CN102803963A - 展开层和用于制造分析元件-展开层的方法 - Google Patents

Abstract

用于制造分析元件-展开层的方法，它包括下述步骤：输送具有下侧面（19）、上侧面（15）和原始厚度D的多孔隙的原始薄膜（2），其中，原始薄膜（2）的孔隙的尺寸在所述原始薄膜的原始厚度D上至少局部地增加；按照距上侧面（15）的规定的距离来切割所述原始薄膜（2），其中，展开层（16）是原始薄膜（2）的部分层，它的厚度d比原始厚度D小，展开层（16）的孔隙如此地实现彼此液体连通，即对于液体来说可以穿过所述展开层，通过分离所述原始薄膜（2）的部分层（11）所形成的薄膜表面是展开层（16）的液体出口侧面（12），并且在展开层（16）的液体出口侧面（12）上的孔隙的平均孔隙尺寸至少为1μm。本发明还涉及一种用于容纳待分析的液体且用于将该液体均匀地分布到液体出口侧面（12）的分析元件和光学分析元件的展开层。

Description

展开层和用于制造分析元件-展开层的方法

本发明涉及一种用于制造分析元件-展开层的方法，所述分析元件-展开层用于在优选的光学的分析元件中容纳一种待要分析的液体、例如体液，并且在展开层的液体出口侧面上均匀地分布。本发明也涉及一种为多孔隙薄膜的展开层。这种类型的展开层可以是主要用于医学分析的分析元件的一部分。本发明的重要应用领域是：研究很小的试样体积，这些试样体积典型地是通过刺入到患者皮肤中所获得的。优选地体液试样量小于1 μl。

所述分析借助于优选地由多种试剂和助剂构成的试剂系统来完成，所述试剂和助剂集成到分析元件中。试剂与包含在体液中的分析物的反应产生一种测量参数，这些测量参数反映所希望的分析结果的特点，并且可在分析元件上测量。本发明专门针对所谓的光学分析系统和分析元件，其中可光学地测量所述分析元件的特征性的变化，这种特征性的变化是用于分析物的量和/或存在的标准。通常在分析元件中的体液的反应导致在分析层中颜色的变化，所述分析层是分析元件的组成部分，并且也称作探测层。探测层的颜色变化在光度测定方面在约300纳米到1400纳米的波长范围内进行测量。除了颜色测量系统（colormetrische Systemen）之外还公开了另一些可光学分析的系统，例如以荧光测量为基础的系统。

为了定性和定量地确定不同的分析物，在大量的变型方案中采用了分析系统。用于测定糖尿病患者血液中的葡萄糖浓度的系统特别重要。本发明特别适合用于这样一些系统，然而本发明并不局限于这样的系统。这类系统例如用于患者本人监控自己的健康状况（“家庭监控”）。因此，它必须能简单操作，尽可能小并且坚固。因为为了可靠地观察健康状况，必须每天进行多次测量，并且因此也必须多次刺穿皮肤，所以取出的血液量应尽可能地小，这样也可以在穿刺深度较小并且因此穿刺无痛的情况下进行。

光学的分析元件通常有支承结构，它由塑料构成，并且常常是细长的塑料条带（“测试条带”）。紧靠分析元件支承层的是所谓的检测层。所述检测层包括至少一部分试剂和探测层。检测层由一个或者多个层构成，这些层彼此实现液体接触，并且通常彼此平行，并且相对于支承层平行地延伸。检测层的含有试剂的层（“试剂层”）通常是由有吸收能力的有孔隙的层材料、例如纸或者纤维网构成。试剂浸润到所述纸或纤维网中。

