CN102859357A - 肾脏病诊断用标志物及其利用 - Google Patents

肾脏病诊断用标志物及其利用 Download PDF

Info

Publication number
CN102859357A
CN102859357A CN2011800207529A CN201180020752A CN102859357A CN 102859357 A CN102859357 A CN 102859357A CN 2011800207529 A CN2011800207529 A CN 2011800207529A CN 201180020752 A CN201180020752 A CN 201180020752A CN 102859357 A CN102859357 A CN 102859357A
Authority
CN
China
Prior art keywords
concentration
urine
mark
kidney trouble
value
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800207529A
Other languages
English (en)
Inventor
佐藤基
大桥由明
佐佐木一谨
须藤浩三
大友泰裕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sysmex Corp
Human Metabolome Technologies Inc
Original Assignee
Sysmex Corp
Human Metabolome Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sysmex Corp, Human Metabolome Technologies Inc filed Critical Sysmex Corp
Publication of CN102859357A publication Critical patent/CN102859357A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6806—Determination of free amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及新颖的肾脏病诊断用标志物及其利用。

Description

肾脏病诊断用标志物及其利用
【技术领域】
本发明涉及肾脏病诊断用标志物及使用该标志物的肾脏病的诊断用的计算机程序。
【背景技术】
肾脏病是指起因于肾脏的各组织中的病变而发生的疾病。肾脏病主要有：1）担负血液过滤的肾小球的病变所致的肾小球肾炎、2）担负从原尿的水分－电解质等的再吸收的肾曲小管的病变所致的肾曲小管－间质性肾炎、3）肾血管病变所致的细动脉硬化症等。
如果肾脏病发展而导致肾功能衰竭，则即便开始治疗，肾功能的恢复及维持也困难，所以透析治疗变得必要。近年、需要进行透析治疗的患者数增加，伴随其的医疗费的增加成为问题。
从而，通过正确的诊断早期发现肾脏病的患者是重要的。
现在，在肾脏病的诊断中，通过测定肾小球过滤值（glomerularfiltration rate：GFR）来进行肾功能的评价。
另外，作为肾脏病的诊断标志物，也使用尿中微量白蛋白、IV型胶原、转铁蛋白、IgG、层粘连蛋白、纤连蛋白、α-1微球蛋白、β-2微球蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、L型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、胍基乙内酰胺及其衍生物等（参照专利文献1及2）。
但是，为了以更高精度诊断肾脏病，仅GFR的测定或上述的诊断标志物还不充分。因此，期望再开发对于肾脏病的诊断有用的新颖标志物。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1:特开平2-288867号公报
专利文献2:特开2001-174459号公报
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
本发明旨在提供新颖的肾脏病诊断用标志物。另外，本发明旨在提供使用该肾脏病诊断用标志物的肾脏病的诊断用的计算机程序。
【解决课题的技术方案】
本发明人对于从健康者及肾脏病患者得到的待测样品进行由毛细管电泳-质谱分析法（CE-MS法）的解析的结果，发现新的肾脏病诊断用标志物，从而完成本发明。
即，根据本发明，提供肾脏病的诊断用标志物，其为选自下列的至少一种：
二醇酸；
N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸；
5-氧代-2-四氢呋喃羧酸；
含选自下列之任一种的组合：三甲基甘氨酸、二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸、胍基醋酸、4-胍基酪酸、N6-乙酰赖氨酸、N1-乙酰组氨酸及组氨酸；
含选自下列之任一种的组合：二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸、胞苷、缬氨酸、犬尿酸、2-氧代戊二酸、胍基乙内酰胺及胆碱；
含选自下列之任一种的组合：胱氨酸、N1-乙酰组氨酸、组氨酸、甘氨酸、色氨酸及甲硫氨酸；及
含色氨酸和鸟氨酸的组合。
另外，根据本发明，提供计算机程序，其用于在计算机中实行：
取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中含的、上述的诊断用标志物的浓度的取得步骤；
基于取得的浓度，判断受试者是否患肾脏病的判断步骤；及
输出判断结果的输出步骤。
【发明效果】
根据本发明，可提供对于精度更高的诊断有用的肾脏病的诊断用标志物。如果使用本发明的肾脏病的诊断用标志物，不仅可诊断受试者是否患肾脏病，也可进行该受试者接受肾脏病的治疗时，其症状的改善的程度或治疗的有效性等的评价。
再者，根据本发明，可提供使用上述的肾脏病诊断用标志物的肾脏病的诊断用的计算机程序。
【附图说明】
【图1】是示在肾脏病的各病态中本发明的肾脏病的诊断用标志物的浓度或浓度的比的变动图的图。（a）及（c）示，从健康到显性肾症期，浓度等的增加或减少继续的情况，（b）及（d）示，从健康到早期肾症期，浓度等的增加或减少继续，但从早期肾症期到显性肾症期，无变化的情况。
【图2】是示将物质组用毛细管电泳（CE）分离之时的图之一例的图。
【图3】是示对用CE分离的物质进行质谱分析（MS）测定之时的图之一例的图。
【图4】是示对鉴定对象的物质和标准物质进行MS/MS测定之时的图之一例的图。
【图5】是示在健康者及各患者组中的尿中的二醇酸的定量值的图。
【图6】是示在健康者及各患者组中的尿中的5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的定量值的图。
【图7】是示在健康者及各患者组中的N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸（以下，也称之为“ADMA”）的定量值的图，（a）示尿中的定量值、（b）示血浆中的定量值、（c）示尿中的定量值和血浆中的定量值的比率。
