试剂盒适用。
试剂盒可以包含例如FLC的多种标准对照。标准对照可以用于证实待产生的FLC或其他成分的浓度的标准曲线。这样的标准对照确认先前校准的标准曲线对于所使用的试剂和条件是有效的。它们通常与来自个体的样品的分析基本上同时使用。标准可以包含一种或多种低于20mg/L的用于FLC的标准,更优选地低于15mg/L,低于约10mg/L或低于5mg/L,以允许所述分析能够校准较低浓度的游离轻链。
分析试剂盒可以为浊度试剂盒或混浊度试剂盒。其可以为ELISA、流式细胞术、荧光、化学发光或珠类分析或浸渍条(dipstick)。这样的分析通常是本领域已知的。
分析试剂盒还可以包括用于本发明方法的使用说明。使用说明可以包括对于被认为是正常值的总游离轻链的浓度的指示,低于所述值或甚至高于所述值表明个体存活可能性增加或降低或存在感染的可能性增加的指示。这样的浓度可以如上所定义。
参考以下附图,将仅通过实施例的方式描述本发明。
附图说明
图1显示基于其总FLC浓度而被分为五分位数(quintiles)的研究群体的存活可能性。五分位数水平为<33.3、33.4-47.3、47.4-76.8、67.9-106.3以及>106.5mg/L。
图2显示针对GFR校正总FLC,然后分成五分位数。校正的高总FLC五分位数(4和5=下方的线)预测严重感染死亡(P<0.001)。
图3作为感染色温风险标志物的两个前五分位数的ROC曲线(校正的总FLC水平>1.7mg/单位GFR视为异常)。
图4是使用分离的、可商购获得的抗游离κ和抗游离λ分析试剂盒获得的总FLC浓度之间的比较,与使用组合的抗λ和抗κ游离轻链抗体的总FLC分析试剂盒相比较。
图5表示在针对作为预后截止点的两种不同FLC浓度的4.5年研究中,患者死亡的比较,所述表显示死亡原因。
具体实施方式
感染预后
方法
收集患有各种程度的肾损害的1300名患者的血清样品("基线"),并且随后随访高达63个月。更详细而言,从伯明翰大学医院(UniversityHospitalBirmingham)的肾门诊部招募患者。患者的肾脏问题包括蛋白尿、血尿、慢性肾病(所有阶段)、晚期肾衰竭(血液透析和腹膜透析)以及肾移植受体。
所做的检验和评估包括:
血清肌酸酐和估算的肾小球过滤速率(eGFR)。
按如下,计算每单位GFR的校正的FLC水平:使总血清FLC浓度(mg/L)除以估算的肾小球过滤速率,估算的肾小球过滤速率通过以ml/min/1.73m2表示的Cockcroft-Gault方程(REF)计算。因此产生独立于肾功能的患者的血清总FLC水平,以每单位GFRmg/L表示。
参考文献(Ref):
CockcroftDW,GaultMH:Predictionofcreatinineclearancefromserumcreatinine.Nephron16:31-41,1976.
