CN102851349A - 同时获得两种单一手性仲醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时获得两种单一手性仲醇的方法，将外消旋体仲醇与脂肪酸在无溶剂体系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇进行选择性的酯化反应；酯化反应后进行第一次共沸蒸馏，从共沸物中分离出(S)-仲醇；蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，搅拌后加入脂肪酶Novozym 435，进行酯水解反应，重新生成(R)-仲醇；进行第二次共沸蒸馏，得到(R)-仲醇。本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%纯度>98%，收率>90%。整个过程同时得到了两种手性仲醇异构体，不使用任何有机溶剂，过程高效和环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种同时获得两种单一手性仲醇的方法，具体属于化合物手性拆分领域。
背景技术
近年来，由于旋光性纯化合物所具有的特殊性质和潜力功能，使其在液晶、农药、香料及其他功能性材料领域得到越来越广泛的专注。随着药物研究的进展，单一手性仲醇已经逐渐成为药物研究领域的热点，它是多种手性药物合成的中间体；同时食品和农药的发展也带动了手性仲醇在食品添加剂和手性农药合成中的需求。据统计，手性市场总值2000年为66.3亿美元，2007年增加至160.3亿美元。因此，生产手性仲醇在现代科学技术中占有突出地位。手性仲醇的低成本、高收率制备技术成为了研究重点。
许多手性仲醇都是合成手性药物、农药等的重要中间体，比如(S)-2-辛醇，是制备高性能液晶和液晶器件不可缺少的重要手性原料，它的旋光性和高介电常数与液晶的许多性能密切相关，可以大幅度提高液晶质量。而且，(R)-2-辛醇是合成类固醇、维生素E、昆虫性外激素等许多光学活性药物和农药的重要手性中间体；此外，(S)-2-辛醇可以作为金属配合物手性催化剂的手性配体等等。又如(S)-2-戊醇是合成治疗老年痴呆症药物的重要原料，(S)-6-甲基-5-庚烯-2-戊醇是合成昆虫激素的重要原料，(S)-2-甲基-1-戊醇和(R)-2-甲基-1-戊醇都是合成棉花害虫信息激素的重要原料等等。因此，如何高效制备得到S-型和R-型仲醇化合物均具有重要的应用价值。
目前常用生物法催化制备手性仲醇，生物法是指利用生物催化剂(酶或产酶细胞)催化的外消旋体的拆分、手性化合物的不对称合成和转化。该法一般具有高的区域和立体选择性、反应条件温和的特点，但存在两个不足：一是在拆分过程中一般只能得到一种单一构型的仲醇，二是由于反应和提取过程常常使用到有机溶剂不符合环境友好的要求。例如，在制备(S)-2-辛醇文献报道中制备过程中一般采用疏水性有机溶剂体系（如甲苯、正己烷、异辛烷、环己烷等），这样反应后溶液中未反应的(S)-2-辛醇浓度比较低，不利于分离提取，(R)-2-辛醇也无法同时提取获得；同时，由于仲醇与羧酸和羧酸酯等酰基供体的结构较为接近，以及反应物之间共沸现象的存在，很难通过常规对手性仲醇进行分离提取。目前文献对产物的分离，一般采取了柱层色谱分离的方法，此方法虽然能有效得到光学纯的仲醇，但分离产物溶解在流动相（一般为混合有机溶剂，如石油醚/乙醚）中，需要采用减压蒸馏的方法去除流动相。这样过程繁琐，增加了生产成本，容易造成环境污染。
故开发高效、绿色和环境友好的手性仲醇的制备方法显得十分重要。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述问题，利用仲醇能与水形成低沸点的共沸物的特性，提供一种在常压低温的条件下就可以从反应液中分离出两种单一手性仲醇的方法。该法避免了真空减压蒸馏带来的能量消耗，减少了柱层分离带来的有机溶剂的二次污染等问题。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种同时获得两种单一手性仲醇的方法，该方法包括如下步骤：
（A）将外消旋体仲醇与脂肪酸在无溶剂体系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇进行选择性的酯化反应；
（B）酯化反应后向混合物中加入水，进行第一次共沸蒸馏，得到未进行酯化反应的(S)-仲醇与水的共沸物，从该共沸物中分离出(S)-仲醇；
（C）向步骤B中共沸蒸馏后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，搅拌后加入脂肪酶Novozym 435，进行酯水解反应，重新生成(R)-仲醇；
（D）将酯水解反应后的混合液进行第二次共沸蒸馏，得到(R)-仲醇与水的共沸物，并分离出(R)-仲醇。