【图8】是示在健康者及各患者组中的尿中的三甲基甘氨酸（以下，也称之为“TMG”）和尿中的胍基醋酸的比率的图。
【图9】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的二醇酸的比率的图。
【图10】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的ADMA的比率的图。
【图11】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的4-胍基酪酸的比率的图。
【图12】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的N6-乙酰赖氨酸的比率的图。
【图13】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的N1-乙酰组氨酸的比率的图。
【图14】是示在健康者及各患者组中的尿中的TMG和尿中的组氨酸的比率的图。
【图15】是示在健康者及各患者组中的血浆中的胆碱和尿中的二醇酸的比率的图。
【图16】是示在健康者及各患者组中的尿中的缬氨酸和尿中的二醇酸的比率的图。
【图17】是示在健康者及各患者组中的血浆中的犬尿酸和尿中的二醇酸的比率的图。
【图18】是示在健康者及各患者组中的尿中的胍基乙内酰胺和尿中的二醇酸的比率的图。
【图19】是示在健康者及各患者组中的血浆中的ADMA和尿中的二醇酸的比率的图。
【图20】是示在健康者及各患者组中的血浆中的2-氧代戊二酸和尿中的二醇酸的比率的图。
【图21】是示在健康者及各患者组中的尿中的胞苷和尿中的二醇酸的比率的图。
【图22】是示在健康者及各患者组中的尿中的胱氨酸和尿中的组氨酸的比率的图。
【图23】是示在健康者及各患者组中的尿中的胱氨酸和尿中的甘氨酸的比率的图。
【图24】是示在健康者及各患者组中的尿中的胱氨酸和尿中的N1-乙酰组氨酸的比率的图。
【图25】是示在健康者及各患者组中的尿中的胱氨酸和尿中的色氨酸的比率的图。
【图26】是示在健康者及各患者组中的尿中的胱氨酸和尿中的甲硫氨酸的比率的图。
【图27】是示在健康者及各患者组中的血浆中的鸟氨酸和血浆中的色氨酸的比率的图。
【图28】是用于实行肾脏病的诊断的计算机系统的框图。
【图29】是在计算机中实施实施方式1的肾脏病的诊断方法时，由CPU实行的流程图。
【图30】是在计算机中实施实施方式2的肾脏病的诊断方法时，由CPU实行的流程图。
【图31】是在计算机中实施实施方式3的肾脏病的诊断方法时，由CPU实行的流程图。
【实施方式】
以下的化1～5示作为本发明的肾脏病的诊断用标志物使用的物质的名称及它们的结构式。本发明的肾脏病的诊断用标志物包括化1～5所示的1种物质或2种物质的组合。
【化1】
Figure BDA00002303032200061
【化2】
Figure BDA00002303032200062
【化3】
Figure BDA00002303032200071
【化4】
Figure BDA00002303032200072
【化5】
Figure BDA00002303032200081
作为包含2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物，可举出以下的组合1～4所示的物质的组合。再有，这些的组合1～4在各自表1～4中更具体示出。即，本发明的包含2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物选自各表所示的物质A和物质B的组合。
【组合1】
是三甲基甘氨酸（TMG）的物质A和是选自下列的任一种的物质B的组合：二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸（ADMA）、胍基醋酸、4-胍基酪酸、N6-乙酰赖氨酸、N1-乙酰组氨酸及组氨酸。
【表1】
物质A 物质B
TMG 二醇酸
TMG ADMA
TMG 胍基醋酸
TMG 4-胍基酪酸
TMG N6-乙酰赖氨酸
TMG N1-乙酰组氨酸
TMG 组氨酸
【组合2】
是二醇酸的物质A和是选自下列的任一种的物质B的组合：ADMA、胞苷、缬氨酸、犬尿酸、2-氧代戊二酸、胍基乙内酰胺及胆碱。
【表2】
物质A 物质B
二醇酸 ADMA
二醇酸 胞苷
二醇酸 缬氨酸
二醇酸 犬尿酸
二醇酸 2-氧代戊二酸
二醇酸 胍基乙内酰胺
二醇酸 胆碱
【组合3】
是胱氨酸的物质A和是选自下列的任一种的物质B的组合：N1-乙酰组氨酸、组氨酸、甘氨酸、色氨酸及甲硫氨酸。
【表3】
物质A 物质B
胱氨酸 N1-乙酰组氨酸
胱氨酸 组氨酸
胱氨酸 甘氨酸
胱氨酸 色氨酸
胱氨酸 甲硫氨酸
【组合4】
是色氨酸的物质A和是鸟氨酸的物质B的组合。
【表4】
物质A 物质B
色氨酸 鸟氨酸
在本发明中，肾脏病只要是起因于肾脏的各组织中的病变而发生的疾病，就不特别限制。作为肾脏病，可举出例如糖尿病性肾症、肾小球肾炎及肾曲小管－间质性肾炎等。
本发明的肾脏病的诊断用标志物在上述的肾脏病之中，可作为伴随糖尿病而发症的糖尿病性肾症的诊断用标志物而适宜地使用。
通过使用本发明的肾脏病的诊断用标志物，进行肾脏病的诊断成为可能。那样的诊断的方法只要是进行测定从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中含的上述的肾脏病的诊断用标志物，就不特别限制。例如，测定从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中的上述的肾脏病的诊断用标志物的浓度，基于得到的测定结果，可进行肾脏病的诊断。再有，作为肾脏病的诊断，可举出肾脏病的确定诊断及肾脏病的筛选检查、以及肾脏病的治疗效果的评价等，特别是患肾脏病的筛选检查是优选的。
从上述的受试者采集的尿不被该受试者的身体状况、就餐及服药的有无、采集时期等特别限定，但优选是早晨尿（初尿）。从上述的受试者采集的血浆也不被该受试者的身体状况、就餐及服药的有无、采集时期等特别限定，只要是由从该受试者采集的血液得到的血浆即可。
接下来示使用本发明的标志物的肾脏病的诊断方法的具体例。
以下的实施方式1及实施方式2是使用包含1种物质的肾脏病的诊断用标志物时的肾脏病的诊断方法。
【实施方式1】
（1）测定从疑似患肾脏病的受试者采集的尿或血浆中含的标志物的浓度；
（2）将测定的标志物的浓度的值和阈值进行比较；
（3）基于比较结果，判断该受试者是否患肾脏病。
【实施方式2】
（1）测定从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及血浆中含的标志物的浓度；
（2）取得测定的关于该标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值；
（3）将取得的关于该标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值和阈值进行比较；
（4）基于比较结果，判断该受试者是否患肾脏病。
在实施方式2中，作为关于标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值，可举出“血浆中的浓度/尿中的浓度”及“尿中的浓度/血浆中的浓度”的值。