尿白蛋白/肌酸酐比例
血清FLC浓度,κ和λ两者(Freelite,TheBindingSite,Birmingham,UK)。
通过添加κFLC和λFLC的值,计算总血清FLC浓度。
随访:随访患者的死亡时间和死亡原因。
结果
患者存活的KaplanMeier分析证明,FLC水平较高的患者的存活降低(P<0.001),参阅图1。
当调查死亡原因时,在具有较高的总FLC浓度的患者中,继发于感染后的死亡几率显著较高。
感染死亡风险还与肾功能(CKD阶段1-5)有关,不过这并未清楚地描述一个风险组:
总FLC与肾功能(eGFR)密切有关(R-0.645,P<0.001)。因此,为了排除肾功能对总FLC预测感染的效用的任何影响,针对GFR,校正总FLC,并随后将其分成五分位数。校正的高总FLC五分位数(4和5=下方的线,图2)预测严重感染死亡(P<0.001):
当这两个前五分位数用作感染死亡的风险标志物(每单位GFR校正的总FLC水平>1.7mg/l,视为异常)并利用ROC曲线分析时,检验具有显著的预测性(P<0.0001):
所鉴定的主要感染是下呼吸道感染(肺炎)、尿路感染、艰难梭菌感染、败血症和腹膜炎。
讨论
收集患有一些类型的肾损害患者的结果。但是鉴于总FLC升高与感染的关系不依赖于肾功能,因此总FLC同样预测一般群体中的感染是可能的。可以推测,检验在一般群体中更灵敏,这是因为没有由于肾功能降低而导致FLC背景升高。如较早所提到的,之前已经发表了FLC所介导的嗜中性粒细胞功能抑制的研究报道。嗜中性粒细胞仅形成免疫防御系统的一部分,然而,据我们所知而言,并未提出血清FLC浓度的测量可以预测由于细菌感染而导致的死亡风险更大的个体。科恩(Cohen)和其合作者在1995年首次报道了FLC对白细胞的体外影响,但从那以后并未发表测量体内FLC浓度的任何研究。我们所观察到的预测作用的大小是出乎意料的,特别是在针对肾功能校正血清FLC浓度之后。
分析试剂盒
本发明的方法可以使用下述分析试剂盒。分析试剂盒定量存在于患者样品例如血清中的总游离κ加游离λ轻链。这可以通过用抗游离κ和抗游离λ轻链绵羊抗体的50:50混合物涂布100nm羧基修饰的乳胶颗粒来实现。在下文所示的分析中,总游离轻链的测量范围为1-80mg/L。然而,可以等同考虑其他测量范围。
在此具体情况下,在绵羊中,利用本领域通常所知的技术产生抗游离κ和抗游离λ抗血清。一般的免疫法过程描述于WO97/17372中。
利用磷酸缓冲盐水(PBS),将抗κ和抗λ抗血清稀释至相同的浓度。组合这些抗体,以产生包含50%抗κ抗体和50%抗λ抗体的抗血清。
以10mg/批的涂布装载量,将抗体涂布于羧基修饰的乳胶上。这利用标准方法实现。参阅例如"MicroparticleReagentOptimization:Alaboratoryreferencemanualfromtheauthorityonmicroparticles"Eds:CarylGriffin,JimSutor,BruceShull.CopyrightSeradynInc,1994(P/N0347835(1294)。
该参考文献还提供了利用聚乙二醇(PEG)优化分析试剂盒的详情。
将组合抗体与利用商购可获得的κ和λFreeliteTM试剂盒(获得自theBindingSiteGroupLimited,Birmingham,UnitedKingdom)所获得的结果进行比较。这类FreeliteTM试剂盒在不同的分析中确定κ游离轻链的量和λ游离轻链的量。总FLC试剂盒用于产生曲线,利用可控浓度验证所述曲线。对于总游离轻链,能获得1-80mg/1之间的校准曲线。在下文的结果表中,利用κFreeliteTM、λFreeliteTM和总游离轻链分析,获得κ游离轻链(KFLC)、λ游离轻链(LFLC)和总FLC的结果。显示了15个不同正常血清样品的这些结果。结果显示于下文的表中和图4中,这可通过浊度测定测量。
初步结果表明,使用基于抗κ和抗λ游离轻链抗体的总游离轻链分析的原理是可行的。
(表中:Batch:批次;Results:结果;TotalFLC:总FLC;%DiffTotalFLCvs(KFLC+LFLC):%不同总FLC对比(KFLC+LFLC);MeanDiff:平均差异)
其他支持数据
研究群体
在2005年11月8日至2006年1月10日,医院实验室收到723份请求血清蛋白电泳(SPE)的血清样品。将儿科患者、免疫球蛋白替换患者的样品、同一患者的第二和随后样品,排除在分析之外。还排除了具有单克隆丙种球蛋白病证据的所有患者,所述单克隆丙种球蛋白病由异常κ/λ游离轻链(FLC)比例(<0.25或>1.65;Katzmann)或异常SPE结果(如果通过免疫固定证实)来指示。在最后的数据分析中剩余528名患者。
实验室分析
通过血清蛋白电泳(SPE;Sebia,UK),分析所有血清的血清蛋白异常。在存在异常SPE但或高疑似指数(临床详情所支持的未经解释的低丙种球蛋白血症、宽β区或低免疫球蛋白)的条带的情况下,对所有样品进行血清免疫固定(IFE;Sebia)。作为在诊断环境中评估血清游离轻链(sFLC)分析的一部分,利用SiemensDade-BehringProspec浊度计,根据制造商的使用说明,对所有血清进行sFLC测量(Freelite,TheBindingSite,Birmingham,UK)。
患者随访
在2010年7月,即在最初研究结束后4年另6个月,回顾患者记录。对于所有患者而言,记录了最后随访的日期或死亡日期,并且获得死亡证明。死亡证明中所列的主要死亡原因根据WHO国际疾病统计分类和有关健康问题第10次修订(WHOInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision(ICD-10))来分类。
数据分析
利用KaplanMeier存活分析、Cox回归分析以及卡方分析,研究高组合(κ+λ)FLC浓度与死亡可能性增加的关联。研究了>或<50mg/L和>或<65mg/L的分类截止值。
结果
在随访的4.5年中,99名死亡(=18.8%死亡率)。发现较高的多克隆血清游离轻链(κ加λ),与死亡率增加有关。如果所用的预后截止值为50mg/L或65mg/L,则情况就是如此,并且用所有统计分析均观察到。死亡的主要原因是"循环系统"(心血管疾病)和"感染/呼吸系统"。
图(图5)表示在不同的分类中,由于感染/呼吸系统原因导致的死亡百分比。通过卡方分析,确定统计显著性。
Claims (22)
1.抗游离轻链(FLC)抗体在制备用于通过检测来自个体的样品中FLC的量而判断患有感染的个体的预后和/或鉴定处于较大的感染死亡风险的个体的试剂盒中的用途,其中所述个体不具有B细胞相关疾病、骨髓瘤、AL淀粉样变性病或巨球蛋白血症的症状,其中所述样品选自血清、全血和血浆样品,其中较高的FLC的量与由于感染导致的存活降低和/或感染风险增加有关,其中所述感染是下呼吸道感染、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