除了有吸收能力的、有孔隙的材料之外，还有这样的检测层，即在这样的检测层中通过涂层而将至少一个试剂层涂覆到合适的透明的支承材料上。为了制造这样的称为试剂膜的CTL层（英文：Coated Test Layer-涂敷检测层），混合在稠化剂中的试剂以或多或少粘稠的涂敷物质的形式作为薄膜涂敷到支承材料上，并且烘干。当试剂膜与水状的试样液相接触时，发生了对于分析来说所要求的、与试剂所进行的反应。为此，通常这种试剂膜有吸附能力、和/或能膨胀，和/或可溶解。这样的系统需要有一种液体保留结构，这种结构与试剂膜实现液体接触，并且均匀地分配液体。

在光学的分析系统和光学的分析元件中，分析结果的精确性主要与检测层的探测层中的颜色形成的均匀性有关。为了减小不均匀性，通常设置与分析元件的检测层相邻的展开层，因为所述待分析的试样液在检测层上的均匀分布是可靠的和具有说服力的分析的前提。展开层的面朝检测层的液体出口侧面与检测层的液体进口侧面实现液体接触。展开层是如此设计的：浸入到所述展开层中的液体均匀地分布在液体出口侧面上。在形成展开层时使用这样一些材料，即在这样的材料中，体液试样快速地扩展到该层的整个表面上。这种扩展通常是通过扩展层的毛细管作用来实现的。因此，疏松的纤维复合结构，特别是织物、纸、或者由亲水的或者亲水化的纱线或纤维所构成的纤维网适合于此。DE 2118455和DE 19629657中可发现这种类型的分析元件的例子。

为了保证在光学分析系统中分析元件的检验层中的可重复的颜色变化，具有紧邻分析元件探测层的分析物的液体层必须具有某种最小的高度。特别是在酶检测时，所述液体层的厚度通常在50 μm和200 μm之间。该厚度通过相应尺寸设计的展开层予以保证。

然而，在加工1 μl以下的小试样容积时，证明已公开的展开结构是有缺限的。由通过纱线或者纤维编成的或者织成的精细织物所构成的结构对于小的检测层和检测层区—它们的测试点的侧面伸展部在检测层平面中位于100 μm到300 μm的范围中—来说具有下述缺点，即网目宽度也在100 μm的范围中。这引起在探测层中以反应为基础的颜色的形成不均匀，因为在纱线的下方分析物从突出的试样到化学层中的扩散受到阻碍。当将纱线加工成具有较小网目宽度的线圈织物时，则形成了一种与展开结构的整个容积相比太小的可容纳液体的空容积（freies Volumen）。除此之外，与网目宽度相比，纱线的厚度太大，这样就不再能进行光学分析。不考虑使用较细的纱线，因为由此不能保证在展开层中有足够的层高度。

纸或者纤维网也不适合用于处理小的试样容量，因为它们基本上是不均匀的，并且在光学测量时具有某种“云斑（Wolkigkeit）”。在大的检测层区和大的光学分析区域中，通过形成平均值，对于由此引起的在颜色形成中的不均匀性可忽略不计。然而，在检测层平面中，当小的检测层具有低于300 μm测量斑（Messfleck）的扩展部时就不能进行可靠的光学分析。

本发明的技术问题是，提供一种改进的分析元件和改进的分析元件-展开层，它们特别是能以极小的试样量保证在光学测量方法中具有特别良好的测量精度。此外，还可成本有利地制造所述展开层。

所述技术问题通过由多孔隙的薄膜所制成的展开层得以解决。根据本发明，为此使用具有权利要求1特征的方法。根据本发明，借助具有权利要求12特征的方法来制造出最佳化的分析元件。具有权利要求14或者15特征的所制造的展开层和分析元件也解决了所述基本的技术问题。

在本发明的框架内确定，可从多孔隙的薄膜中获取所述展开层。然而，那些已公开的商业上可提供的薄膜并不能满足用于检测液体中的、优选的是体液例如血液中的分析物的展开层的所有要求。为了能使分析时间短，试样液体的获取和运输必须快速地完成。这就要求孔隙结构的亲水表面、合适的孔隙结构以及薄膜的合适地尺寸设计的总厚度。

多孔隙的聚合物薄膜通常是疏水的。通过用湿润剂和/或涂层的处理，所述薄膜的外部的以及多孔隙的表面配备成亲水的，并且因此对于试剂来说就是可润湿的了。原则上讲，小于90度的固有的接触角就足够了。然而优选地配备小于70度的、特别优选地小于60度的固有接触角。从有关材料的理想的光滑表面来观察的接触角度可被理解为固有的接触角度。

在厚度上来观察，不同的薄膜的孔隙结构明显不同。在所谓的对称的薄膜中，在薄膜的两个外侧面上的孔隙尺寸是相同的。在所谓的非对称的薄膜中，两个侧面上的孔隙尺寸是不相同的。特别是在特别非对称的薄膜中，孔隙尺寸的差别大于一个数量级。

通常，薄膜的表面的孔隙尺寸的分布与其直接位于它下方的层不同。这种情况特别适合于相逆转薄膜（Phaseninversionsmembranen）。在那里，薄膜侧面—在生产工序中这个薄膜侧面面朝沉淀剂—经常具有皮肤类的表面。这种表面的特征是，由敞开的孔隙所形成的表面与由薄膜材料所形成的表面相比要小于薄膜内部中的相应的表面。由敞开的孔隙所形成的表面在表面的整个几何面积上所占的比例在下面叫做“自由的孔隙表面或者说敞开的孔隙表面”。这种相对的开口表面的单位是百分比。

由于较小孔隙的增加的毛细作用，优选地使得液体被小孔隙所容纳。优选地，毛细管输送是由大孔隙到小孔隙。也就是说当将试样被交付到薄膜的大孔隙的侧面上时，在有足够的亲水性的前提下，快速地容纳试样，并且将液体输送到精细孔一侧。优选地在精细孔的一侧，在小孔隙中的试样进行扩展。大孔隙只是缓慢地被填注，其前提是有足够的试件容积。随着孔隙的精细度的增加，根据哈根-泊肃叶定律(Hagen-Poiseuille-Gesetz)，流动阻力也增加，这样，尽管毛细作用高，但在很小的孔隙中的输送速度仍然是低的。

在长的延伸段上，在多个毫米的区域中经过小孔隙的输送也是缓慢的。当将试样交付到薄膜的精细孔隙的一侧时，优选地所述试样得以扩展开。

在对称的薄膜中，所放置的液体试样均匀地扩展并且渗入到薄膜中。不发生优选的输送。

实际的薄膜通常既不精确地对称，也不统一地非对称。对于结构和输送特性的精确分析对于每种薄膜来说都是必需的。例如在德国德赖艾希（Dreieich）Fa. Pall的MMM 型的薄膜中可以观察到，最大的孔隙大体位于薄膜厚度的中间。其结果是，放置到薄膜表面上的液体试样优选地扩展，并且只是非常缓慢地穿透所述薄膜厚度。当试样量小时，试样达不到对面那一侧。这样的薄膜结构不适用于展开层。

商业上可提供使用的薄膜—它能使液体快速通过并且能使分布速度足够快—是非对称的，并且在精细的孔隙侧面上具有平均孔隙尺寸小于1 μm的孔隙。

当这样的薄膜与多孔隙的、吸入式的试剂层进行紧密的液压接触时，人们曾识别到在作为试样液体的血液中出现溶血作用。猜测其中的原因是：红血球被保持在小于3 μm到4 μm的孔隙中，并且有吸取作用的检测层的毛细作用产生足够的压差，以引起红血球破裂。然而，薄膜—它在它的厚度上如此地分开红血球：即不出现溶血作用—必须具有很大的大约为300 μm的厚度，并且要求特别大的血液量。因此将它排除出用作展开层。

在本发明的框架内，将“层的平均孔隙尺寸”的概念理解为：层中的孔隙的孔隙尺寸的平均值。因为通常这种平均的孔隙尺寸不再能通过测量单个的孔隙来确定，所以如此地定义所述平均孔隙尺寸，即这个层85%地挡住具有与所述平均孔隙尺寸相应的尺寸的颗粒。例如当平均孔隙尺寸为1 μm时，则具有至少为1 μm尺寸的所有颗粒的85%不能通过这个层。

另一些已公开的薄膜，例如这样一些薄膜：它们是通过削皮方法（Schälverfahren）制造的，例如在DE 2133848中所描述的那样，它们具有一种低的渗透性和比较大的厚度。这使得它们不适合用作血液分析的展开层。此外，它们也不能使液体试样具有有目标的输送方向。

在本发明的框架内识别到：非对称设计的薄膜通常可适合作为展开层，因为该非对称设计的薄膜保证试样的有针对性的输送方向。然而，已公开的非对称的薄膜具有不合适的孔隙尺寸。这些薄膜是如此设计的，即在它的一侧的平均孔隙尺寸至少为薄膜的对置侧面上的平均孔隙尺寸的两倍那样大。优选地，薄膜的一侧的平均孔隙尺寸与对置侧的平均孔隙尺寸的比例也可以更大，例如3比1、5比1、10比1直到100比1或者200比1。

在本发明的框架内认识到，这样一种多孔隙的薄膜适用于制造一种展开层：即它的平均孔隙尺寸在它的厚度上至少局部地增加。优选地使用这样一种原始薄膜，即它是一种非对称的薄膜，且在这种薄膜中平均孔隙尺寸从薄膜的一侧到对置的一侧是增加的。特别优选地使用这样一种薄膜，即在这样的薄膜中平均的孔隙尺寸在薄膜厚度上不断地增加。根据本发明的用于制造分析元件-展开层的方法包括下述步骤：

将具有下侧面、上侧面和在该下侧面与上侧面之间的原始厚度D的多孔隙的原始薄膜优选地输送到用于分离一种部分层的装置。所述原始薄膜是如此设计的，即孔隙的平均尺寸在它们的原始厚度上至少局部地增加。此外将这样的侧面叫做上侧面：即它具有较大的孔隙，并且在将该薄膜用作展开层时将试样液体放置到所述侧面上。在另一方法步骤中，通过下述措施按照到其上侧面规定的距离将原始薄膜的部分层分离开，即按照相应的间距与上侧面平行地切割所述原始薄膜。不仅用利刀或者刀片的切割或割断叫做“切割”，而且也利用快速运动的工具，例如铣刀或者旋转铣刀来进行所述切割。代替地也可以借助于激光束或者水射流或者类似物来切割所述原始薄膜。

在切割第一部分层之后留下的原始薄膜的第二部分层是所述展开层。它的厚度d小于原始薄膜的原始厚度D。展开层的孔隙是如此地彼此实现流体连通的，即对于展开层来说液体可如此地贯穿，即液体分布在所述展开层的液体出口侧。其中，当然也发生将液体从液体进入侧输送到液体出口侧。

根据本发明，如此生产的用于制造一种分析元件的展开层可用于分析均匀地分布在分析元件上的液体试样。所述分析元件具有检测场和上面已述的分析元件-展开层。所述检测场（基本元件、检测元件）包括支承层和检测层，所述检测层具有至少一个反应层（检验层），它具有至少一种试剂，这种试剂是用于（光学地）检测所述液体试样中的分析物的试剂系统的一部分。这种类型的不完整的检测场—也称为检测带—的结构在现有技术中已经充分地公开。特别是这种检测场（基本元件）适合于制造所述分析元件，其中所述检测层以薄的CTL-层的形式涂覆到支承层上。这些检测场缺少在根据本发明的分析元件中通过所制造的展开层而形成的液体保持结构。

在将展开层输送到“不完的”检测元件（检测场）之后，如此方式地将所述展开层放置到还是潮湿的检测场上，即展开层的液体出口侧面贴靠在检测层的上侧面上。检测层的上侧面就是与支承层相对置的那个侧面。其中，优选地这个展开层如此地弯曲，即它被卷绕到检测元件上。通过这种放置，所述展开层和检测场彼此连接起来，这样，它们一起组成了根据本发明的分析元件。

优选地，在组合在一起的时刻，然而至少在放置所述展开层的时刻，就在检测场的上侧面上形成了一种潮湿膜，这个潮湿膜具有至少几个μm的厚度。通过这个潮湿膜，将所述展开层保持在检测场上。这个展开层是非对称的薄膜，它已被烘干，并且优选地作为亲水的薄膜存在，或者被亲水化。

在将展开层“铺设”或者说“层压”到所述检测场上的这个过程中，重要的是，这个检测层足够潮湿。当检测场为多层的结构时，最后一层、也就是最上面的层必须是潮湿的，这样，检测场的（与支承层相对置的）上表面还是潮湿的。根据本发明的含义，相对湿度至少为25%和最高为50%可理解为潮湿。相对湿度表示：在检测层中水所占的重量比例。

在将展开层放置到检测场之后，将形成的分析元件烘干，并且形成一种总体上为整体的分析元件。令人感到吃惊的是，具有铺层的薄膜的分析元件在烘干之后与具有常规的展开网的已公开的分析元件相比具有改进的特性。特别是显示出所述测量结果的分散度更小。在对于全血的测试中，表明血细胞容量计（Hämatokrit）对于检测结果的影响明显更小。

在本发明的框架内认识到，与专业技术人员的期待相反，这种类型的分析元件适合用于分析液体试样、特别是全血（Vollblut）。人们曾担心，铺层的或者层压的薄膜会影响反应的动力。特别是在专业界人士中存在这样的顾虑，即检测层的、特别是试剂系统的酶或者指示剂在生产期间会被吸入到薄膜（展开层）中，并且这样这种分析元件就不适用于所述分析。此外，有人曾担心，在分析一种液体期间，所述被吸入到薄膜中的酶和指示剂会导致一种对于光学分析和控制来说达不到的反应。人们曾估计，在测量时信号升程（Signalhub）会明显变得平坦，并且因此增加分析的困难。然而事实证明，专业界人士的所有这些顾虑证明是没有依据的。更确切地说，根据本发明的分析元件的特征在于改进的测量特性，特别是测试结果的分散度更小，并且该分析元件特别适用于小试样容积的检测。

通过将原始薄膜的第一部分层分离而新形成的薄膜表面就是所述展开层的液体出口侧面。在展开层的液体出口侧面上的平均孔隙尺寸至少为1 μm。优选地在液体出口侧面上的平均孔隙尺寸至少为2 μm，或者至少为3 μm，特别优选地至少为5 μm。这样的孔隙尺寸保证了，在将血液用作体液试样时不出现溶血作用。

展开层的液体出口侧面的特征在于，它具有这样一种自由的或者说敞开的孔隙表面，这个孔隙表面至少为70%，优选地至少为80%，并且特别优选地至少为90%。因此，根据本发明的展开层明显地与到目前为止所公开的展开层不同。

在一种优选的实施形式中，只是在原始薄膜的下层上取掉该原始薄膜的部分层，这样，该原始薄膜的上侧面就形成了展开层的上侧面，这个上侧面就是液体进口侧面。与上侧面对置的那一侧面就构成了新形成的薄膜表面，并且是展开层的液体出口侧面。

优选地将下述一种原始薄膜用于执行根据本发明的方法：即它在上侧面的平均孔隙尺寸至少为10 μm，优选地至少为20 μm，并且优选地至少为30 μm。在根据本发明的框架内已经确定，在一种优选的实施形式中使用的原始薄膜在上侧面处具有这样的平均孔隙尺寸，这个平均孔隙尺寸最高为60 μm，优选地最高为50 μm，特别优选地最高为40 μm。这样一种原始薄膜特别适合，因为原始薄膜的上侧面同时构成展开层的上侧面，并且因此在展开层的液体进口侧面上的孔隙相应地大。

