CN102838619B - 一种奥氮平的中间体及利用该中间体制备奥氮平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥氮平的中间体及利用该中间体制备奥氮平的方法，包括将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与氯化亚砜反应制备奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓和将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓与N-甲基哌嗪反应制得奥氮平的过程；上述方法工艺过程简单，避免难以除去的杂质，反应收率高，制得的奥氮平纯度好，大大提高了奥氮平的药用质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，及其制备方法和利用该奥氮平的中间体制备奥氮平的方法。
背景技术
奥氮平属于新型非典型抗精神病药，作用于中枢神经系统，系噻吩苯二氮卓类五羟色胺/多巴胺拮抗剂。奥氮平的化学名称为：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式如下：
中国专利CN201110149626.5公开了一种抗精神病药奥氮平的制备方法，该方法包括：以丙二腈、丙醛和硫在三乙胺存在下制得2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩在NaH作用下以四氢呋喃为溶剂，与邻氟硝基苯发生芳环上的亲核取代，制得2-(邻硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，经氯化亚锡还原所得的苯胺与分子内的氰基环合，生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐，2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪在DMSO和甲苯中缩合生成奥氮平。该方法反应条件复杂，高沸点溶剂难以除去，终产物中含有大量杂质，需反复重结晶，总收率不高。
中国专利CN200580039962.7和CN201110163529.1分别公开了一种制备N-脱甲基奥氮平的方法和一种奥氮平的制备方法，上述方法采用哌嗪或N-甲基哌嗪直接与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐进行反应制备奥氮平，上述方法存在以下问题：
（1）哌嗪或N-甲基哌嗪直接与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐反应困难，需要在较高的温度下，长时间回流反应制得，并且产物中杂质多，需要多次精制才能得到符合药学要求的奥氮平，收率低，工艺过程复杂。
（2）上述哌嗪或N-甲基哌嗪与2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐的反应中，胺基的交换反应是可逆反应，2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐不能与哌嗪或N-甲基哌嗪反应完全，为使奥氮平中残留的2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐符合要求，必须使哌嗪或N-甲基哌嗪的用量大为过量以促进反应进行（2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与哌嗪或N-甲基哌嗪的摩尔比为1:10-20），但大为过量的哌嗪或N-甲基哌嗪使后处理变得困难，且造成了哌嗪或N-甲基哌嗪大量的浪费；另外，存在于奥氮平终产物中的2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓与奥氮平性质相似，精制时难以除尽，从而影响奥氮平药用的质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：针对于现有技术的不足，提供一种奥氮平的中间体及其制备方法，以及一种工艺过程简单，避免难以除去的杂质，收率高、纯度好的奥氮平的制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式如式（Ⅱ）所示：
本发明还提供了一种奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于，包括将结构式为式（Ⅲ）的化合物：2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与氯化亚砜进行反应；
上述反应中，将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）充分溶解于有机溶剂A中，再加入氯化亚砜，然后在40-80℃下反应3-12小时，减压蒸馏除去有机溶剂A和过量的氯化亚砜，即得奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）。
所述2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）与氯化亚砜的摩尔比为1：1-1：10。
所述有机溶剂A为三氯甲烷或二甲基甲酰胺。
本发明还提供了一种利用上述奥氮平的中间体制备奥氮平的方法，其特征在于，包括将奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）与N-甲基哌嗪进行反应；
上述反应中，将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）溶解于有机溶剂B中，在60-140℃条件下与N-甲基哌嗪反应3-16小时，减压蒸馏除去有机溶剂B，冷却反应物至室温，然后倾入大量冰水中析出固体，过滤，烘干，制得奥氮平：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅰ）。
所述2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：1-1：10。
所述有机溶剂B为二甲亚砜和甲苯的混合物。
综上所述，本发明提供的奥氮平的中间体及利用该中间体制备奥氮平的方法通过将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与氯化亚砜反应，将其4位的氨基转化为氯基，制得奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓；该中间体与N-甲基哌嗪反应时，氯基和胺基的亲核取代反应可使反应完全，避免了难以除去的杂质的产生，不会造成因N-甲基哌嗪的大量过量而导致后续除杂困难的问题，而且也不会造成反应终产物中2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓和2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的残留，提高了奥氮平的质量，使奥氮平的收率更高，纯度好，且避免了N-甲基哌嗪的浪费，成本降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细地描述：
实施例1
奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的合成：
将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐100g充分溶解于500ml的三氯甲烷中，再加入40ml的氯化亚砜，升温至60℃下反应6小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去三氯甲烷和过量的氯化亚砜，制得108g奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例2