作为上述的实施方式1及实施方式2中使用的肾脏病的诊断用标志物，二醇酸、ADMA及5-氧代-2-四氢呋喃羧酸之任何是适宜的。
以下的实施方式3是使用包含2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物时的肾脏病的诊断方法。
【实施方式3】
（1）测定从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中含的2种物质的各浓度；
（2）取得测定的关于该2种物质的浓度的比的值；
（3）将取得的关于该2种物质的浓度的比的值和阈值进行比较；
（4）基于比较结果，判断该受试者是否患肾脏病。
在实施方式3中，作为关于2种物质的浓度的比的值，将构成标志物的2种物质各自作为物质A及物质B时，可举出“A（血浆中）/B（血浆中）”、“A（血浆中）/B（尿中）”、“A（尿中）/B（血浆中）”、“A（尿中）/B（尿中）”、“B（血浆中）/A（血浆中）”、“B（血浆中）/A（尿中）”、“B（尿中）/A（血浆中）”及“B（尿中）/A（尿中）”的值。
再有，“A（血浆中）”及“A（尿中）”各自表示血浆中及尿中的物质A的浓度，“B（血浆中）”及“B（尿中）”各自表示血浆中及尿中的物质B的浓度。
作为实施方式3中使用的肾脏病的诊断用标志物，从上述的组合1～4选择的标志物是适宜的。
再有，上述的阈值，例如可如下设定。首先，从通过以往技术预先确认不患肾脏病的者（即，健康者）采集尿及/或血浆。接下来，对这些，测定本发明的肾脏病的诊断用标志物的浓度，再者，取得关于该浓度的值及浓度的比的值。然后，将得到的结果设定为指定的阈值。由如此设定的阈值，使用本发明的肾脏病的诊断用标志物，使判断诊断的受试者是健康，或者患肾脏病成为可能。
另外，上述的阈值也可代替从健康者采集的尿及/或血浆而使用来自糖尿病性肾症第1或第2期的患者的尿及/或血浆而设定。此时，由该阈值，使用本发明的肾脏病的诊断用标志物，而使判断诊断的受试者是糖尿病性肾症第1或第2期，或者是更重症的肾脏病成为可能。
再有，在阈值的设定中，采集待测样品的健康者及/或糖尿病性肾症第1或第2期的患者的人数是多人是优选的。
上述的肾脏病的诊断用标志物的尿中及血浆中的浓度的测定方法不特别限制，可根据作为各标志物有的物质的物理或化学性质而适宜选择。
例如，制备要由从疑似患肾脏病的受试者采集的尿或血浆测定的样品。接下来，将该样品中含的标志物用高效液相层析（HPLC）、气相层析（GC）、毛细管电泳（CE）等分离。然后，通过使分离的标志物经历由UV检测法、荧光检测法、质谱分析法（MS）等的测定系统，可测定尿中或血浆中的标志物的浓度。
或者，通过将使从该受试者采集的尿或血浆中含的标志物与以该标志物作为底物的酶接触，通过酶反应发生的物质经历由氧化还原电极法、比色法等的测定系统，可测定尿中或血浆中的标志物的浓度。
其中，图1例示在肾脏病的各病态中本发明的肾脏病的诊断用标志物的浓度或浓度的比的变动图。再有，在此图中，“健康”表示健康者，“糖尿”表示糖尿病性肾症第1期（肾症前期）的患者，“早期”表示糖尿病性肾症第2期（早期肾症期）的患者，“显性”表示糖尿病性肾症第3及第4期（显性肾症期）的患者。
图1a）是根据从“健康”至“显性”肾脏病的阶段发展，标志物的浓度或浓度的比有增加的倾向的变动图。
图1b）是从“健康”至“早期”标志物的浓度或浓度的比示增加倾向，但从“早期”至“显性”是大致一定的变动图。
图1c）是根据从“健康”至“显性”肾脏病的阶段发展，标志物的浓度或浓度的比有减少的倾向的变动图。
图1d）是从“健康”至“早期”标志物的浓度或浓度的比示减少倾向，但从“早期”至“显性”是大致一定的变动图。
如此，本发明的肾脏病的诊断用标志物的浓度或浓度的比经“健康”至“早期”，示增加或减少的变动图。因此，作为阈值，可判别“早期”，通过设定肾脏病的诊断用标志物的浓度或浓度的比，可进行肾脏病的诊断。
作为肾脏病的诊断用标志物而使用二醇酸进行诊断时，作为诊断方法，使用尿中的浓度的“实施方式1”是优选的。此时，尿中的二醇酸的浓度，如图1c）一样经“健康”至“早期”示减少的变动图。
从而，当从受试者采集的尿中含的二醇酸的浓度的值相比指定的阈值更低时，可诊断为该受试者患肾脏病。
作为肾脏病的诊断用标志物而使用5-氧代-2-四氢呋喃羧酸进行诊断时，作为诊断方法，使用尿中的浓度的“实施方式1”是优选的。此时，尿中的5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的浓度，如图1c）一样，经“健康”至“早期”示减少的变动图。
从而，当从受试者采集的尿中含的5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的浓度的值相比指定的阈值更低时，可诊断为该受试者患肾脏病。
作为肾脏病的诊断用标志物而使用N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸（ADMA）进行诊断时，作为诊断方法，使用尿中的浓度的“实施方式1”及使用尿中及血浆中的浓度的“实施方式2”是优选的。
在实施方式1的情况中，尿中的ADMA的浓度，如图1c）一样，经“健康”至“早期”示减少的变动图。
从而，当从受试者采集的尿中含的ADMA的浓度的值相比指定的阈值更低时，可判断为该受试者患肾脏病。
另外，在实施方式2的情况中，ADMA的血浆中的浓度/尿中的浓度的值，如图1a）一样，经“健康”至“早期”示增加的变动图。
从而，当ADMA的血浆中的浓度/尿中的浓度的值相比指定的阈值更高时，可判断为该受试者患肾脏病。
使用上述的“组合1”所示的肾脏病的诊断用标志物而通过“实施方式3”进行诊断时，2种物质的浓度的比优选是尿中的三甲基甘氨酸的浓度和尿中的表1中记载的物质B的浓度的比。
使用上述的“组合2”所示的肾脏病的诊断用标志物而通过“实施方式3”进行诊断时，关于2种物质的浓度的比的值优选是尿中的二醇酸的浓度和血浆中或尿中的表2中记载的物质B的浓度的比的值。
特别是，当物质B是ADMA、犬尿酸、2-氧代戊二酸或胆碱时，关于2种物质的浓度的比的值更优选是尿中的二醇酸的浓度和血浆中的该物质B的浓度的比的值。另外，当物质B是缬氨酸、胞苷或胍基乙内酰胺时，关于2种标志物的浓度的比的值更优选是尿中的二醇酸的浓度和尿中的该物质B的浓度的比的值。
使用上述的“组合3”所示的肾脏病的诊断用标志物而通过“实施方式3”进行诊断时，关于2种物质的浓度的比的值优选是尿中的胱氨酸的浓度和尿中的表3中记载的物质B的浓度的比的值。
使用上述的“组合4”所示的肾脏病的诊断用标志物而通过“实施方式3”进行诊断时，关于2种物质的浓度的比的值优选是血浆中的色氨酸的浓度和血浆中的鸟氨酸的浓度的比的值。
接下来对本发明的计算机程序进行说明。
本发明的计算机程序是用于在计算机中实现上述的使用本发明的肾脏病的诊断用标志物的诊断方法、优选是上述的实施方式1～3的肾脏病的诊断方法的计算机程序。
本发明的计算机程序可在计算机中实行：
取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中含的、本发明的肾脏病的诊断用标志物的浓度的步骤（以下，也称之为“取得步骤”）；
基于取得的浓度，判断该受试者是否患肾脏病的步骤（以下，也称之为“判断步骤”）；及
输出判断结果的步骤。
