CN102836418A - 一种平阳霉素peg-pcl-peg温敏性缓释凝胶及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶及制备方法和应用,一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,主要由PEG-PCL-PEG共聚物和平阳霉素两大部分构成,室温下为液态,在体内37℃环境下为固态凝胶。该凝胶体系具有显著缓释效应,可延长平阳霉素的半衰期及作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应的作用。将其注入高流速血管后可原位形成凝胶,实现定位栓塞,导致血管肌化、闭锁,有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,且具有良好的生物相容性和可降解性,适用于治疗血管瘤、脉管畸形及恶性肿瘤,尤其为动静脉血管畸形的治疗及恶性肿瘤的局部化疗提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及生物与医药新剂型、制剂技术领域,更具体涉及一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,还涉及一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的制备方法,方法简单、易行。还涉及一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的应用。本发明制得的平阳霉素新剂型为制备治疗动静脉血管畸形及恶性肿瘤的局部化疗的药物提供了新的选择。
背景技术
脉管性疾病是人类软组织中最常见的良性肿瘤或先天畸形,尤其好发于婴幼儿,常常侵犯颜面部皮肤,造成颜面畸形和功能障碍,且可继发感染和出血等,是危害人类身心健康的重要疾患之一。脉管性疾病分为:血管瘤和脉管畸形。其中脉管畸形包括低流速型(静脉畸形、微静脉畸形和淋巴管畸形)和高流速型(动静脉畸形)。除部分血管瘤患者可自行消退外,大部分无法自愈。
目前,临床上常用的治疗方式有:手术治疗、激光治疗、硬化治疗、射频消融和经导管栓塞术等。其中,硬化治疗作为保守性治疗具有较好的临床治疗效果,得到广泛应用。平阳霉素(Pingmycin,PYM)是国产的广谱抗癌抗生素,其结构与国外的博莱霉素A5相同,最初为恶性肿瘤化疗药物,细胞毒性较低。近年来,国内大量文献报道,使用平阳霉素瘤内注射治疗口腔颌面部血管瘤和脉管畸形,获得满意疗效,其主要不足之处为半衰期短,短期大剂量使用该药物,可能造成全身的毒副反应,其中肺纤维化是最为严重的副作用之一。对于低流速的脉管性疾病,如血管瘤和范围较小的静脉畸形疗效佳,病变范围较大者,需较长的治疗周期。高流速的脉管性疾病如动静脉畸形,通常涉及动脉,手术切除难度较大,且管内流速高,平阳霉素在病变血管内停留时间较短,难以达到并维持有效药物浓度,因此,临床上动静脉畸形的治疗效果仍有待提高。
聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)均为美国食品与药物管理局认证的具有良好生物降解性和生物相容性的聚合物,二者合成的PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶具有安全无毒、生物相容性好且生物降解速度可调的优点,在生物医用材料领域具有广阔的应用前景,同时该共聚物水溶液在体温37℃附近具有溶胶-凝胶转变特性,可用作药物释放的基材。利用该凝胶制得的平阳霉素新剂型与传统剂型相比,具有缓释效应,可延长平阳霉素半衰期及作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应,且注入高流速血管后可原位形成凝胶,实现定位栓塞,导致血管肌化、闭锁,有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,为治疗血管瘤、脉管畸形及恶性肿瘤,尤其为动静脉血管畸形的治疗及恶性肿瘤的局部化疗提供了新的选择。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶(Pingyangmycin-loaded PEG-PCL-PEG hydrogel,PYM/PECE hydrogel),由PEG-PCL-PEG共聚物、双蒸水和平阳霉素构成,PEG-PCL-PEG共聚物结构如下:
该凝胶在室温(20℃~25℃,以下同)下为液态,体内37℃环境下为固态,本发明制得的平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶克服了平阳霉素传统剂型半衰期短、短期大剂量使用引起肺纤维化等全身毒副反应,以及难以在高流速血管内停留较长时间、保持有效药物浓度的缺点。
本发明的另一个目的在于提供了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的制备方法,制作工艺简单,易行。
本发明还有一个目的在于提供了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗动静脉血管畸形(或恶性肿瘤的局部化疗)药物中的应用。该凝胶的给药方法与平阳霉素传统剂型(针剂)一致,均为血管内注射。平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶不仅具有显著缓释效应,延长平阳霉素半衰期及作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应的作用,且注入高流速血管内后,可原位形成固态凝胶,一方面可使平阳霉素缓慢持续地从凝胶中释放出来,并保持较高浓度,另一方面起到栓塞作用,可有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,为治疗血管瘤、脉管畸形及恶性肿瘤,尤其为动静脉血管畸形的治疗及恶性肿瘤的局部化疗提供了新的选择。此外,可根据不同的病情需要,通过改变该新剂型中的不同组分配比,达到最佳的凝胶降解速度。
