CN102847494A

CN102847494A - 一种脉冲释放微球的制备装置及方法

Info

Publication number: CN102847494A
Application number: CN2012102837295A
Authority: CN
Inventors: 胡英; 钦富华
Original assignee: Zhejiang Medical College
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2012-08-10
Filing date: 2012-08-10
Publication date: 2013-01-02
Anticipated expiration: 2032-08-10
Also published as: CN102847494B

Abstract

本发明公开了一种脉冲释放微球的制备装置及方法，制备装置包括三个恒流泵、同轴喷嘴、频率发生器、信号放大器、超声换能器、收集容器和搅拌器，同轴喷嘴为同心的三口喷嘴，包括内喷嘴、中喷嘴、外喷嘴，通过独立的液体输送管路分别与三个恒流泵相连分别输送药物溶液、聚合物溶液、稳定液。通过调节恒流泵流速使同轴喷嘴产生射流，超声换能器产生振动，并与同轴喷嘴共振使射流破碎成均匀的微液滴，滴入带有搅拌器的收集容器。制备出的微粒为聚合物溶液包覆药物，遇稳定液后聚合物析出固化形成核-壳型的微球。该微球药物释放受聚合物的性质调控，当聚合物外壳降解后，药物集中释放，呈现脉冲行为。

Description

一种脉冲释放微球的制备装置及方法

技术领域

本发明涉及一种脉冲微球的制备技术，具体涉及声波激发雾化技术法制备微球的装置及方法。

背景技术

近年来，蛋白多肽类药物的长效、缓释剂型成为研究的热点。将该类药物注射入人体后，如果能按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，更有益于发挥的药物的疗效。如激素等体内释放呈现明显昼夜规律的药物，有广泛首过效应，与受体相互作用长期刺激使之灭活而产生耐药性药物，以及需多次接种的疫苗，脉冲式的给药方式更为理想，脉冲式疫苗用于接种可取代目前常见的多次接种，一次接种即完成整个免疫过程，可大大降低疫苗的辍种率。但是现有的制备技术如采用乳化溶剂扩散法及新兴的膜乳化技术、微流体技术等所制备的微球尚无法呈现脉冲式释药行为。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足而提供一种制备具有脉冲释放行为微球的装置和方法，制备出的含有药物的微球呈现脉冲式释药行为。

本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种脉冲释放微球的制备装置，包括三个恒流泵、同轴喷嘴、超声换能器、收集容器及搅拌器；同轴喷嘴为同心三口喷嘴，包括内喷嘴、中喷嘴、外喷嘴，三个喷嘴通过独立的液体输送管路分别与三个恒流泵相连，同轴喷嘴的下方放置带有搅拌器的收集容器，超声换能器连接于同轴喷嘴上，超声换能器由频率发生器和信号放大器组成的系统驱动产生谐振，或者由驱动电源驱动产生谐振，与同轴喷嘴产生共振，将同轴喷嘴产生的液体微粒滴入收集容器。

所述同轴喷嘴的内、中、外三个喷嘴的内径分别为50μm -100μm，100μm -200μm，300μm -500μm，分别与三个恒流泵相连，分别用于输送药物溶液、聚合物溶液、稳定液。

一种采用上述装置制备脉冲释放微球的方法，该方法包括如下步骤：

A．启动连接内喷嘴的恒流泵，调节流速为1 mL/h -50 mL/h，输送药物溶液。

B．启动连接中喷嘴的恒流泵，调节流速为10 mL/h -200 mL/h，输送聚合物溶液。

C．启动连接外喷嘴的恒流泵，调节流速为1 mL/min -10mL/min，输送稳定液。

D．调节频率发生器、信号放大器或者驱动电源，使超声换能器产生谐振，并与同轴喷嘴共振，使同轴喷嘴内的液体断续形成微粒滴落入收集容器。

E．启动搅拌器，搅动收集容器中的稀释液，使微粒固化析出，通过过滤、冷冻、干燥得到微球。

步骤A中的药物为胰岛素或胸腺肽等蛋白多肽类水溶性药物，或疫苗等水溶性药物，可加入葡聚糖、β-环糊精等水溶性高分子材料调节密度。

步骤B中的聚合物为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等生物可降解高分子材料，用氯仿或二氯甲烷溶解成溶液，PLA或PLGA的浓度为5%-50%。

步骤A中的药物溶液和步骤B中的聚合物溶液的密度相等，使聚合物溶液包覆药物溶液。

步骤C中的稳定液为聚乙烯醇（PVA）溶液或者含氯化钠的聚乙烯醇（PVA）溶液，PVA溶液的浓度为0.5%—5%，氯化钠的浓度为1%-5%。

步骤E中的稀释液为聚乙烯醇（PVA）溶液或者含氯化钠的聚乙烯醇（PVA）溶液，PVA溶液的浓度为0.5%—5%，氯化钠的浓度为1%-5%。

与现有技术相比，本发明的优点在于：1、通过调节恒流泵流速使药物溶液产生射流，调节频率发生器和信号放大器，通过换能器将声波转换成振动，并与同轴喷嘴产生共振，引起射流周围的声波振动而产生周期性的不稳定，致使射流破碎成均匀的微液滴，通过调节恒流泵、同轴喷嘴，含内喷嘴输送的药物溶液被中喷嘴输送的聚合物溶液包覆，由于两者密度相等，包覆效果更好，遇外喷嘴输送的稳定液后聚合物析出固化形成核—壳型的微球，制备装置操作简单，控制灵活，可连续生产，易于实现产品的规模化生产。2、该微球药物释放受聚合物的性质调控，当聚合物外壳降解后，药物集中释放，呈现脉冲行为，为激素等治疗过程中需求具有生理周期的药物以及疫苗等提供一种新的载体和平台，实现更为理想的药物传递方式。3、本发明所制备的微球粒径均一，释放行为可控性强。4、制备过程条件温和，与常用的乳化方法如机械搅拌，均质乳化，超声分散，胶体磨乳化等的乳化条件相比，对药物的破坏作用小，药物的稳定性高，且能耗小，生产效率高。

附图说明

图1是本发明涉及的制备装置示意图。

图2是本发明实施例1得到的药物释放曲线图。

图3是本发明实施例2得到的药物释放曲线图。

具体实施方式

下面结合附图、实施例对发明进一步说明。

实施例1，脉冲释放微球的制备装置如图1所示，包括：恒流泵1、恒流泵2、恒流泵3、同轴喷嘴4、频率发生器5、信号放大器6、超声换能器7、收集容器8及搅拌器9。同轴喷嘴4为同心三口喷嘴，其中内喷嘴的内径为100μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵1相连，中喷嘴的内径为200μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵2相连，外喷嘴的内径为400μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵3相连，同轴喷嘴4的下方放置带有搅拌器9的收集容器8，超声换能器7连接于同轴喷嘴4上，超声换能器7由频率发生器5和信号放大器6组成的系统驱动产生谐振，并可与同轴喷嘴4产生共振。

恒流泵1输送药液，药液的组成为：牛血清白蛋白（10mg/ml）、葡聚糖（100mg/ml），溶媒为pH7.4的磷酸缓冲液。

恒流泵2输送聚合物溶液，其组成为含PLGA50:50（MW15000）的二氯甲烷（DCM）溶液，浓度为15%。

恒流泵3输送稳定液，其组成为0.5%的聚乙烯醇（PVA）溶液。

收集容器8中装有1000ml0.5%的聚乙烯醇（PVA）溶液，液面与喷嘴的距离为15cm。

制备步骤为：

A.开启恒流泵1，调节流速为20ml/h，使药液充满管路后调节流速为5ml/h；

B.开启恒流泵2，调节流速为30ml/h，使溶液充满管路后调节流速为15ml/h；

C.启动恒流泵3，调节流速为3mL/min；

D.调节频率发生器5，使超声换能器7工作，直至喷嘴内液体断流形成细小液滴滴落，频率发生5的频率为1000HZ，超声换能器7的谐振频率为20KHZ；

E.启动搅拌器9，搅拌速度为150r/min，使微球固化析出。恒流泵停止后继续搅拌2h。过滤收集微球，用蒸馏水洗涤3遍后，冷冻干燥24小时得干燥微球。

上述方法制备的微球在光学显微镜下观察微球表面光滑，粒径均一。测量微球大小及粒径分布，平均粒径为68μm，粒径分布为60-76μm。体外释放显示，微球经过20天左右的平台期后集中释放药物，药物释放曲线如图2所示。

实施例2，脉冲释放微球的制备装置如图1所示，包括：恒流泵1、恒流泵2、恒流泵3、同轴喷嘴4、频率发生器5、信号放大器6、超声换能器7、收集容器8及搅拌器9。同轴喷嘴4为同心三口喷嘴，其中内喷嘴的内径为100μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵1相连，中喷嘴的内径为200μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵2相连，外喷嘴的内径为400μm并通过独立的液体输送管路与恒流泵3相连，同轴喷嘴4的下方放置带有搅拌器9的收集容器8，超声换能器7连接于同轴喷嘴4上，超声换能器7由频率发生器5和信号放大器6组成的系统驱动产生谐振，并可与同轴喷嘴4产生共振。

恒流泵2输送聚合物溶液，其组成为含PLGA75:50（MW65000）的二氯甲烷（DCM）溶液，浓度为20%。

恒流泵3输送稳定液，其组成为0.5%的聚乙烯醇（PVA）溶液。

制备步骤为：

B.开启恒流泵2，调节流速为30ml/h，使药液充满管路后调节流速为20ml/h；

C.启动恒流泵3，调节流速为3mL/min；

D.调节频率发生器5，使超声换能器7工作，直至喷嘴内液体断流形成细小液滴滴落。频率发生器5的频率为1500HZ，超声换能器7的谐振频率为30KHZ；

上述方法制备的微球在光学显微镜下观察微球表面光滑，粒径均一。测量微球大小及粒径分布，平均粒径为94μm，粒径分布为80-102μm。体外释放显示，微球经过30天左右的平台期后集中释放药物，药物释放曲线如图3所示。

Claims

1.一种脉冲释放微球的制备装置，其特征在于：所述制备装置包括三个恒流泵、同轴喷嘴、超声换能器、收集容器及搅拌器；同轴喷嘴为同心的三口喷嘴，包括内喷嘴、中喷嘴、外喷嘴，三个喷嘴通过独立的液体输送管路分别与三个恒流泵相连，同轴喷嘴的下方放置带有搅拌器的收集容器，超声换能器连接于同轴喷嘴上，超声换能器由频率发生器和信号放大器组成的系统驱动产生谐振，或者由驱动电源驱动产生谐振，并与同轴喷嘴产生共振，将同轴喷嘴产生的液体微粒滴入收集容器。

2.根据权利要求1所述的一种脉冲释放微球的制备装置，其特征在于：所述同轴喷嘴的内喷嘴的内径为50μm—100μm，中喷嘴的内径为100μm—200μm，外喷嘴的内径为300μm—500μm。

3.一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：该方法采用权利要求1或2所述的制备装置，并包括如下步骤：

A．启动连接内喷嘴的恒流泵，调节流速为1 mL/h—50 mL/h，输送药物溶液；

B．启动连接中喷嘴的恒流泵，调节流速为10 mL/h—200 mL/h，输送聚合物溶液；

C．启动连接外喷嘴的恒流泵，调节流速为1 mL/min—10mL/min，输送稳定液；

D．调节频率发生器、信号放大器或者驱动电源，使超声换能器产生谐振，并与同轴喷嘴共振，使同轴喷嘴内的液体断续形成微粒滴落入收集容器；

E．启动搅拌器，搅动收集容器中的稀释液，使微粒固化析出形成微球。

4.根据权利要求3所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：步骤A中的药物溶液中的药物为胰岛素或胸腺肽等蛋白多肽类水溶性药物，或疫苗等水溶性药物。

5.根据权利要求3或4所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：药物溶液中可加入葡聚糖、β-环糊精等水溶性高分子材料调节密度。

6.根据权利要求3所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：步骤B中的聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等生物可降解高分子材料，用氯仿或二氯甲烷溶解成溶液。

7.根据权利要求6所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：所用的聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5%-50%。

8.根据权利要求6或7所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：步骤A中的药物溶液和步骤B中的聚合物溶液的密度相等。

9.根据权利要求3所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：步骤C中的稳定液为聚乙烯醇溶液或者含氯化钠的聚乙烯醇溶液，聚乙烯醇溶液的浓度为0.5%—5%，氯化钠的浓度为1%-5%。

10.根据权利要求3所述的一种脉冲释放微球的制备方法，其特征在于：步骤E中的稀释液为聚乙烯醇溶液或者含氯化钠的聚乙烯醇溶液，聚乙烯醇溶液的浓度为0.5%—5%，氯化钠的浓度为1%-5%。