2.抗游离轻链(FLC)抗体在制备用于通过检测来自患有感染的患者的样品中FLC的量,并将所述样品中FLC的量与之前从所述患者获得的样品中所检测到的FLC的量进行比较而监测感染的试剂盒中的用途,其中所述患者不具有B细胞相关疾病、骨髓瘤、AL淀粉样变性病或巨球蛋白血症的症状,其中所述样品选自血清、全血和血浆样品,其中与之前的样品相比,所检测到的FLC的量增加表示所述患者的感染增加,而FLC的量降低表示所述患者的感染降低,其中所述感染是是下呼吸道感染、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
3.权利要求1的用途,其中所述下呼吸道感染是肺炎。
4.权利要求2的用途,其中所述下呼吸道感染是肺炎。
5.权利要求1-4中任一项的用途,其中所述游离轻链的量是所述样品中总游离轻链的量。
6.权利要求1-4中任一项的用途,其中测定来自所述患者的血清样品中的所述FLC。
7.权利要求5的用途,其中利用抗游离轻链抗体,通过免疫分析测定所述总FLC。
8.权利要求7的用途,其中所述抗体是抗游离κ轻链和抗游离λ轻链抗体的混合物。
9.权利要求1-4中任一项的用途,其中通过浊度测定法检测所述FLC的量。
10.权利要求1-4中任一项的用途,其中通过比浊法检测所述FLC的量。
11.用于通过检测来自个体的样品中FLC的量而判断患有感染的个体的预后和/或鉴定处于较大的感染死亡风险的个体的分析试剂盒,其包含一种或多种抗FLC抗体、一种或多种抗细菌抗原抗体以及使用说明,其中所述个体不具有B细胞相关疾病、骨髓瘤、AL淀粉样变性病或巨球蛋白血症的症状,其中所述样品选自血清、全血和血浆样品,其中所述感染是下呼吸道感染、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
12.用于通过检测来自患有感染的患者的样品中FLC的量,并将所述样品中FLC的量与之前从所述患者获得的样品中所检测到的FLC的量进行比较而监测感染的分析试剂盒,其包含一种或多种抗FLC抗体、一种或多种抗细菌抗原抗体以及使用说明,其中所述患者不具有B细胞相关疾病、骨髓瘤、AL淀粉样变性病或巨球蛋白血症的症状,其中所述样品选自血清、全血和血浆样品,其中所述感染是下呼吸道感染、尿路感染、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)感染、败血症或腹膜炎。
13.权利要求11的分析试剂盒,其中所述下呼吸道感染是肺炎。
14.权利要求11的分析试剂盒,还包含正常值,利用所述分析试剂盒所获得的FLC浓度低于所述正常值表示个体的存活增加。
15.权利要求12的分析试剂盒,还包含正常值,利用所述分析试剂盒所获得的FLC浓度低于所述正常值表示个体的存活增加。
16.权利要12的试剂盒,其中所述下呼吸道感染是肺炎。
17.权利要求11-16中任一项的试剂盒,其中所述游离轻链的量是所样品中总游离轻链的量。
18.权利要求11-16中任一项的试剂盒,其中测定来自所述患者的血清样品中的所述FLC。
19.权利要求17的试剂盒,其中利用抗游离轻链抗体,通过免疫分析测定所述总FLC。
20.权利要求19的试剂盒,其中所述抗游离轻链抗体是抗游离κ轻链和抗游离λ轻链抗体的混合物。
21.权利要求11-16中任一项的试剂盒,其中通过浊度测定法检测所述FLC的量。
22.权利要求11-16中任一项的试剂盒,其中通过比浊法检测所述FLC的量。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1001950.3 | 2010-02-05 | ||
GBGB1001950.3A GB201001950D0 (en) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | Infection prognostic assay |
PCT/GB2011/050197 WO2011095820A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | Infection prognostic assay |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102859362A CN102859362A (zh) | 2013-01-02 |
CN102859362B true CN102859362B (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=42082582
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180008422.8A Active CN102859362B (zh) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | 感染预后分析 |
CN201180008402.0A Active CN102859361B (zh) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | 癌症预后分析 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180008402.0A Active CN102859361B (zh) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | 癌症预后分析 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130149792A1 (zh) |
EP (1) | EP2531857B1 (zh) |
JP (2) | JP5818818B2 (zh) |
CN (2) | CN102859362B (zh) |
GB (1) | GB201001950D0 (zh) |
WO (1) | WO2011095820A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2519564A (en) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | Shared Band Ltd | Multicast transmission over bonded broadband |