在本发明是优选的实施方式中，计算机程序在计算机中再实行比较由取得步骤取得的标志物的浓度的值和阈值的步骤。在此实施方式中，将取得步骤作为取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿或血浆中含的、选自二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸及5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的至少1种标志物的浓度的值的步骤，将判断步骤作为基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。由此，本发明的计算机程序可在计算机中实现上述的实施方式1的诊断方法。
在本发明的别的优选的实施方式中，计算机程序，在计算机中再实行，从由取得步骤取得的尿中及血浆中的标志物的浓度的值算出关于该标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值的步骤；及将算出的关于该标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值和阈值进行比较的步骤。在此实施方式中，将取得步骤作为取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及血浆中含的、选自二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸及5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的至少1种物质的浓度的值的步骤，将判断步骤作为基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。由此，本发明的计算机程序可在计算机中实现上述的实施方式2的诊断方法。
在本发明的别的优选的实施方式中，计算机程序，在计算机中再实行，从包含由取得步骤取得的尿中及/或血浆中的2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物之一方的物质的浓度和另一方的物质的浓度，算出关于2种物质的浓度的比的值的算出步骤；及将算出的关于2种物质的浓度的比的值和阈值进行比较的比较步骤。在此实施方式中，将取得步骤作为取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及血浆中含的、选自包含2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物的至少1种标志物的物质的浓度的值的步骤，将判断步骤作为基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。由此，本发明的计算机程序可在计算机中实现上述的实施方式3的诊断方法。
再有，在更优选的实施方式中，上述的尿中及/或血浆中的2种物质的组合是三甲基甘氨酸，和N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸或胍基醋酸的组合。
在本发明的范围内，也包括可读取储存上述的计算机程序的计算机的存储介质。
图28示那样的本发明的计算机程序运作的计算机的系统之一例。
计算机100主要由本体110、显示部120、和输入装置130构成。在本体110中，CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读取装置110e、输入输出接口110f，和图像输出接口110g通过总线110h以互相数据通信可能的方式连接。
CPU110a能实行ROM110b中存储的计算机程序及RAM110c中装载的计算机程序。ROM110b由掩模型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成，记录有由CPU110a实行的计算机程序及其中使用的数据。
RAM110c由SRAM或DRAM等构成。RAM110c在ROM110b及硬盘110d中记录的计算机程序的读取中使用。另外，RAM110c作为在CPU110a实行这些的计算机程序之时的作业区域而被利用。
在硬盘110d中，安装有操作系统及应用系统程序等的，用于在CPU110a中实行的各种的计算机程序及计算机程序的实行中使用的数据。用于将后述的实施方式1～3的肾脏病的诊断方法在计算机100中实现的计算机程序140a及上述的实施方式1～3中使用的阈值也安装在硬盘110d中。
读取装置110e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读取可移动型存储介质140中记录的计算机程序或数据。
可移动型存储介质140是软盘、CD-ROM或DVD-ROM等的在本领域公知的存储介质。在可移动型存储介质140中，受试者是否患肾脏病的由计算机的判断中涉及的计算机程序140a以读取可能的方式记录在计算机中。CPU110a也可从可移动型存储介质140读取计算机程序140a，将其安装到硬盘110d中。
在硬盘110d中安装有例如美国微软公司制备销售的Windows（注册商标）等的提供图形用户界面环境的操作系统。
在以下的说明中，肾脏病的判断中涉及的计算机程序140a在该操作系统上运行。
输入输出接口110f包括，例如USB、IEEE1394、RS-232C等的串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等的并行接口、及包含D/A变换器、A/D变换器等的模拟接口等。在输入输出接口110f中连接包括键盘及鼠标的输入装置130。因此，通过用户使用该输入装置130，可向计算机本体110输入从受试者采集的尿及血浆中含的肾脏病的诊断标志物的浓度的数据。另外，输入输出接口110f也可连接能进行从受试者采集的尿及血浆中含的肾脏病的诊断标志物的浓度的测定的测定装置200。此时，从测定装置200，可向计算机本体110输入肾脏病的诊断标志物的浓度的数据。
图像输出接口110h连接到由LCD或CRT等构成的显示部120，根据由CPU110a给出的图像数据将映像信号输出到显示部120。显示部120根据输入的映像信号，输出图像数据。另外，显示部120输出由后述的CPU110a给出的判断结果。
接下来，根据本发明的计算机程序对计算机实行的处理顺序，使用附图详细地说明。
图29是示将上述的实施方式1的肾脏病的诊断方法在计算机100中实现时，由CPU110a实行的流程图的图。
由用户经输入装置130输入从受试者采集的尿中含的二醇酸的浓度的值，则CPU110a经输入输出接口110f而将二醇酸的浓度的值存储到RAM110c及硬盘110d（步骤S11）。
CPU110a调出预先存储到硬盘110d的阈值（=28.4），与二醇酸的浓度的值进行比较（步骤S12）。
如果二醇酸的浓度的值相比阈值更低，则CPU110a判断为该受试者患肾脏病（步骤S13）。另外，如果二醇酸的浓度的值是阈值以上，则CPU110a判断为该受试者未患肾脏病（步骤S14）。
CPU110a将上述的判断结果存储到硬盘110d的同时，经图像输出接口110g输出到显示部120（步骤S15）。