步骤A中，所拆分的外消旋体仲醇是一般能与水形成共沸物的脂肪族（C<10）的手性仲醇，具体是指能与水形成共沸物的外消旋的C3～10脂肪族仲醇；例如仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇等。
反应中的脂肪酸是任何碳原子数在5以上的脂肪酸，但在实验过程中为了操作方便，固体或者粘稠油状的酸（如月桂酸、油酸）不适合，以液体状为佳，所以我们一般采用己酸，庚酸，辛酸等。酯化反中外消旋体仲醇与脂肪酸的摩尔比为1：1～1：4，优选1：1～1：2。
酯化反应中的脂肪酶Novozym 435以固定化脂肪酶Novozym 435为佳，例如可在反应液中加入分子筛以固定脂肪酶Novozym 435，酯化反应中脂肪酶Novozym 435的用量与外消旋体仲醇的质量体积比为10～100：2mg/mL，以30～70：2mg/mL为佳。
在酯化反应后及共沸蒸馏前，一般过滤反应后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435，如可采用0.22μm有机滤膜过滤固定化酶。酯化最佳反应温度为40-50℃，酯化最佳时间为8-12h。
步骤A中，先进行选择性的酯化反应，生成酯和水，反应后的混合物中有反应生成的酯、未反应的(S)-仲醇，一般还有多余的脂肪酸。通过水与(S)-仲醇在蒸馏的过程中形成的低沸点的共沸物，可以先分离出(S)-仲醇
步骤B中，向混合物中加入的水的量为(S)-仲醇体积的1～10倍，以2～6倍为佳，以2～4为最佳。
两次共沸蒸馏的温度可以为90℃～150℃，进一步在共沸物的共沸点进行共沸蒸馏。
步骤C中，优选向蒸余液中加入NaHCO3水溶液，该NaHCO3水溶液的浓度为0.1～1mol/L，以0.5～0.8mol/L为佳。NaHCO3水溶液与(R)-仲醇的体积比可以30～80：1，以60～70：1为佳。加入NaHCO3水溶液后需常温搅拌，如搅拌20～50min，搅拌至蒸余液中的油层消失。反应过程中NaHCO3溶液可先与未反应的脂肪酸反应生成脂肪酸钠，脂肪酸钠一般是种表面活性剂，可以让酯、脂肪酶Novozym 435形成一种均相，利于酯的水解反应，NaHCO3溶液同时又与水解产生的脂肪酸反应，促进酯的水解向正方向进行，使酯完全水解生成R-醇，水解完全后，进行第二次共沸蒸馏。
步骤C中，酯水解反应中脂肪酶Novozym 435的用量与(R)-仲醇的质量体积比为100～800：1mg/mL，以200～500：1mg/mL为佳；酯水解反应温度为20～30℃，也可以为常温，酯水解反应时间优选为6～8h。
本发明的有益效果：
1、通过一个过程同时得到了两种仲醇手性异构体；
2、以脂肪酸为酰基供体，在无溶剂反应体系中对外消旋仲醇进行立体选择性酯化。经后期酯水解和产物手性仲醇提取后，所有使用的脂肪酸均能转化成更具价值的脂肪酸钠盐。
3、以水为夹带剂利用非均相共沸蒸馏分离分别提取反应液中(S)-和(R)-仲醇，操作简单，提取收率高，产品纯度高，提取的成本大为降低。
4、整个分离提取过程中不加入任何其他有机溶剂，无污染，绿色环保，环境友好型的分离提取过程。
5、本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%纯度>98%，收率>90%。
具体实施方式
实施例1：
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-辛醇2ml，辛酸2.88ml，60mgNovzyme435，30粒分子筛，200r/min，45℃，反应10h后，用0.22μm有机滤膜过滤反应后的混合物，除去Novzyme435，滤液，3ml的蒸馏水，油浴控温在135℃共沸蒸馏得到非均相的(S)-2-辛醇与水的混合物，待冷却后两者自动分层得到油层的(S)-2-辛醇；蒸余液中加入65ml，0.6mol/L NaHCO3，常温搅拌30min，再加入300mg Novzyme435，水解7h，共沸蒸馏得到非均相的(R)-2-辛醇与水的混合物，待室温冷却后两者自动分层得到油层的(R)-2-辛醇。
手性气相色谱检测所得(S)-2-辛醇(ee=90%)，收率为90%，(R)-2-辛醇(ee=90%)，收率为90%。
实施例2：
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-戊醇2ml，辛酸4ml，44mg Novzyme435，18粒分子筛，200r/min，45℃，反应12h，用0.22μm有机滤膜过滤反应后的混合物，除去Novzyme435，滤液，4ml的蒸馏水，油浴控温在130℃共沸蒸馏得到(S)-2-戊醇；蒸余液中加入65ml，0.7mol/L NaHCO3，常温搅拌30min，再加入300mg Novzyme435，水解7h，共沸蒸馏得到得到非均相的共沸混合物，待室温冷却后两者自动分层得到油层的(R)-2-戊醇。
手性气相色谱检测所得(S)-2-戊醇(ee=90%)，收率为91%，(R)-2-戊醇(ee=90%)，收率为95%。