EP3175244A4 (en) | 2014-07-30 | 2018-06-13 | Mor Research Applications Ltd. | Compositions for treatment of acute lymphoblastic leukemia and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792529A (en) * | 1985-10-18 | 1988-12-20 | University Of Rochester | Immunoassay of free kappa light chains for the detection of multiple sclerosis |
EP0336472A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | New Scientific Company S.P.A. | Method for determining the presence of free light chains in urine samples, complex of preparations for performance of the method and related reagent |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE285417T1 (de) | 1995-11-03 | 2005-01-15 | Binding Site Ltd | Herstellung von antikörpern |
US6322788B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-11-27 | Stanley Arthur Kim | Anti-bacterial antibodies and methods of use |
US20040018576A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Dematteo Todd M. | Bence Jones protein testing cassette |
JP4438455B2 (ja) * | 2004-03-04 | 2010-03-24 | ヤマサ醤油株式会社 | 遊離ヒトイムノグロブリン軽鎖の測定法及びキット |
WO2005116651A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Diasys Corporation | Method and device for testing for bence-jones protein |
US20090082304A1 (en) * | 2004-11-12 | 2009-03-26 | Northwestern University | Methods of Treating Hematological Malignancies with Nucleoside Analog Drugs |
GB0501741D0 (en) * | 2005-01-27 | 2005-03-02 | Binding Site The Ltd | Antibody |
EP2267449B1 (en) * | 2005-04-12 | 2014-01-08 | Akira Matsumori | Biomarker for diagnosing heart failure and the use thereof |
JP2007292661A (ja) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Akira Matsumori | 活動性心筋炎の検出方法および検出試薬 |
GB0801609D0 (en) * | 2008-01-29 | 2008-03-05 | Binding Site The Ltd | Hevylite diagnostic stain |
-
2010
- 2010-02-05 GB GBGB1001950.3A patent/GB201001950D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-02-04 US US13/576,063 patent/US20130149792A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-04 CN CN201180008422.8A patent/CN102859362B/zh active Active
- 2011-02-04 US US13/576,099 patent/US20130217030A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-04 EP EP11702698.9A patent/EP2531857B1/en active Active
- 2011-02-04 JP JP2012551689A patent/JP5818818B2/ja active Active
- 2011-02-04 JP JP2012551687A patent/JP5818817B2/ja active Active
- 2011-02-04 CN CN201180008402.0A patent/CN102859361B/zh active Active
- 2011-02-04 WO PCT/GB2011/050197 patent/WO2011095820A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792529A (en) * | 1985-10-18 | 1988-12-20 | University Of Rochester | Immunoassay of free kappa light chains for the detection of multiple sclerosis |