其中，在图29所示的实施方式1中，如上所述，作为肾脏病的诊断标志物使用了二醇酸，但不限于此。例如，作为肾脏病的诊断标志物，使用5-氧代-2-四氢呋喃羧酸及/或ADMA也可。
图30是示将上述的实施方式2的肾脏病的诊断方法在计算机100中实现时，由CPU110a实行的流程图的图。
由用户经输入装置130输入从受试者采集的尿及血浆中含的ADMA的浓度的值，则CPU110a将ADMA的浓度的值存储到RAM110c及硬盘110d（步骤S21）。
CPU110a读取RAM110c中存储的尿及血浆中含的ADMA的浓度的值，算出ADMA的“血浆中的浓度/尿中的浓度”的值（步骤S22）、存储到RAM110c。
CPU110a调出硬盘110d中预先存储的阈值（=0.094），与ADMA的“血浆中的浓度/尿中的浓度”的值进行比较（步骤S23）。
如果ADMA的“血浆中的浓度/尿中的浓度”的值相比阈值更高，则CPU110a判断为该受试者患肾脏病（步骤S24）。另外，如果ADMA的“血浆中的浓度/尿中的浓度”的值是阈值以下，则CPU110a判断为该受试者未患肾脏病（步骤S25）。
CPU110a将上述的判断结果存储到硬盘110d的同时，经图像输出接口110g输出到显示部120（步骤S26）。
图31是示将上述的实施方式3的肾脏病的诊断方法在计算机100中实现时，由CPU110a实行的流程图的图。
由用户经输入装置130输入从受试者采集的尿中含的、TMG的浓度的值及二醇酸的浓度的值，则CPU110a经输入输出接口110f将这些的浓度的值存储到RAM110c及硬盘110d（步骤S31）。
CPU110a从尿中的TMG的浓度的值及二醇酸的浓度的值，算出“尿中的TMG的浓度/尿中的二醇酸的浓度”的值（步骤S32）。
CPU110a调出硬盘110d中预先存储的阈值（=0.64），与算出的“尿中的TMG的浓度/尿中的二醇酸的浓度”的值进行比较（步骤S33）。
如果“尿中的TMG的浓度/尿中的二醇酸的浓度”的值相比阈值更高，则CPU110a判断为该受试者患肾脏病（步骤S34）。另外，如果“尿中的TMG的浓度/尿中的二醇酸的浓度”的值是阈值以下，则CPU110a判断为该受试者未患肾脏病（步骤S35）。
CPU110a将上述的判断结果存储到硬盘110d的同时，经图像输出接口110g输出到显示部120（步骤S36）。
其中，在图31所示的实施方式3中，如上所述，作为肾脏病的诊断标志物而使用了TMG和二醇酸的组合，但不限于此。即，作为肾脏病的诊断标志物，可使用表1～4所示的组合1～4的肾脏病的诊断标志物。另外，作为关于浓度的比的值，使用TMG和二醇酸的尿中比率（“尿中的TMG的浓度/尿中的二醇酸的浓度”的值），但不限于此。关于浓度的比的值，可由作为肾脏病的诊断标志物而使用的物质的组合而适宜设定。更具体而言，根据使用的肾脏病的诊断标志物，可设定后述的实施例2的表7～10所示的关于浓度的比的值。
再有，由用户经输入装置130输入标志物的浓度，但不限于此。例如，从经输入输出接口110f连接的测定装置200输入标志物的浓度也可。另外，将测定装置200中测定的标志物的浓度存储到可移动型存储介质140，读取装置110e从可移动型存储介质140读取标志物的浓度也可。
接下来，将本发明通过实施例详细地说明，但本发明不限于这些实施例。
【实施例】
【实施例1】
如以下一样进行代谢产物解析。
（1）样品
将从健康者20名和以下的患者组40名的计60名在相同日采集的血浆及早晨尿作为待测样品使用。
患者组是糖尿病患者19名、糖尿病性肾症第2期（早期肾症期）患者12名、糖尿病性肾症第3及第4期（显性肾症期）患者7名、以及慢性肾脏病（CKD）患者2名。
再有，慢性肾脏病患者是指非糖尿病性肾症的患者。即，通过将从慢性肾脏病患者得到的数据作为阳性对照，示本实施例中得到的结果不起因于糖尿病。
（2）样品的制备
（2-1）血浆样品
作为内部标准物质，向以终浓度10μM含L-甲硫氨酸砜及D-樟脑-10-磺酸二者的甲醇溶液450μL添加血浆50μL而搅拌。向其中加氯仿500μL和蒸馏水200μL而搅拌，进行离心分离（2,300×g、4℃、5分钟）。然后，将水相移到超滤管（UltrafreeMCPBCC离心式滤器单元5kDa：MILLIPORE公司制）（200μL×2条分），进行超滤处理（9,100×g、4℃、120分钟）。将滤液干燥，将其溶解于蒸馏水25μL，得到血浆样品。再有，在后述的测定中使用2倍稀释的样品。
（2-2）尿样品
向尿20μL加以终浓度250μM含上述的内部标准物质的蒸馏水80μL而搅拌之后，将其移到超滤管（UltrafreeMCPBCC离心式滤器单位5kDa：MILLIPORE公司制）。对其进行超滤处理（9,100×g、4℃、60分钟）。将滤液干燥，将其溶解于蒸馏水25μL，得到尿样品。再有，在后述的阳离子测定及阴离子测定中，各自使用10倍稀释及5倍稀释的样品。
（3）由CE-MS的测定
作为装置，使用Agilent CE-TOF/MS系统（Agilent Technologies公司），作为毛细管，使用熔融氧化硅毛细管i.d.50μm×80cm。
另外，测定条件如下。
CE电压：阳离子；27kV、阴离子；30kV
MS电离：ESI正极或负极
MS毛细管电压：阳离子；4,000V、阴离子；3,500V
MS扫描范围：m/z 50～1,000
样品注射：阳离子；50mbar、10秒钟、阴离子；50mbar、25秒钟
（4）物质的鉴定
各物质的鉴定根据以下的顺序进行。
通过CE将物质组伴随离子强度分离（参照图2）、连续进行MS测定（参照图3）。对各物质取得CE的移动时间（分）（以下，有时间称为MT）及质量电荷比（m/z）（至小数点以下第4位的值；以下，有时间称为m/z）的信息。然后，从鉴定对象的物质的质量电荷比，求出精密质量。另外，基于鉴定对象的物质的精密质量，探索具有推定的化学结构的物质（标准物质），进行标准物质的CE-MS测定。
再者，为了得到部分结构信息（产物离子），进行标准物质的MS/MS测定（参照图4）。然后，核对鉴定对象的物质和标准物质的MT、m/z及MS/MS数据。在各自的数据一致时，判断为鉴定对象的物质与标准物质相同。表5示鉴定的各物质的MT值及m/z值。
【表5】
标志物候选物质 MT(分) m/z
二醇酸 12.78 75.0090
N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸 7.44 203.1502
5-氧代-2-四氢呋喃羧酸 10.26 129.0198
三甲基甘氨酸 10.64 118.0859
胍基醋酸 7.95 118.0610
4-胍基酪酸 8.00 146.0922
2-氧代戊二酸 22.50 145.0143
N6-乙酰赖氨酸 10.78 189.1224
N1-乙酰组氨酸 9.37 198.0867
组氨酸 7.08 156.0764
胍基乙内酰胺 6.60 100.0502
胞苷 9.26 244.1091
缬氨酸 9.56 118.0858
犬尿酸 8.65 209.0914
胆碱 6.01 104.1068
胱氨酸 10.40 241.0302
色氨酸 9.56 205.0968
鸟氨酸 5.98 133.0973
甘氨酸 8.03 76.0395
甲硫氨酸 10.18 150.0584
（5）标志物候选物质的选出基准
将由CE-MS得到的各样品的测定结果示如图1所示的肾脏病的各病态的浓度或浓度的比的变动图的物质作为标志物候选物质。