所述动静脉血管畸形为一种高流速脉管性疾病,临床主要表现为表面皮温升高,患者可能自己感觉到搏动,门诊有震颤感,听诊有吹风样杂音。
所述的恶性肿瘤特指为适用于化疗治疗的恶性肿瘤疾病,如低分化癌、淋巴瘤、口腔癌(手术与化疗联合治疗)等。
为了达到上述目的,本发明采用以下技术措施:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的制备方法,其步骤如下:
1、平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶由PEG-PCL-PEG共聚物,双蒸水和平阳霉素三部分构成。将11g(0.01mol)ε-己内酰胺,5.5g(0.01mol)乙醇酸乙酯(平均分子量为550)和0.08g异辛酸亚锡(占总反应体系质量的0.5%)加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130℃下反应12h后,加入1.68g亚己基二异氰酸酯(0.01mol),于80℃下持续搅拌6h。完成上述反应后,在真空环境下抽气1h,所得共聚物冷却至室温。将其溶入二氯甲烷后,再使用过量的石油醚使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重。至此,得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物16~18g。
2、按PEG-PCL-PEG共聚物:双蒸水=2~3:7~8的质量比,加双蒸水充分溶解后,以平阳霉素:PEG-PCL-PEG凝胶(PEG-PCL-PEG与双蒸水的混合物)质量比为2~4:100溶于其中即制备完成,该体系具有固液相转化特性,室温下为液态,温度达到37℃后为固态凝胶(图1)。
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗恶性肿瘤的局部化疗药物中的应用,其步骤如下:
(1)平阳霉素水溶液标准曲线的制备:配置0、3、5、10、20、50、100、200、500μg/ml浓度梯度的平阳霉素水溶液,于293nm波长下的测其吸光度值,绘制标准曲线。
(2)将传统型(针剂)及缓释凝胶型平阳霉素分别注入透析袋中放入离心管中,置于37℃恒温箱中,待缓释型药物成胶后,分别向离心管中注入5ml双蒸水,于0、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、210min时混匀离心管中液体,并吸取1ml后,补充1ml双蒸水,以维持恒定的液体量,最后使用紫外分光光度计检测所收集的液体在293nm波长下的吸光度值,绘制体外释药曲线。
(3)利用透析袋体外释药实验发现:普通的平阳霉素注射液释药迅速,于90min累积释药率达到100%;而平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可实现平缓持续性释药,于210min累积释药率达到85.33%,具有平缓持续释药的特性,明显优于临床上使用的普通注射液(图2),可增强恶性肿瘤局部化疗药物的疗效。
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗动静脉血管畸形药物中的应用,其步骤如下:
(1)将传统型(针剂)及缓释凝胶型平阳霉素通过家兔耳中央动脉给药,于给药后5、10、15、25、35、45、55、75、115、150、190、250、310、370min在对侧耳缘静脉采集2ml血样,经离心后取血浆上清液0.5ml,加入咖啡因(美国Sigma公司,分析纯)25μl及三氯醋酸(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)475μl震荡,收集清亮液体,借助高效液相色谱仪(Agilent 1100,美国安捷伦公司),绘制标准曲线,并计算不同时间点血浆中平阳霉素浓度。
所述的传统型平阳霉素针剂及缓释凝胶型平阳霉素剂量按照8mg/kg动物进行注射。
(2)利用家兔模型进行药代动力学分析发现:于家兔耳中央动脉注射该缓释凝胶,大约给药100min后血浆平阳霉素浓度达到峰值,最高血药浓度约为普通平阳霉素注射液给药组的30%,半衰期约相对延长至4倍,实现了延长平阳霉素作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应的目标(图3)。
(3)将传统型(针剂)、缓释凝胶型平阳霉素及空白PEG-PCL-PEG温敏性凝胶通过家兔耳中央动脉给药后,定期观察兔耳中央动脉的变化情况,并于给药4周后安乐处死家兔,取兔耳标本,脱钙后,做常规石蜡标本及HE染色。
(4)利用家兔耳中央动脉模型,血管内注射平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶2周后,肉眼观、HE染色常规镜下观发现给药处出现血管闭塞、血流中断,远心端至耳尖处血流逐渐趋于正常,而普通平阳霉素注射液及空白PEG-PCL-PEG温敏性凝胶给药组未见明显变化。以上结果表明:平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,对高流速血管性疾病的治疗有着重要意义(图4、图5)。
切取全身主要脏器心、肝、肾、肺、脾等,制作石蜡切片,HE染色后均未见明显异常改变,证明其具有良好的生物相容性(图6)。
本发明与现有技术相比,具有以下优点和效果:
1、本发明涉及的平阳霉素新剂型,具有显著缓释效应,可延长平阳霉素的半衰期及作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应,且注入高流速血管后可原位形成凝胶,实现定位栓塞,导致血管肌化、闭锁,有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起。
