CN102826524B - 微波-超声法制备介孔羟基磷灰石纳米粒子及其应用 - Google Patents
微波-超声法制备介孔羟基磷灰石纳米粒子及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种微波-超声法制备介孔羟基磷灰石纳米粒子及其应用。本发明人致力于开发合成介孔羟基磷灰石(MHAPN)的新方法,提出了采用超声微波法合成MHAPN的技术改进。采用本发明的方法,在合成MHAPN时无需添加乳化剂或模板剂,且合成的MHAPN分散性好,对药物具有较好的控释作用且具有显著的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于材料学领域;更具体地,本发明涉及一种新型介孔羟基磷灰石纳米粒子、其制备方法及应用。
背景技术
羟基磷灰石(Hydroxyapatite,简称HAP)是动物与人体骨骼的主要无机成分,具有良好的生物活性和生物相容性,近年来纳米羟基磷灰石被广泛用于骨组织修复和药物的可控释放,表现出一定的临床应用前景[Itoh S andShinomiya K,et al.J Biomed Mater Res A,2001,54(3):445~453;Takeyama Hand Mohri N,Anticancer Res.,2006,26(6B):4603-4606],部分研究成果已经实现商业化生产。近年来,随着研究和认识的不断深入,人们发现纳米HAP具有独特的抗肿瘤活性(Liu Z and Tang SL,World J.Gastroenterol.,2003,9(9):1968-1971;Zhu SH and Zhou KC,J.Nanopart.Res.,2004,6:307-311,YuanY,et al.Biomaterials,2010,31(4):730-740)。
由于具有较大的孔径和比表面积,介孔材料近年来得到广泛关注。为此,为了提高纳米HAP的性能,近两年,人们发展了介孔HAP(MHAPN)。目前的制备方法主要包括:乳化法(Shum HC,Bandyopadhyay A,Chem.Mater.2009,21,5548-5555)和模板法(Xia ZG and Liao LB,Materials Research Bulletin 44(2009)1626-1629)。这些过程均采用了乳化剂或模板剂,且合成的粒子团聚很严重。
为此,本领域还需要开发合成MHAPN的改进的方法,以克服现有技术的缺陷,获得易于制备、分散性好且载药性能好的MHAPN。
发明内容
本发明的目的在于提供一种介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法和应用。
在本发明的第一方面,提供一种介孔羟基磷灰石纳米粒子,所述的纳米粒子为短棒状或橄榄状,直径为20-100nm、长为50-200nm,具有孔结构,孔径为2-10nm。
在另一优选例中,所述的介孔羟基磷灰石比表面积为20-100m2/g。
在另一优选例中,所述的纳米粒子通过如下方法获得:
(1)将无机钙盐溶液(较佳地pH值5-7)与pH值9-12的无机磷盐溶液混合,获得混合液;
(2)将(1)的混合液进行微波和超声处理,获得经处理的混合液;
(3)将(2)的混合液依次进行离心取沉淀,清洗沉淀,冻干,煅烧,获得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
在本发明的另一方面,提供一种生产所述的介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法,包括:
(1)将无机钙盐溶液(较佳地pH值5-7)与pH值9-12的无机磷盐溶液混合,获得混合液;
(2)将(1)的混合液进行微波和超声处理,获得经处理的混合液;
(3)将(2)的混合液依次进行离心取沉淀,清洗沉淀,冻干,煅烧,获得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
在另一优选例中,步骤(1)中,无机钙盐与无机磷盐以摩尔比1∶1.5~1∶1.7混合。
在另一优选例中,所述的无机钙盐是硫酸钙、氯酸钙、硝酸钙、柠檬酸钙、氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、次氯酸钙中的一种或多种;较佳地,所述的无机钙盐是硝酸钙。