（6）标志物候选物质的选出结果
上述的（3）的由CE-MS的测定得到的MS峰的数，在血浆样品中是700峰、在尿样品中是902峰。对这些，在血浆样品中使用由内部标准物质补正，在尿样品中使用由内部标准物质及尿肌酸酐补正的相对峰面积值，进行标志物候选物质的选出。结果示于图5～7。另外，将单独可成为标志物的物质示于表6。
【表6】
Figure BDA00002303032200221
尿中的二醇酸或5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的测定值，如图1c）所示，经“健康”至“早期”而示减少的变动图。
从而示，使用从受试者采集的尿中含的二醇酸或5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的浓度的值，可判断受试者是否患肾脏病。
另外，尿中和血浆中的ADMA的比率，如图1a）所示，经“健康”至“早期”而示增加的倾向。
从而示，在从受试者采集的尿及血浆中，使用血浆中的浓度/尿中的浓度的值，可判断该受试者是否患肾脏病。
【实施例2】
对于实施例1中鉴定的物质，进行可由组合而成标志物的物质的选出。对于在健康者及各病例的肾脏病患者中各物质的尿中及血浆中的浓度的组合进行检查。
在2种物质的组合中，将一方的物质的浓度的值除以另一方的物质的浓度的值而得到的比率示如图1所示的肾脏病的各病态的浓度的比的变动图的组合作为标志物候选的组合。
得到的结果示于图8～27。另外，关于包含2种物质的组合的标志物的浓度的比的值和关于在肾脏病的各病态中浓度的比的值的变动图的关系示于表7～10。
【表7】
物质A 物质B 关于浓度的比的值 变动图
TMG 二醇酸 A(尿中)/B(尿中） 图1b）
TMG ADMA A(尿中)/B(尿中） 图1b）
TMG 胍基醋酸 A(尿中）/B(尿中) 图1a）
TMG 4-胍基酪酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
TMG N6-乙酰赖氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
TMG N1-乙酰组氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
TMG 组氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
在表7所示的2种物质（物质A及物质B）的组合中，尿中的三甲基甘氨酸（物质A）的浓度的值除以尿中的物质B的浓度的值而得到的值（A（尿中）/B（尿中））均如图1a）或b）所示经“健康”至“早期”而示增加的倾向。
从而示，在从受试者采集的尿中，使用表7所示的2种物质的A（尿中）/B（尿中）的值，可判断该受试者是否患肾脏病。
【表8】
物质A 物质B 关于浓度的比的值 变动图
二醇酸 ADMA B(血浆中)/A(尿中） 图1b）
二醇酸 胞苷 B(尿中)/A（尿中） 图1b）
二醇酸 缬氨酸 B(尿中)/A（尿中） 图1a）
二醇酸 犬尿酸 B(血浆中)/A（尿中) 图1a）
二醇酸 2-氧代戊二酸 B(血浆中)/A（尿中) 图1b）
二醇酸 胍基乙内酰胺 B(尿中)/A（尿中） 图1a）
二醇酸 胆碱 B(血浆中)/A（尿中) 图1a）
在表8所示的2种物质的组合中，血浆中或尿中的物质B的浓度的值除以尿中的二醇酸（物质A）的浓度的值而得到的值（B（血浆中）/A（尿中）或B（尿中）/A（尿中））均如图1a）或b）所示经“健康”至“早期”而示增加的倾向。
从而示，在从受试者采集的尿及血浆中，使用表8所示的2种物质的B（血浆中）/A（尿中）或B（尿中）/A（尿中）的值，可判断该受试者是否患肾脏病。
【表9】
物质A 物质B 关于浓度的比的值 变动图
胱氨酸 N1-乙酰组氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
胱氨酸 组氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
胱氨酸 甘氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
胱氨酸 色氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
胱氨酸 甲硫氨酸 A(尿中）/B(尿中) 图1b）
在表9所示的2种物质的组合中，尿中的胱氨酸（物质A）的浓度的值除以尿中的物质B的浓度的值而得到的值（A（尿中）/B（尿中））均如图1b）所示经“健康”至“早期”而示增加的倾向。
从而示，在从受试者采集的尿中，使用表9所示的2种物质的A（尿中）/B（尿中）的值，可判断该受试者是否患肾脏病。
【表10】
物质A 物质B 关于浓度的比的值 变动图
色氨酸 鸟氨酸 B（血浆中)/A(血浆中) 图1a）
在表10所示的2种物质的组合中，血浆中的鸟氨酸（物质B）的浓度的值除以血浆中的色氨酸（物质A）的浓度的值而得到的值（B（血浆中）/A（血浆中））均如图1a）所示经“健康”至“早期”而示增加的倾向。
从而示，在从受试者采集的尿中，使用表10所示的2种物质的B（血浆中）/A（血浆中）的值，可判断该受试者是否患肾脏病。
本申请关于2010年4月27日申请的日本国专利申请特愿2010-102374号，将其专利权利要求、说明书、附图及摘要的全部通过引用并入本说明书中。
【符号的说明】
100计算机
110条体
110aCPU
110b  ROM
110cRAM
110d  硬盘
110e读出装置
110f输入输出接口
110g图像输出接口
110h  总线
120显示部
130输入输出装置
140可搬型存储介质
140a计算机程序
200测定装置

Claims (7)

1.肾脏病的诊断用标志物，其为选自下列的至少一种：
二醇酸；
N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸；
5-氧代-2-四氢呋喃羧酸；
含选自下列之任一种的组合：三甲基甘氨酸、二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸、胍基醋酸、4-胍基酪酸、N6-乙酰赖氨酸、N1-乙酰组氨酸及组氨酸；
含选自下列之任一种的组合：二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸、胞苷、缬氨酸、犬尿酸、2-氧代戊二酸、胍基乙内酰胺及胆碱；
含选自下列之任一种的组合：胱氨酸、N1-乙酰组氨酸、组氨酸、甘氨酸、色氨酸及甲硫氨酸；及
含色氨酸和鸟氨酸的组合。
2.权利要求1所述的诊断用标志物，其中肾脏病是糖尿病性肾症。
3.计算机程序，其用于在计算机中实行：
取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及/或血浆中含的、权利要求1所述的肾脏病的诊断用标志物的浓度的步骤；
基于取得的浓度，判断上述受试者是否患肾脏病的步骤；及
输出判断结果的步骤。
4.权利要求3所述的计算机程序，其在计算机中再实行比较由取得步骤取得的标志物的浓度的值和阈值的步骤，