EP0336472A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | New Scientific Company S.P.A. | Method for determining the presence of free light chains in urine samples, complex of preparations for performance of the method and related reagent |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Borderline High Serum Free Light Chain κ/λ Ratios Are Seen Not Only in Dialysis Patients but Also in Non–Dialysis-Dependent Renal Impairment and Inflammatory States;George marshall et al;《Am J Clin Pathol》;20091231;第132卷;第309页右栏第1段 * |
Free kappa and lambda light chain levels in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis and other neurological diseases;O.C. Fagnart;《Journal of Neuroimmunology》;19880101;第19卷(第1-2期);摘要,图1-4 * |
Free light chains in multiple sclerosis and infections of the CNS;Charles DeCarli,MD;《neurology》;19870831;第1334-1338页 * |
Quantitative Assessment of Serumand Urinary Polyclonal Free Light Chains in Patients with Chronic Kidney Disease;Colin A.Hutchison;《Clin. J. Am. Soc. Nephrol》;20081231;第3卷;第1684-1690页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102859361B (zh) | 2015-06-17 |
JP5818817B2 (ja) | 2015-11-18 |
JP2013519083A (ja) | 2013-05-23 |
EP2531857A1 (en) | 2012-12-12 |
CN102859362A (zh) | 2013-01-02 |
JP2013519082A (ja) | 2013-05-23 |
US20130217030A1 (en) | 2013-08-22 |
CN102859361A (zh) | 2013-01-02 |
GB201001950D0 (en) | 2010-03-24 |
WO2011095820A1 (en) | 2011-08-11 |
JP5818818B2 (ja) | 2015-11-18 |
EP2531857B1 (en) | 2017-01-18 |
US20130149792A1 (en) | 2013-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103403549B (zh) | 败血症的预后的预测方法 | |
EP2467724B1 (en) | Survival prognostic assay | |
Homburger et al. | Detection of antinuclear antibodies: comparative evaluation of enzyme immunoassay and indirect immunofluorescence methods | |
US20130078655A1 (en) | Kidney prognostic assay | |
CN110376378A (zh) | 可用于肺癌诊断的标志物联合检测模型 | |
Venner et al. | Comparison of three anti-dsDNA assays: performance and correlation with systemic lupus erythematosus disease activity | |
Hutchison et al. | Diagnostic accuracy of monoclonal antibody based serum immunoglobulin free light chain immunoassays in myeloma cast nephropathy | |
WO2014013225A9 (en) | Triage scoring system | |
CN102859362B (zh) | 感染预后分析 | |
US20130071855A1 (en) | Flc as biomarker | |
Moghimi et al. | Association between abnormal serum free light chains ratio and known prognostic factors in lymphoma; a nephrology viewpoint | |
Zhang et al. | Urine free light chains as a novel biomarker of acute kidney allograft injury | |
Xu et al. | Serum Wisteria floribunda agglutinin‐positive Mac‐2‐binding protein evaluates liver function and predicts prognosis in liver cirrhosis | |
EP2791682B1 (en) | Assay | |
Konopka et al. | Clinical utility of quantitative multi-antibody Polycheck immunoassays in the diagnosis of coeliac disease | |
EP2531854B1 (en) | Cancer prognosis assay | |
JP2015508173A (ja) | 遊離軽鎖生成の推定に関する補正方法 | |
Chen et al. | Use of a new fluorescence immunoassay to detect anti-dsDNA antibodies is more correlated with disease activity and complement than the ELISA method in SLE patients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |