CN102827324A - 一种具有微电场响应功能的纳米水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有微电场响应功能的纳米水凝胶，按重量百分比计，原料组成为：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯85.0～95.0％；苯乙烯0～10.0％；对苯乙烯磺酸钠0～10.0％；交联剂0.5～10.0％。本发明还公开了所述纳米水凝胶的制备方法，以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、苯乙烯和对苯乙烯磺酸钠为单体，在氮气保护、交联剂及引发剂作用下发生聚合，然后经过透析处理。制备工艺简单，反应条件温和，得到的纳米水凝胶平均粒径在50-300nm左右，分布窄，在水介质中的分散稳定性好，且具有微电场刺激响应性。本发明纳米水凝胶用于微弱电生理介导的药物释放领域，在微电场作用下，药物释放速度加快1-10倍。
Description
技术领域
本发明属于纳米水凝胶的制备领域，尤其涉及一种具有微电场响应功能的纳米水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是指一种主链或支链含有大量亲水性基团并吸附有大量水分的具有三维网状结构的交联聚合物。它在水中溶胀而不溶解，既含有大量水分又能保持一定的形状，是迄今为止已知化合物中形态与生物最为相似的体系。它能对外界的变化作出柔和的反应，并且表现出更为典型的软物质特性以及仿生智能特性。
根据对外界刺激的响应特性，可以将水凝胶分为普通水凝胶和环境敏感性水凝胶，后者又称为智能型水凝胶或刺激响应性水凝胶。智能型水凝胶在外界物理、化学因素如光、电、磁、声、温度、pH值、力和化学物质等的刺激下，可以发生体积和形状的可逆变化。根据刺激信号的不同，又可将环境敏感性水凝胶分为温度敏感性水凝胶、pH敏感性水凝胶、电场敏感性水凝胶、磁场敏感性水凝胶等。根据智能型水凝胶的这些特性，其在药物的控制释放、活性酶的包埋、物质的富集与分离、传感器、人造肌肉等方面具有广阔的应用前景。
在众多的外界刺激中，电场易于施加、易于调控，因此电场敏感性水凝胶相比于其它类型智能水凝胶具有更广阔的应用前景。电场敏感水凝胶是一种新型智能高分子聚合物，由聚电解质高分子构成，其在电场刺激下，自由离子的定向移动导致凝胶内外离子浓度不均、渗透压变化引起凝胶变形，可将电能转化为机械能。作为能量转换器，电场敏感水凝胶已广泛应用于生物力学、人工肌肉驱动、传感器、能量转换、声波抑制、化学分离和药物的控制释放等领域的研究。
纳米水凝胶由于同时具有纳米粒子特性和凝胶特性，近年来成为高分子材料和药物载体领域研究的热点。目前对于电场性水凝胶的报道主要集中于大尺寸的凝胶，纳米级水凝胶的电场敏感性报道较少。
申请号为200710044241.6的中国专利申请公开了一种天然两性聚电解质电场敏感性水凝胶及其制备方法，该水凝胶膜在不同pH值的电解质溶液中都有电场响应性，并且在酸性条件和碱性条件下弯曲方向不同，这些特性拓展了其作为电场敏感性水凝胶所适用的pH值范围，使其在人工肌肉、传感器、可控药物释放、自动开关元件和分离技术等领域的应用具有广阔的前景。
申请号为200710038925.5的中国专利申请公开了一种在电场中定向移动的智能水凝胶制备方法，该凝胶为聚丙烯酸和聚丙烯酰胺形成的双层水凝胶，具有电场响应性，且对电场的响应速率快。但均没有涉及到纳米水凝胶的电场响应性能评价，尤其是对微弱电场的响应性。
发明内容
本发明提供一种原料易得、分散稳定性好、具有微电场响应功能的纳米水凝胶。
一种具有微电场响应功能的纳米水凝胶，按重量百分比计，原料组成为：
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 85.0～95.0％；
苯乙烯 0～10.0％；
对苯乙烯磺酸钠 0～10.0％；
交联剂 0.5～10.0％。
其中，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的用量越大，纳米水凝胶的亲水性越强，稳定性越好，因此，作为优选，所述的原料组成为：
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 90.0～95.0％；
苯乙烯 0～10.0％；
对苯乙烯磺酸钠 0～10.0％；
交联剂 0.5～10.0％。
原料中交联剂的存在，不但会增大单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、苯乙烯及对苯乙烯磺酸钠的转化率，同时也会提高目标产物纳米水凝胶的稳定性。
作为优选，所述的交联剂为N，N-亚甲基双丙烯酰胺，具有质量可靠、交联效率高的优点，加入少量便可获得稳定的交联结构。
本发明还提供一种所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、苯乙烯、对苯乙烯磺酸钠置于烧瓶中，加水溶解；
(2)称取交联剂，水浴超声溶解；
(3)将步骤(2)所得溶液加入(1)的烧瓶中，室温搅拌，同时通入氮气，反应1～2h；
(4)向(3)中加入引发剂的水溶液，并持续通入氮气反应20～30h；
(5)将步骤(4)反应后所得的溶液用分子量为8～14K道尔顿的透析袋透析40～50h，所得透析液冷冻干燥20～30h，得到所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶。
本发明采用无皂乳液聚合的制备方法，以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、苯乙烯(ST)和对苯乙烯磺酸钠(NaSS)为单体，在氮气保护、交联剂及引发剂作用下发生聚合，然后经过透析处理制备得到纯净的具有微电场响应功能的纳米水凝胶。
本发明所述的引发剂为过硫酸钾-焦亚硫酸钠氧化还原体系引发剂。在无皂乳液聚合过程中加入氧化还原体系引发剂，由于还原剂的加入，使过氧化物生成自由基的活化能降低，故可在低温条件下产生活性自由基，快速引发聚合反应，从而提高聚合速率。因此，利用氧化还原引发体系可以控制聚合反应速率、降低反应温度和减少副反应，从而获得性能稳定、单体转化率较高的乳液。
本发明还提供了所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，通过如下方式实现：在所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶中加入亲水性药物使其溶胀完全，冻干，得到载药的纳米水凝胶；将所述载药的纳米水凝胶分散于弱碱性缓冲溶液中；经时取样，每次取样2～3ml转移至透析袋，于相同的弱碱性缓冲溶液中、微电场作用下进行亲水性药物的释放。
作为优选，所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶与亲水性药物的重量比为5～6∶1。
所述的亲水性药物为苯妥英钠或丙戊酸钠，作为优选，载有苯妥英钠的纳米水凝胶具有更高的载药量及微电场的响应更敏感。
为更真实的模拟人体的pH值环境，本发明透析过程采用的弱碱性缓冲溶液为pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
经过透析得到的纳米水凝胶具有较小的纳米尺寸的凝胶颗粒，因此对外界的刺激的响应速率更快，更敏感，本发明在药物释放应用中施加的微电场为0.01-10mA。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备工艺简单，原料易得，反应条件温和，通过改变单体组分的比例来控制所需纳米水凝胶的粒径和溶胀性能。
(2)本发明制备得到的纳米水凝胶平均粒径在50-300nm左右，分布窄，在水介质中的分散稳定性好，且具有微电场刺激响应性，在微电场作用下纳米水凝胶平均粒径增大1-5倍。
(3)本发明纳米水凝胶用于微弱电生理介导的药物释放领域，当施加0.01-10mA的微电场时，负载药物的纳米水凝胶的药物释放速度加快1-10倍。
附图说明
图1为实施例4制备得到的纳米水凝胶的溶胀过程图；
图2为实施例4制备得到的纳米水凝胶的粒径分布图；
图3为实施例4制备得到的纳米水凝胶的透射电镜图；
图4为实施例4制备得到的纳米水凝胶在通电100μA 1min后静置不同时间后测定的粒径变化图；
图5为实施例4制备得到的纳米水凝胶在通不同强度的电流1min后测定的粒径变化图；
图6为实施例8中载有苯妥英钠的纳米水凝胶体外释放曲线图；
图7为实施例8中载有苯妥英钠的纳米水凝胶在100μA电流作用下的体外释放曲线图。
具体实施方式
实施例1
精密称取DMAEMA 8.5g、ST 0.5g及NaSS 0.5g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.5g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析48h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为120.2nm，溶胀率为800％。
实施例2
精密称取DMAEMA 8.5g、ST1.0g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.5g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应30h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析40h。透析液冷冻干燥20h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为150.2nm，溶胀率为900％。
实施例3
精密称取DMAEMA 8.5g、NaSS 1.0g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.5g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，2h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析40h。透析液冷冻干燥30h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为122.2nm，溶胀率为780％。
实施例4
精密称取DMAEMA 9.2g、ST 0.4g、NaSS 0.2g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.2g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1.5h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应20h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析50h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为107.2nm，溶胀率为980％。该纳米水凝胶的溶胀过程、粒径分布和透射电镜照片分别如图1、2、3所示。纳米水凝胶在通电100μA 1min后静置不同时间后测定的粒径及通不同强度的电流1min测定的粒径变化分别如图4和5所示。在微弱电场作用下，纳米水凝胶的粒径呈增大的趋势，且随着电流强度增加，增大趋势更加显著。
实施例5
精密称取DMAEMA 9.5g、ST 0.25g、NaSS 0.2g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.05g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1.5h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析45h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为180.2nm，溶胀率为680％。
实施例6
精密称取DMAEMA 9.5g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.5g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1.5h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析45h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
经测定纳米水凝胶的粒径为280.2nm，溶胀率为780％。
实施例7
(1)精密称取DMAEMA 9.2g、ST 0.4g、NaSS 0.2g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.2g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析48h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
(2)取纳米水凝胶冻干产物0.1g，加入10mg/mL苯妥英钠水溶液10ml使其溶胀完全，冻干，得到载药的纳米水凝胶。
经测定载药的纳米水凝胶的载药量为10％。
实施例8
(1)精密称取DMAEMA 9.2g、ST 0.4g、NaSS 0.2g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.2g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析48h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
(2)取纳米水凝胶冻干产物0.1g，加入10mg/mL苯妥英钠水溶液1.0ml使其溶胀完全，冻干，得到载药的纳米水凝胶。
(3)称取载药纳米水凝胶冻干粉末0.1g，加入5mL pH＝7.4的PBS缓冲溶液分散，取2mL转移至透析袋，于50mL pH＝7.4的PBS缓冲溶液中释放，经时取样，每次取样2mL，过0.22μm滤膜，续滤液采用高效液相色谱法测定药物浓度，根据标准曲线计算苯妥英钠的浓度C(μg/mL)，并计算累积释放百分率(％)。
(4)以不通电的载药纳米水凝胶相同时间点的释放作为对照，电场响应性释放组加100μA电流1min，每次实验平行三组，取点时间为30、60、90和120min。每次取样2mL，过0.22μm滤膜，续滤液采用高效液相色谱法测定药物浓度，根据标准曲线计算苯妥英钠的浓度C(μg/mL)，并计算累积释放百分率(％)。
载药纳米水凝胶在pH＝7.4的PBS缓冲溶液中24小时释放图、100μA电流作用下的释放分别如图6和7所示。药物从纳米水凝胶中缓慢释放持续至24h。在100μA电流作用下，相同时间点药物释放加快，增幅约为2倍。
实施例9
(1)精密称取DMAEMA 9.2g、ST 0.4g、NaSS 0.2g置于250mL四口圆底烧瓶中，加入70ml水。精密称取0.2g的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺，加入10ml水，水浴超声溶解后加入上述烧瓶中。室温条件下，开启搅拌开关，转速为150rpm/min，同时反应瓶开始通入氮气，1h后加入引发剂水溶液(过硫酸钾和焦亚硫酸钠溶于10mL蒸馏水)引发反应，并持续通入氮气反应24h。反应结束后，反应液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析48h。透析液冷冻干燥24h得到纳米水凝胶固体产物。
(2)取纳米水凝胶冻干产物0.5g，加入10mg/mL苯妥英钠水溶液10ml使其溶胀完全，冻干，得到载药的纳米水凝胶。
经测定载药的纳米水凝胶的载药量为20％。
Claims (10)
1.一种具有微电场响应功能的纳米水凝胶，按重量百分比计，原料组成为：
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 85.0～95.0％；
苯乙烯 0～10.0％；
对苯乙烯磺酸钠 0～10.0％；
交联剂 0.5～10.0％。
2.如权利要求1所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶，按重量百分比计，原料组成为：
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 90.0～95.0％；
苯乙烯 0～10.0％；
对苯乙烯磺酸钠 0～10.0％；
交联剂 0.5～10.0％。
3.如权利要求1所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶，其特征在于，所述的交联剂为N，N-亚甲基双丙烯酰胺。
4.如权利要求1～3任一项所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、苯乙烯、对苯乙烯磺酸钠置于烧瓶中，加水溶解；
(2)称取交联剂，水浴超声溶解；
(3)将步骤(2)所得溶液加入(1)的烧瓶中，室温搅拌，同时通入氮气，反应1～2h；
(4)向(3)中加入引发剂的水溶液，并持续通入氮气反应20～30h；
(5)将步骤(4)反应后所得的溶液用分子量为8-14K道尔顿的透析袋透析40～50h，所得透析液冷冻干燥20～30h，得到所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶。
5.如权利要求4所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的引发剂为过硫酸钾-焦亚硫酸钠氧化还原体系引发剂。
6.如权利要求1～3任一项所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，其特征在于，通过如下方式实现：在所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶中加入亲水性药物使其溶胀完全，冻干，得到载药的纳米水凝胶；将所述载药的纳米水凝胶分散于弱碱性缓冲溶液中；经时取样，每次取样2～3ml转移至透析袋，于相同的弱碱性缓冲溶液中、微电场作用下进行亲水性药物的释放。
7.如权利要求6所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，其特征在于，具有微电场响应功能的纳米水凝胶与亲水性药物的重量比为5～6∶1。
8.如权利要求6所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，其特征在于，所述的亲水性药物为苯妥英钠或丙戊酸钠。
9.如权利要求6所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，其特征在于，所述的弱碱性缓冲溶液为pH＝7.4的PBS缓冲溶液。
10.如权利要求6所述的具有微电场响应功能的纳米水凝胶在微弱电生理介导的药物释放中的应用，其特征在于，所述的微电场为0.01-10mA。
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