奥氮平的合成：将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓100g溶解于400ml二甲亚砜和400ml甲苯的混合液中，搅拌条件下加入N-甲基哌嗪54g，升温至120℃反应8小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去甲苯和二甲亚砜，将所得残留液冷却至室温，然后倾入2000ml冰水中析出固体，过滤并用冰水洗涤所得固体，烘干，制得奥氮平：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例3
奥氮平的合成：将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓65g溶解于390ml二甲亚砜和270ml甲苯的混合液中，搅拌条件下加入N-甲基哌嗪14.3g，升温至60℃反应16小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去甲苯和二甲亚砜，将所得残留液冷却至室温，然后倾入1000ml冰水中析出固体，过滤并用冰水洗涤所得固体，烘干，制得奥氮平：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例4
奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的合成：
将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐60g充分溶解于216ml的二甲基甲酰胺中，再加入16.2ml的氯化亚砜，升温至40℃下反应12小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去二甲基甲酰胺和过量的氯化亚砜，制得65.4g奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例5
奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的合成：
将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐150g充分溶解于150ml的三氯甲烷中，再加入405ml的氯化亚砜，升温至80℃下反应3小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去三氯甲烷和过量的氯化亚砜，制得168g奥氮平的中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例6
奥氮平的合成：将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓168g溶解于168ml二甲亚砜和170ml甲苯的混合液中，搅拌条件下加入N-甲基哌嗪353g，升温至140℃反应3小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去甲苯和二甲亚砜，将所得残留液冷却至室温，然后倾入3000ml冰水中析出固体，过滤并用冰水洗涤所得固体，烘干，制得奥氮平：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
实施例7
奥氮平的合成：将2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓80g溶解于240ml二甲亚砜和480ml甲苯的混合液中，搅拌条件下加入N-甲基哌嗪104g，升温至100℃反应10小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去甲苯和二甲亚砜，将所得残留液冷却至室温，然后倾入2000ml冰水中析出固体，过滤并用冰水洗涤所得固体，烘干，制得奥氮平：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。
虽然结合具体实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但并非是对本专利保护范围的限定。在权利要求书所限定的范围内，本领域的技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改或调整仍受本专利的保护。
Claims (3)
1.一种奥氮平的制备方法，其特征在于，包括：
（1）将结构式为式（Ⅲ）的化合物：2-甲基- 4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与氯化亚砜进行反应；
Ⅲ Ⅱ
上述反应中，将2-甲基- 4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）充分溶解于有机溶剂A中，再加入氯化亚砜，然后在40-80℃下反应3-12小时，减压蒸馏除去有机溶剂A和过量的氯化亚砜，即得奥氮平的中间体：2-甲基- 4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）；
所述2-甲基- 4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐（Ⅲ）与氯化亚砜的摩尔比为1：1-1：10；所述有机溶剂A为三氯甲烷或二甲基甲酰胺；
（2）将奥氮平的中间体：2-甲基- 4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）与N-甲基哌嗪进行反应；
Ⅱ Ⅰ
上述反应中，将2-甲基- 4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）溶解于有机溶剂B中，在60-140℃条件下与N-甲基哌嗪反应3-16小时，减压蒸馏除去有机溶剂B，冷却反应物至室温，然后倾入冰水中析出固体，过滤，烘干，制得奥氮平：2-甲基- 4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的奥氮平的制备方法，其特征在于：所述2-甲基- 4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓（Ⅱ）与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：1-1：10。
3.根据权利要求1所述的奥氮平的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B为二甲亚砜和甲苯的混合物。
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| Chandra Sekhar Bvvn$A et al..Novel synthetic approaches for the synthesis of antipsychotic drug olanzapine.《International Journal of Pharma and Bio Sciences》.2011,第2卷(第3期),426-432. |
| Novel synthetic approaches for the synthesis of antipsychotic drug olanzapine;Chandra Sekhar Bvvn$A et al.;《International Journal of Pharma and Bio Sciences》;20110930;第2卷(第3期);426-432 * |
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