实施例3：
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-庚醇2ml，辛酸3.4ml，38mgNovzyme435，16粒分子筛，200r/min，45℃，反应10h后，用0.22μm有机滤膜过滤反应后的混合物，除去Novzyme435，滤液，5ml的蒸馏水，油浴控温在130℃共沸蒸馏得到(S)-2-庚醇蒸余液中加入65ml，0.6mol/L NaHCO3，常温搅拌30min，再加入300mg Novzyme435，水解7h，共沸蒸馏室温冷却分层得到(R)-2-庚醇，手性气相色谱检测所得(S)-2-庚醇(ee=90%)，收率为93%，(R)-2-庚醇(ee=90%)，收率为92%。
实施例4：
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-己醇2ml，辛酸3ml，60mg Novzyme435，30粒分子筛，200r/min，45℃，反应12h后，用0.22μm有机滤膜过滤反应后的混合物，除去Novzyme435，滤液，6ml的蒸馏水，油浴控温在130℃共沸蒸馏得到(S)-2-己醇，蒸余液中加入65ml，0.6mol/L NaHCO3，常温搅拌30min，再加入300mg Novzyme435，水解7h，共沸蒸馏室温冷却分层得到(R)-2-己醇，手性气相色谱检测所得(S)-2-己醇(ee=90%)，收率为90%，(R)-2-己醇(ee=95%)，收率为95%。
Claims (9)
1.一种同时获得两种单一手性仲醇的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
（A）将外消旋体仲醇与脂肪酸在无溶剂体系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇进行选择性的酯化反应；
（B）酯化反应后向混合物中加入水，进行第一次共沸蒸馏，得到未进行酯化反应的(S)-仲醇与水的共沸物，从该共沸物中分离出(S)-仲醇；
（C）向步骤B中共沸蒸馏后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，搅拌后加入脂肪酶Novozym 435，进行酯水解反应，重新生成(R)-仲醇；
（D）将酯水解反应后的混合液进行第二次共沸蒸馏，得到(R)-仲醇与水的共沸物，并分离出(R)-仲醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，所述外消旋体仲醇是指能与水形成共沸物的外消旋的C3～10脂肪族仲醇；所述脂肪酸为碳原子数为5以上的液体状脂肪酸；外消旋体仲醇与脂肪酸的摩尔比为1：1～1：2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中，所述外消旋体仲醇选自仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇；所述脂肪酸选自己酸、庚酸或辛酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，酯化反应温度为40-50℃，酯化时间为8-12h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，酯化反应中加入分子筛以固定脂肪酶Novozym 435，酯化反应中脂肪酶Novozym 435的用量与外消旋体仲醇的质量体积比为30～70：2mg/mL；酯化反应后过滤反应后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B中，向混合物中加入的水的量为(S)-仲醇体积的2～6倍；共沸蒸馏的温度为90℃～150℃，进一步在共沸点进行共沸蒸馏。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，向蒸余液中加入NaHCO3水溶液，该NaHCO3水溶液的浓度为0.5～0.8mol/L，NaHCO3水溶液与(R)-仲醇的体积比30～80：1；加入NaHCO3水溶液后常温搅拌20～50min至蒸余液中的油层消失。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，酯水解反应中脂肪酶Novozym 435的用量与(R)-仲醇的质量体积比为200～500：1mg/mL；酯水解反应温度为20～30℃，酯水解反应时间为6～8h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D中，第二次共沸蒸馏的温度为90℃～150℃，进一步在共沸点进行共沸蒸馏。
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