取得步骤是取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿或血浆中含的、选自下列的至少1种标志物的浓度的值的步骤：二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸及5-氧代-2-四氢呋喃羧酸，
判断步骤是基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。
5.权利要求3所述的计算机程序，其在计算机中再实行：
从由取得步骤取得的尿中及血浆中的标志物的浓度的值，算出关于上述标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值的步骤；及
将算出的关于上述标志物的尿中的浓度和血浆中的浓度的比的值和阈值进行比较的步骤；
其中，
取得步骤是取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及血浆中含的、选自下列的至少1种物质的浓度的值的步骤：二醇酸、N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸及5-氧代-2-四氢呋喃羧酸，
判断步骤是基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。
6.权利要求3所述的计算机程序，其在计算机中再实行：
从包含由取得步骤取得的尿中及/或血浆中的2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物之一方的物质的浓度和另一方的物质的浓度，算出关于2种物质的浓度的比的值的算出步骤；及
将算出的关于2种物质的浓度的比的值和阈值进行比较的比较步骤；
其中，
取得步骤是取得从疑似患肾脏病的受试者采集的尿及血浆中含的、选自包含2种物质的组合的肾脏病的诊断用标志物的至少1种标志物的物质的浓度的值的步骤，
判断步骤是基于由比较步骤得到的比较结果，判断受试者是否患肾脏病的步骤。
7.权利要求6所述的计算机程序，其中肾脏病的诊断用标志物是三甲基甘氨酸，和N5-[(二甲基氨基)亚胺基甲基]-鸟氨酸或胍基醋酸的组合。
CN2011800207529A 2010-04-27 2011-04-26 肾脏病诊断用标志物及其利用 Pending CN102859357A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-102374 2010-04-27
JP2010102374 2010-04-27
PCT/JP2011/060178 WO2011136228A1 (ja) 2010-04-27 2011-04-26 腎臓病診断用マーカー及びその利用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102859357A true CN102859357A (zh) 2013-01-02

Family

ID=44861526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800207529A Pending CN102859357A (zh) 2010-04-27 2011-04-26 肾脏病诊断用标志物及其利用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8927221B2 (zh)
EP (1) EP2565646B1 (zh)
JP (1) JP5832425B2 (zh)
CN (1) CN102859357A (zh)
WO (1) WO2011136228A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107870240A (zh) * 2016-09-23 2018-04-03 希森美康株式会社 辅助对糖尿病性肾病发展的风险进行诊断的方法及装置
CN109161591A (zh) * 2018-08-01 2019-01-08 上海交通大学医学院附属瑞金医院 单基因遗传性肾脏病基因联合筛查方法、试剂盒及其制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130276513A1 (en) * 2010-10-14 2013-10-24 The Regents Of The University Of California Methods for diagnosing and assessing kidney disease
JP2013178239A (ja) * 2012-01-31 2013-09-09 Ajinomoto Co Inc 早期腎症の評価方法、早期腎症評価装置、早期腎症評価方法、早期腎症評価プログラム、早期腎症評価システムおよび情報通信端末装置
GB201214440D0 (en) * 2012-08-13 2012-09-26 Randox Lab Ltd Kidney disease biomarker
KR101361038B1 (ko) * 2013-02-21 2014-02-12 경북대학교 산학협력단 신장 이식 후 환자의 뇨 시료로부터 사구체여과율을 예측하는 방법
JP2021036201A (ja) * 2017-12-18 2021-03-04 国立研究開発法人国立成育医療研究センター ニーマンピック病ｃ型の診断のための検査方法
JP7013416B2 (ja) * 2018-06-21 2022-01-31 マルハニチロ株式会社 腎機能維持及び保護剤、並びに、その効果評価方法
EP3865127A4 (en) * 2018-06-21 2023-01-11 Maruha Nichiro Corporation MEANS OF PRESERVING AND PROTECTING KIDNEY FUNCTION AND METHODS OF EVALUATION OF ITS EFFECTS
US11754536B2 (en) 2021-11-01 2023-09-12 Matterworks Inc Methods and compositions for analyte quantification

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087800A (ja) * 1983-10-18 1985-05-17 Kikkoman Corp グアニジノ化合物の定量方法及びその定量用試薬
US5013750A (en) 1989-02-01 1991-05-07 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Glycocyamidine derivatives
US4957936A (en) 1989-02-01 1990-09-18 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Glycocyamidine derivatives
JP2001174459A (ja) * 1999-12-17 2001-06-29 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 腎機能検査法