2、本发明涉及的平阳霉素新剂型,制备方法简单,易行,易于大规模操作。
3、利用透析袋体外释药实验发现:普通的平阳霉素注射液释药迅速,于90min累积释药率达到100%;而平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可实现平缓持续性释药,于210min累积释药率达到85.33%。利用家兔模型进行药代动力学分析发现:于家兔耳中央动脉注射该缓释凝胶,大约给药100min后血浆平阳霉素浓度达到峰值,最高血药浓度约为普通平阳霉素注射液给药组的30%,半衰期约相对延长至4倍。综合体内外释药数据说明:平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶具有显著缓释效果,可延长平阳霉素的半衰期及作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应。
4、利用家兔耳中央动脉模型,血管内注射平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶2周后,肉眼观、HE染色常规镜下观发现给药处出现血管闭塞、血流中断,远心端至耳尖处血流逐渐趋于正常,而普通平阳霉素注射液及空白PEG-PCL-PEG温敏性凝胶给药组未见明显变化。以上结果表明:平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,对高流速血管性疾病的治疗有着重要意义。
5、利用Sprague-Dawley大鼠模型研究发现,液态平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶注射到背部皮下后,可原位形成固态凝胶块,约2周后基本消失,证明其具有良好的生物可降解性。
6、平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶注射于Sprague-Dawley大鼠及家兔体内后,均未观察到体重下降、恶心呕吐、厌食、皮肤溃疡等副反应;切取全身主要脏器心、肝、肾、肺、脾等,制作石蜡切片,HE染色后均未见明显异常改变,证明其具有良好的生物相容性。
附图说明
图1为一种不同温度下平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的性状示意图。
图1A表明平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶室温时为液态;图1B表明平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶37℃时为固态凝胶。
图2为一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶与普通注射液的体外释药曲线示意图。
图3为一种家兔血管内注射平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶与普通注射液的血药浓度-时间曲线示意图。
图4为一种不同处理组家兔耳中央动脉形态改变肉眼观示意图。A-E、F-J、K-O分别代表不同的时间点,即给药前、给药后0天、1周、2周、4周。
图5为一种不同处理组家兔耳中央动脉形态改变HE染色镜下观示意图。A-C、D-F、G-N分别代表自耳根至耳尖的不同部位。
图6为一种家兔及大鼠全身主要脏器石蜡切片HE染色镜下观示意图。A-心;B-肝;C-肾;D-肺;E-脾。
图7为一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶注射于Sprague-Dawley大鼠背部的降解过程示意图。A-F分别代表不同时间点,即给药后0天、1天、3天、7天、10天、14天。
具体实施方式
实施例1、
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,其制备步骤如下:
将11g(0.01mol)ε-己内酰胺(美国Sigma公司,分析纯),5.5g(0.01mol)乙醇酸乙酯(美国Sigma公司,分析纯,平均分子量为550)和0.08g异辛酸亚锡(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯,占总反应体系质量的0.5%)加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130℃下反应12h后,加入1.68g(0.01mol)亚己基二异氰酸酯(美国Sigma公司,分析纯),于80℃下持续搅拌6h。完成上述反应后,在真空环境下抽气1h,所得共聚物冷却至室温。将所得的共聚物溶入二氯甲烷(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)后,再使用过量的石油醚(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重约16~18g。
至此,得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物。取冻干的PEG-PCL-PEG 0.6g,加入1.4ml双蒸水充分溶解后,将平阳霉素(天津太和制药有限公司)0.08g溶于其中即制备完成,该体系具有固液相转化特性,室温下为液态,温度达到37℃后为固态凝胶(图1)。
以下实施例5-7中所用到的缓释凝胶型平阳霉素均为本实施例制得的样品。
实施例2、
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,其制备步骤如下:
将11g(0.01mol)ε-己内酰胺(美国Sigma公司,分析纯),5.5g(0.01mol)乙醇酸乙酯(美国Sigma公司,分析纯,平均分子量为550)和0.08g异辛酸亚锡(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯,占总反应体系质量的0.5%)加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130℃下反应12h后,加入1.68g(0.01mol)亚己基二异氰酸酯(美国Sigma公司,分析纯),于80℃下持续搅拌6h。完成上述反应后,在真空环境下抽气1h,所得共聚物冷却至室温。将所得的共聚物溶入二氯甲烷(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)后,再使用过量的石油醚(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重约16~18g。
至此,得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物。取冻干的PEG-PCL-PEG 0.4g,加入1.6
ml双蒸水充分溶解后,将平阳霉素(天津太和制药有限公司)0.08g溶于其中即制备完成,该体系具有固液相转化特性,室温下为液态,温度达到37℃后为固态凝胶(图1)。
实施例3、
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,其制备步骤如下:
将11g(0.01mol)ε-己内酰胺(美国Sigma公司,分析纯),5.5g(0.01mol)乙醇酸乙酯(美国Sigma公司,分析纯,平均分子量为550)和0.08g异辛酸亚锡(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯,占总反应体系质量的0.5%)加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130℃下反应12h后,加入1.68g(0.01mol)亚己基二异氰酸酯(美国Sigma公司,分析纯),于80℃下持续搅拌6h。完成上述反应后,在真空环境下抽气1h,所得共聚物冷却至室温。将所得的共聚物溶入二氯甲烷(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)后,再使用过量的石油醚(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重约16~18g。
至此,得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物。取冻干的PEG-PCL-PEG 0.5g,加入1.5ml双蒸水充分溶解后,将平阳霉素(天津太和制药有限公司)0.08g溶于其中即制备完成,该体系具有固液相转化特性,室温下为液态,温度达到37℃后为固态凝胶(图1)。
实施例4、
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,其制备步骤如下:
将11g(0.01mol)ε-己内酰胺(美国Sigma公司,分析纯),5.5g(0.01mol)乙醇酸乙酯(美国Sigma公司,分析纯,平均分子量为550)和0.08g异辛酸亚锡(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯,占总反应体系质量的0.5%)加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130℃下反应12h后,加入1.68g(0.01mol)亚己基二异氰酸酯(美国Sigma公司,分析纯),于80℃下持续搅拌6h。完成上述反应后,在真空环境下抽气1h,所得共聚物冷却至室温。将所得的共聚物溶入二氯甲烷(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)后,再使用过量的石油醚(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重约16~18g。
至此,得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物。取冻干的PEG-PCL-PEG 0.6g,加入1.4ml双蒸水充分溶解后,将平阳霉素(天津太和制药有限公司)0.04g溶于其中即制备完成,该体系具有固液相转化特性,室温下为液态,温度达到37℃后为固态凝胶(图1)。
实施例5、一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗恶性肿瘤的局部化疗药物中的应用(透析袋体外释药实验对比),其步骤如下:
(1)平阳霉素水溶液标准曲线的制备:配置0、3、5、10、20、50、100、200、500μg/ml浓度梯度的平阳霉素水溶液,于293nm波长下的测其吸光度值,绘制标准曲线。
(2)将传统型(针剂)及缓释凝胶型平阳霉素分别注入透析袋中放入离心管中,置于37℃恒温箱中,待缓释型药物成胶后,分别向离心管中注入5ml双蒸水,于0、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、210min时混匀离心管中液体,并吸取1ml后,补充1ml双蒸水,以维持恒定的液体量,最后使用紫外分光光度计检测所收集的液体在293nm波长下的吸光度值,绘制体外释药曲线。
(3)利用透析袋体外释药实验发现:普通的平阳霉素注射液释药迅速,于90min累积释药率达到100%;而平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可实现平缓持续性释药,于210min累积释药率达到85.33%,具有平缓持续释药的特性,明显优于临床上使用的普通注射液(图2),可增强恶性肿瘤局部化疗药物的疗效。
实施例6、一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗动静脉血管畸形药物中的应用,其步骤如下(家兔耳中央动脉药物释放实验):
(1)将传统型(针剂)及缓释凝胶型平阳霉素通过家兔耳中央动脉给药,于给药后5、10、15、25、35、45、55、75、115、150、190、250、310、370min在对侧耳缘静脉采集2ml血样,经离心后取血浆上清液0.5ml,加入咖啡因(美国Sigma公司,分析纯)25μl及三氯醋酸(上海国药集团化学试剂有限公司,分析纯)475μl震荡,收集清亮液体,借助高效液相色谱仪(Agilent 1100,美国安捷伦公司),绘制标准曲线,并计算不同时间点血浆中平阳霉素浓度。
所述的传统型平阳霉素针剂及缓释凝胶型平阳霉素剂量按照8mg/kg动物进行注射。
(2)利用家兔模型进行药代动力学分析发现:于家兔耳中央动脉注射该缓释凝胶,大约给药100min后血浆平阳霉素浓度达到峰值,最高血药浓度约为普通平阳霉素注射液给药组的30%,半衰期约相对延长至4倍,实现了延长平阳霉素作用时间,降低血浆内药物浓度,减少全身毒副反应的目标(图3)。
(3)将传统型(针剂)、缓释凝胶型平阳霉素及空白PEG-PCL-PEG温敏性凝胶通过家兔耳中央动脉给药后,定期观察兔耳中央动脉的变化情况,并于给药4周后安乐处死家兔,取兔耳标本,脱钙后,做常规石蜡标本及HE染色。
(4)利用家兔耳中央动脉模型,血管内注射平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶2周后,肉眼观、HE染色常规镜下观发现给药处出现血管闭塞、血流中断,远心端至耳尖处血流逐渐趋于正常,而普通平阳霉素注射液及空白PEG-PCL-PEG温敏性凝胶给药组未见明显变化。以上结果表明:平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶可有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起,对高流速血管性疾病的治疗有着重要意义(图4、图5)。
实施例7、平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶生物可降解性和生物相容性的检测,其步骤如下(Sprague-Dawley大鼠模型药物生物可降解性实验及毒性实验):
(1)于Sprague-Dawley大鼠(湖北省疾病预防控制中心购得,体重160g~180g)背部皮肤下注射0.5ml平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶,分别于给药后0天、1天、3天、7天、10天、14天麻醉动物后,切开给药部位皮肤观察凝胶的变化情况,该期间内密切观察给药后有无体重下降、恶心呕吐、厌食、皮肤溃疡等副反应及全身重要脏器变化。
(2)利用Sprague-Dawley大鼠模型研究发现,液态平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性凝胶注射到背部皮下后,可原位形成固态凝胶块,约2周后基本消失,该期间内未见任何不良反应,且全身主要脏器心、肝、肾、肺、脾,制作石蜡切片,HE染色后均未见明显异常改变,证明其具有良好的生物相容性及可降解性(图6、图7)。
Claims (8)
1.一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
原料 重量份
PEG-PCL-PEG 40~60
双蒸水 140~160
平阳霉素 4~8。
2.根据权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
原料 重量份
PEG-PCL-PEG 45~55
双蒸水 145~155
平阳霉素 4~8。
3.根据权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
原料 重量份
PEG-PCL-PEG 40
双蒸水 160
平阳霉素 4~8。
4.根据权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
原料 重量份
PEG-PCL-PEG 40
双蒸水 160
平阳霉素 8。
5.根据权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,它由以下重量份原料制成:
原料 重量份
PEG-PCL-PEG 60
双蒸水 140
平阳霉素 8。
6.权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶,其制备步骤如下:
(1)将11 g ε-己内酰胺,5.5 g乙醇酸乙酯和0.08 g 异辛酸亚锡加入到反应管混合后,置于干燥的氮气环境,130 ℃下反应12 h后,加入1.68 g亚己基二异氰酸酯,于80 ℃下持续搅拌6 h,在真空环境下抽气1 h,所得共聚物冷却至室温,将其溶入二氯甲烷后,再使用过量的石油醚使其再沉淀,抽滤后室温下冻干至恒重得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物16~18 g;
(2)按PEG-PCL-PEG共聚物:双蒸水=2~3:7~8的质量比,加双蒸水充分溶解后,以平阳霉素:PEG-PCL-PEG凝胶质量比为2~4:100溶于其中即制备完成。
7.权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗动静脉血管畸形药物中的应用。
8.权利要求1所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗恶性肿瘤的局部化疗药物中的应用。
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