所述的无机磷盐是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、偏磷酸钠、六偏磷酸钠中的一种或多种;较佳地,所述的无机磷盐是磷酸氢二铵。
在另一优选例中,步骤(2)中,
超声的功率是30-500w;和/或微波的功率是30-500w;
进行超声处理的时间是10-80分钟;和/或进行微波处理的时间是10-80分钟。
在另一优选例中,超声的功率是50-300w。
在另一优选例中,微波的功率是50-300w。
在另一优选例中,超声处理的时间是20-60分钟,更佳地是30-60分钟。
在另一优选例中,微波处理的时间是20-60分钟,更佳地是30-60分钟。
在另一优选例中,步骤(2)中,进行超声处理的温度是20-100℃;和/或进行微波处理的温度是20-100℃。
在另一优选例中,进行超声处理的温度是20-80℃;更佳地30-60℃。
在另一优选例中,进行微波处理的温度是20-80℃;更佳地30-60℃。
在另一优选例中,步骤(1)中,分别配制无机钙盐和无机磷盐的水溶液,并采用氨水将无机磷盐溶液的pH调至9-12。
在另一优选例中,步骤(2)中,采用超声微波仪进行微波和超声同时处理。
在另一优选例中,步骤(3)中,采用乙醇进行清洗沉淀。较佳地清洗至少2次。
在另一优选例中,步骤(3)中,冻干时间是12-36小时,较佳的是18-30小时。
在另一优选例中,步骤(3)中,煅烧在马弗炉中进行。较佳地,煅烧时间是2-10小时;更佳的是3-8小时;更佳的是4-6小时。
在本发明的另一方面,提供所述的介孔羟基磷灰石纳米粒子的用途,用于作为药物载体,控制药物释放。
在本发明的另一方面,提供所述的介孔羟基磷灰石纳米粒子的用途,用于制备抑制肿瘤的制剂。
本发明的其它方面由于本文的公开内容,对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1为介孔羟基磷灰石纳米粒子-1(MHAPN-1)的(A)XRD谱图和(B)TEM。B中,标尺长度为100nm。
图2为MHAPN-1的氮气等温吸附-脱附图(A)和孔径分布图(B)。
图3为介孔羟基磷灰石纳米粒子-2(MHAPN-2)的TEM图。其中,标尺长度为50nm。
图4为介孔羟基磷灰石纳米粒子-3(MHAPN-3)的TEM图。其中,标尺长度为50nm。
图5为介孔羟基磷灰石纳米粒子-4(MHAPN-4)的TEM图。其中,标尺长度为50nm。
图6为介孔羟基磷灰石纳米粒子-5(MHAPN-5)的TEM图。其中,标尺长度为50nm。
图7为地塞米松在MHAPN中的负载量(a)及其释放速率(b)的比较。
图8为维生素C在MHAPN中的负载量(a)及其释放速率(b)的比较。
图9为合成MHAPN的抗肿瘤活性比较。
具体实施方式
本发明人致力于开发合成介孔羟基磷灰石(MHAPN)的新方法,提出了采用超声微波法合成MHAPN的技术改进。采用本发明的方法,在合成MHAPN时无需添加乳化剂或模板剂,且合成的MHAPN分散性好,对药物具有较好的控释作用且具有显著的抗肿瘤活性。
本发明公开了一种介孔羟基磷灰石纳米粒子,其为短棒状或橄榄状,直径为20-100nm,长为50-200nm,孔径大小介于2-10nm,且分布均匀。
本发明的介孔羟基磷灰石纳米粒子以无机钙盐和无机磷盐为原料,采用微波-超声法制成。
如本文所用,所述的“无机钙盐”是指在水溶液中可以形成钙离子(Ca2+)的无机盐,例如可包括但不限于:硫酸钙、氯酸钙、硝酸钙、柠檬酸钙、氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、次氯酸钙中的一种或多种。本领域人员应理解,多种无机钙盐均可用于本发明中,只要该无机钙盐能够为介孔羟基磷灰石纳米粒子的合成提供钙离子。作为本发明的优选方式,所述的无机钙盐是Ca(NO3)2。
如本文所用,所述的“无机磷盐”是指在水溶液中可以形成磷酸根离子(PO4 3-)、磷酸氢根离子(HPO4 2-)的无机盐,例如可包括但不限于:磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、偏磷酸钠、六偏磷酸钠中的一种或多种。本领域人员应理解,多种无机磷盐均可用于本发明中,只要该无机磷盐能够为介孔羟基磷灰石纳米粒子的合成提供磷酸离子。作为本发明的优选方式,所述的无机磷盐是(NH4)2HPO4。