WO2009052186A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Georgia Tech Research Corporation Metabolomics-based identification of disease-causing agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107870240A (zh) * 2016-09-23 2018-04-03 希森美康株式会社 辅助对糖尿病性肾病发展的风险进行诊断的方法及装置
CN109161591A (zh) * 2018-08-01 2019-01-08 上海交通大学医学院附属瑞金医院 单基因遗传性肾脏病基因联合筛查方法、试剂盒及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2565646A1 (en) 2013-03-06
JPWO2011136228A1 (ja) 2013-07-22
US8927221B2 (en) 2015-01-06
JP5832425B2 (ja) 2015-12-16
WO2011136228A1 (ja) 2011-11-03
EP2565646A4 (en) 2013-10-30
EP2565646B1 (en) 2017-10-18
US20130157252A1 (en) 2013-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102859357A (zh) 肾脏病诊断用标志物及其利用
Husebye et al. Biological variability of fecal calprotectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflammation or neoplasm
Prochaska et al. Relative supersaturation of 24-hour urine and likelihood of kidney stones
Le Bricon et al. Changes in plasma cystatin C after renal transplantation and acute rejection in adults
CN104777314B (zh) 抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质
Brugnara et al. Reticulocyte hemoglobin equivalent (Ret He) and assessment of iron‐deficient states
Uzun et al. Serum cystatin C level as a potentially good marker for impaired kidney function
Blumczynski et al. Hypertensive nephropathy in children–do we diagnose early enough?
WO2013184660A1 (en) Methods for diagnosing osteoarthritis
Pham Validation of the salivary urea and creatinine tests as screening methods of chronic kidney disease in Vietnamese patients
Peng et al. Influencing factors for saliva urea and its application in chronic kidney disease
JP2018132526A (ja) 大うつ病性障害及び双極性障害のマーカー、検査方法、検査キット、及び治療薬のスクリーニング方法。
Hsiao et al. Comparison of fractional excretion of electrolytes in patients at different stages of chronic kidney disease: A cross-sectional study
Xu et al. Renal resistive index as a novel indicator for renal complications in high-fat diet-fed mice
Makvandi et al. Multiparametric magnetic resonance imaging allows non-invasive functional and structural evaluation of diabetic kidney disease
CN103293250A (zh) 糖尿病肾病诊断试剂盒及其应用
Dejenie et al. Dyslipidemia and serum cystatin C levels as biomarker of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus
Aloni et al. Glomerular hyperfiltration is strongly correlated with age in Congolese children with sickle cell anaemia
Haque et al. Association of HbA1c with urinary ACR & eGFR in Type-2 diabetes mellitus
CN108508211A (zh) 首发未用药精神分裂患者血清标志物fgf9及其应用
CN116206776A (zh) 一种多基因snp位点介导的抗精神病药物血药浓度的预测模型及其构建方法和应用
Christiansen et al. Increased urinary orosomucoid excretion is not related to impaired renal function in patients with type 2 diabetes
Djukanović et al. Urinary protein patterns in patients with Balkan endemic nephropathy
JP4825828B2 (ja) 銀染色を用いる電気泳動法により腎疾患等の病態を判定する方法
RU2651895C2 (ru) Способ прогнозирования клинического эффекта после операции реваскуляризации почек у больных с ишемической нефропатией

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130102

RJ01 Rejection of invention patent application after publication