首先需要将钙盐溶液和磷盐溶液进行混合,它们通常以Ca/P(摩尔比)=1∶1.5~1∶1.7的范围混合;较佳地以Ca/P(摩尔比)=1∶1.6~1∶1.7的范围混合。作为本发明的优选方式,将磷盐溶液调节pH在9-12;较佳地10-11后再进行混合。混合后的溶液进行超声和微波处理。
本发明方法的关键在于对无机钙盐和无机磷盐在混合后进行超声和微波同时处理。本发明人意外地发现,该种处理特别有助于获得分散性好、大小分布均匀且载药性能好的MHAPN,克服了现有技术中认为必须使用乳化剂或模板剂的技术缺陷,不会在合成过程中引入杂离子,简化了合成工艺程序,且优化了合成效果。
超声和微波处理的功率在30-500w,较佳地在50-300w;超声处理的时间在10-80分钟;较佳地在20-60分钟,更佳地是30-60分钟。
超声和微波处理的仪器是本领域技术人员所了解的,现有技术中已经有商品化的超声微波仪供使用。
经过超声和微波处理后,可获得反应沉淀。反应沉淀的收集方法是本领域技术人员熟知的,例如离心法,这是较多用的。
所获得的反应沉淀进行清洗,冻干、煅烧即可获得本发明的介孔羟基磷灰石纳米粒子。冻干的进行有利于改善颗粒的团聚状况。煅烧则有利于改善晶粒的饱满和完整。
在本发明的一个实施方式中,提供了一种介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法,包括如下步骤:
(a)分别配制Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4的水溶液,并采用氨水将(NH4)2HPO4的水溶液pH调至9-12;
(b)将上述(NH4)2HPO4溶液和Ca(NO3)2迅速混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中;
(c)同时开启超声微波仪反应一定的时间;
(d)对反应液依次进行离心、去离子水清洗2次、乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;
(e)将样品放入马弗炉中煅烧5h,即可得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
本发明制备的介孔羟基磷灰石纳米粒子,可以用于药物释放载体和抗肿瘤制剂等。与普通的羟基磷灰石纳米粒子相比,本发明的介孔羟基磷灰石纳米粒子对药物具有更高的负载率和更好的控释效果,且对肿瘤细胞具有一定的杀伤力。
因此,本发明的介孔羟基磷灰石纳米粒子可以作为药物载体和抗肿瘤制剂,特别适合于负载抗肿瘤药物,从而即可使得抗肿瘤药物良好地释放又可发挥自身的抗肿瘤作用。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
I.试验方法或评价方法
(1)材料的表征
采用X-Ray衍射分析(D/max 2550VB/PC多晶衍射仪)分别在0-10°分析材料的结晶状态,采用透射电子显微镜(TEM 2100F型)观察材料的微观结构。采用透射电子显微电镜(JEM-2100型)观察制备材料的表面形貌和微观结构。采用氮气等温吸附-脱附测定(Francisco B.et al.J Am Chem Soc.2006,128,8116-8117)材料的微孔结构,并通过BET计算材料的比表面积和孔容(同上文献),并根据Barrett-Joyner-Helen(BJH)公式计算平均孔径(同上文献)。
(2)体外药物负载和释放评价
分别选择脂溶性和水溶性药物为药物释放靶体,分别以地塞米松(脂溶性)和维生素C(水溶性)为模型药物,考察合成MHAPN的药物释放性能。将一定量的地塞米松溶于无水乙醇中,加入合成的MHAPN若干质量,37℃恒温搅拌3-5小时,离心后固体真空干燥保存。载药量为(原地塞米松质量-离心后溶液中地塞米松质量)/原地塞米松质量×100%。同样,把一定量的维生素C溶于去离子水中,加入合成的MHAPN若干质量,37℃恒温搅拌3-5小时,离心后固体真空干燥保存。载药量为(原维生素C质量-离心后溶液中维生素C质量)/原维生素C质量×100%。
将一定量的装载有地塞米松或维生素C的MHAPN放置于透析袋中,然后将透析袋置于20mL磷酸盐缓冲液或生理盐水的密闭塑料瓶中,37℃恒温以120rpm速度振荡。每隔一定时间取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度,并补加4ml去离子水。各时间点取得样品通过紫外可见分光光度计进行测定。以时间为X轴,累积释放量为Y轴作图。
(3)抗肿瘤活性评价
以人胃癌细胞MGC803(购自ATCC美国标准细胞库)为模型,采用四甲基偶氮唑盐测试所制备MHAPN的细胞毒性。将MHAPN在121℃30分钟,高温高压灭菌处理。处理好的MHAPN分散于DMEM培养基中,置于24孔培养板中。将MGC803细胞以一定细胞浓度(2×104个/孔)接种于24孔培养板中,于37℃恒温、5%CO2中培养1-3天,定时取样。培养结束后,将样品移植到新的孔板中,加入培养基,再向每孔加入20μL的四甲基偶氮唑盐试剂,37℃继续孵育4h后,吸弃上清液,加入150μL DMSO,轻轻震荡20min,使结晶物溶解,离心后使用连续光谱酶标仪在490nm处测定溶液的光吸收值。
II.实施例
实施例1、介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备1
称量2.36克的Ca(NO3)2和0.79克(NH4)2HPO4(Ca/P(摩尔比)=1.67),分别溶于50mL和30mL的去离子水中,并采用氨水调(NH4)2HPO4溶液至10;将上述(NH4)2HPO4溶液在搅拌下迅速加入Ca(NO3)2溶液中混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中,同时开启超声微波仪,将超声和微波的功率均设为200w,在60℃下反应30min。接着对反应液依次进行离心去除上清、获得的沉淀用去离子水清洗2次、乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;最后将样品放入马弗炉中煅烧5h,获得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
所得的介孔材料(记为MHAPN-1)采用X-Ray衍射分析、透射电子显微镜、氮气等温吸附-脱附等测定材料的微观结构、形貌。结果如图1和图2所示,从图1(a)XRD中可见,所合成的材料在2θ为20-40°之间出现典型的羟基磷灰石的衍射峰。TEM可见材料为短棒状或橄榄状,直径和长度分别为50nm和100nm左右,且具有5nm左右的介孔结构。
氮气等温吸附-脱附结果见图2,可见该材料在0.2<p/p0<0.4范围内表现出一个明显的突跃,而形成H2迟滞环,表明该样品中具有介孔尺度的孔道。同时材料的孔径大小平均值约为5.0nm。采用BET计算材料的比表面积为84.2m2/g。
实施例2、介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备2
称量2.72克的CaSO4和1.38克NH4H2PO4,分别溶于50mL和30mL的去离子水中,并采用氨水调NH4H2PO4溶液至pH9.5;将上述NH4H2PO4溶液在搅拌下迅速加入CaSO4溶液中混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中,同时开启超声微波仪,将超声和微波的功率分别设为50w和200w,在60℃下反应30min。接着对反应液依次进行离心去除上清、获得的沉淀用去离子水清洗2次、乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;最后将样品放入马弗炉中煅烧5h,即可得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
所得的介孔材料(记为MHAPN-2)采用透射电子显微镜、氮气等温吸附-脱附等测定材料的微观结构、形貌。从图3TEM可见材料为短棒状或橄榄状,直径和长度分别为50nm和100nm左右,且具有介孔结构。
氮气等温吸附-脱附表明,该材料的孔径大小平均值约为3.6nm。采用BET计算材料的比表面积为34.5m2/g。
实施例3、介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备3
称量4.14克的Ca(ClO3)2和4.30克Na2HPO4·12H2O,分别溶于50mL和30mL的去离子水中,并采用氨水调Na2HPO4·12H2O溶液至pH10.5;将上述Na2HPO4·12H2O溶液在搅拌下迅速加入Ca(ClO3)2溶液中混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中,同时开启超声微波仪,将超声和微波的功率均设为50w,在40℃下反应60min。接着对反应液依次进行离心去除上清、获得的沉淀用去离子水清洗2次、乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;最后将样品放入马弗炉中煅烧5h,即可得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
所得的介孔材料(记为MHAPN-3)采用透射电子显微镜观察的结果见图4,显示合成的材料为短棒状或橄榄状,直径为约50nm、长度约为50-150nm,且具有介孔结构。
氮气等温吸附-脱附表明,材料的孔径大小为约7.3nm。采用BET计算材料的比表面积为26.3m2/g。
实施例4、介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备4
称量2.36克的Ca(NO3)2和1.44克NaH2PO4,分别溶于50mL和30mL的去离子水中,并采用氨水调NaH2PO4溶液至pH11;将上述NaH2PO4溶液在搅拌下迅速加入Ca(NO3)2溶液中混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中,同时开启超声微波仪,将超声和微波的功率均设为200w,在80℃下反应30min。接着对反应液依次进行离心去除上清、获得的沉淀用去离子水清洗2次、乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;最后将样品放入马弗炉中煅烧5h,即可得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
所得的介孔材料(记为MHAPN-4)采用透射电子显微镜分析,结果如图5所示,可见材料为短棒状或橄榄状,直径和长度分别为50nm和100nm左右,且具有介孔结构。
氮气等温吸附-脱附表明,材料的孔径大小为2.6nm。采用BET计算材料的比表面积为76.4m2/g。
实施例5、介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备5
称量3.81克的柠檬酸钙和2.74克K2HPO4·3H2O,分别溶于50mL和30mL的去离子水中,并采用氨水调K2HPO4·3H2O溶液至pH11.5;将上述K2HPO4·3H2O溶液在搅拌下迅速加入柠檬酸钙溶液中混合;然后将混合溶液倒入超声微波反应釜中,同时开启超声微波仪,将超声和微波的功率均设为300w,在60℃下反应30min。接着对反应液依次进行离心去除上清、获得的沉淀用乙醇清洗2次;然后直接放入冻干机中冻干24h;最后将样品放入马弗炉中煅烧5h,即可得介孔羟基磷灰石纳米粒子。
所得的介孔材料(记为MHAPN-5),利用透射电子显微镜观察,结果如图6所示,显示合成的材料为短棒状或橄榄状,直径和长度分别为50nm和100nm左右,且具有介孔结构。
氮气等温吸附-脱附表明,该材料的孔径大小为3.6nm。采用BET计算材料的比表面积为68.2m2/g。
实施例6、合成材料的药物控释性能
以地塞米松为疏水模型药物,评价合成的介孔羟基磷灰石纳米粒子的载药性能和药物释放性能。
分别称量50mg的MHAPN-1和MHAPN-2,将其分别加入5ml、15mg/ml的地塞米松-乙醇溶液,上述溶液在37℃水浴中搅拌3h,静置2h。接着分别置入离心机中,以13000rpm的速率离心10min分别去除上层液体,收集下层吸附药物的粒子。并同时分析上层清夜中地塞米松的含量,计算药物的负载量,结果见图7(a)。
将负载有药物的纳米粒子放入透析袋中,浸入20mL PBS溶液中(pH=7.4)在37℃环境下振荡。每隔一定时间取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度,并补加4mL磷酸盐缓冲液。以时间为X轴,累积释放量为Y轴作图,结果见图7(b)。如图所示,与普通羟基磷灰石纳米粒子(非介孔结构)相比(普通羟基磷灰石最高载药量为5.5%(wt)),介孔羟基磷灰石纳米粒子对地塞米松具有更高的负载量,同时更能有效地控制其释放。
实施例7、维生素C体外释放性能
以维生素C为亲水模型药物,评价合成的介孔羟基磷灰石纳米粒子的药物释放性能。
分别称量50mg的MHAPN-1和MHAPN-2,将其分别加入5ml、15mg/ml的维生素C的水溶液,上述溶液在37℃水浴中搅拌3h,静置2h。接着分别置入离心机中,以13000rpm的速率离心10min分别去除上层液体,收集下层吸附药物的粒子。并同时分析上层清液中维生素C的含量,计算药物的负载量,结果见图8(a)。
将负载有药物的纳米粒子放入透析袋中,浸入20mL PBS溶液中(pH=7.4)在37℃环境下振荡。每隔一定时间取出4mL透析袋外的溶液测定药物的浓度,并补加4mL磷酸盐缓冲液。以时间为X轴,累积释放量为Y轴作图,结果见图7(b)。如图所示,与普通羟基磷灰石纳米粒子(非介孔结构)相比(普通羟基磷灰石最高载药量为7.8%(wt)),介孔羟基磷灰石纳米粒子对维生素C也具有更高的负载量和更有效的控释效果。
实施例8、体外细胞相容性
以人胃癌细胞MGC803细胞为模型,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测试实施例1,2,3和实施例4所制备介孔羟基磷灰石纳米粒子(MHAPN-1,MHAPN-2,MHAPN-3和MHAPN-4)的细胞毒性。将MGC803细胞接种于96孔培养板里,于37℃恒温、5%CO2中培养12小时,待细胞完全贴壁后,弃液并置换含有介孔羟基磷灰石纳米粒子的新培养基(粒子浓度见图9)。继续培养一定时间后,每孔加入800μL MTT试剂,37℃继续孵育4h后,用连续光谱酶标仪在490nm处测定溶液的光吸收值。结果如图9所示。由图可见,合成的介孔羟基磷灰石纳米粒子对MGC803细胞的活性有显著的杀伤力。
本发明技术合成的纳米羟基磷灰石纳米粒子不仅对药物具有高的负载量,实现其可控释放;同时对肿瘤细胞具有一定的杀伤力,有望用作药物的载体和抗肿瘤制剂。
最后应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,这些等价形式不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
1.一种生产介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法,其特征在于,包括:
(1)将无机钙盐溶液与pH值9-12的无机磷盐溶液混合,获得混合液;
(2)将(1)的混合液进行微波和超声处理,获得经处理的混合液;超声的功率是30-500w,进行超声处理的时间是10-80分钟、温度是20-100℃;微波的功率是30-500w,进行微波处理的时间是10-80分钟、温度是20-100℃;
(3)将(2)的混合液依次进行离心取沉淀,清洗沉淀,冻干,煅烧,获得介孔羟基磷灰石纳米粒子;所述的纳米粒子为短棒状或橄榄状,直径为20-100nm、长为50-200nm,具有孔结构,孔径为2-10nm。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,无机钙盐与无机磷盐以摩尔比1:1.5~1:1.7混合。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的无机钙盐是硫酸钙、氯酸钙、硝酸钙、柠檬酸钙、氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、次氯酸钙中的一种或多种。
所述的无机磷盐是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、偏磷酸钠、六偏磷酸钠中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述的无机钙盐是硝酸钙。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述的无机磷盐是磷酸氢二铵。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,
超声的功率是50-300w;微波的功率是50-300w;
进行超声处理的时间是20-60分钟;进行微波处理的时间是20-60分钟。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,进行超声处理的温度是20-80℃;进行微波处理的温度是20-80℃。
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