形成了展开层液体进口侧面的上侧面处的这种平均的孔隙尺寸具有这样的优点，即当展开层与具有毛细管的穿刺元件相接触时—在刺入到皮肤中时由所述的毛细管吸收所述试样体液—通过毛细管力以极高的可靠性将试样液体从穿刺元件的毛细管吸入到该展开层中。与毛细管相比明显更小的孔隙尺寸的毛细作用的任务是：使得所述展开层容纳所述液体。

通过在展开层的厚度上向液体出口侧面变得更小的孔隙尺寸，就提高了毛细作用。因此可以保证，使得进入到展开层中的液体被传递到与分析元件的检测层（检测场）相邻的液体出口侧面。

因此，优选地在展开层的液体出口侧面上的平均孔隙尺寸最高为20 μm，优选地最高为10 μm，特别优选地最高为7 μm。

在本发明的框架内已经确定，最好将强烈非对称的薄膜用作原始薄膜。所述强烈非对称的薄膜的特征在于，所述平均孔隙尺寸在它们的厚度上增加，也就是在其横截面上急剧地增加。典型地，上侧面的平均孔隙尺寸与下侧面的平均孔隙尺寸之比大约为1:40至1:200，部分地至1:1000。

如此地将第一部分层从所述原始薄膜上切割掉，即在所形成的展开层上所述液体出口侧面具有最高为20 μm、优选地最高为10 μm、特别优选地最高为7 μm的孔隙尺寸。这样，在展开层的液体出口侧面上的“最小的孔隙”（最小的平均孔隙尺寸）如此地大，即—在使用分析元件和光学分析血液的应用情况下—不会引起溶血作用。通过分离所述“精细孔隙的”部分层，从本身不合适的非对称薄膜就形成了一种对于光学分析元件来说适合于血液分析的展开层。此外，根据本发明的展开层也可用在分析系统和分析元件中，它们电化学地测量所述分析物的量，和/或测量所述分析物的存在。

由聚醚砜膜或者说聚苯醚砜 （Polyethersulfon=PESu）构成的、并且用羟基丙基纤维素或者说羟丙基纤维素（Hydroxypropylcellulose）亲水化的原始薄膜特别地适合于所述切割。例如德国德赖艾希（Dreieich）Fa. Pall. 的 BTS 25型的薄膜适合用作原始薄膜。这种类型的薄膜具有25 psi的“始沸点（Bubblepoint）”，并且具有标定的0.45 μm的最小平均孔隙尺寸。这个标定值是通过过滤试验所测定的。其中薄膜85%地阻止具有直径为0.45 μm的颗粒，也就是说，全部这种尺寸颗粒的85%不能通过这种薄膜。

大约为126 μm厚的非对称的原始薄膜在上侧面上具有所述及的0.45 μm的平均孔隙尺寸，并且在下侧面上具有45 μm的孔隙尺寸。在所述切割之后形成了一种展开层，该展开层具有82 μm的厚度，且具有通过切割所形成的薄膜表面的平均为5.5 μm的孔隙尺寸。这样一种薄膜—在这种薄膜中最小平均孔隙尺寸为5.5 μm—非常适合用作用于光学的血液分析的展开层。

在一种替代的方法中，可使用德国德赖艾希（Dreieich）Fa. Pall的 BTS 65型的原始薄膜。这种类型的薄膜具有63 psi的“始沸点”和标定0.1 μm的最小平均孔隙尺寸。也能够以可比较的方式使用同一产品家族的其它薄膜，例如BTS 55、BTS 45、BTS 25。将原始薄膜用液体、例如水或者融化的亲水的蜡、例如PEG 1500进行浸润，利用上侧面、大孔隙的侧面放置到基片上，并且如此程度地进行冷却，使得浸渍的液体固化。在这种情况中，被固化的液体在薄膜和基片之间形成一种力适配的连接。基片以相当于所希望的展开层的厚度的一种间距在切割刀具、例如水平设置的滚压铣刀下面运动。所述滚压铣刀将精细孔隙的部分层分割开。通过输送热量使得液体融化，并且在使用PEG的情况下用水冲洗掉。在烘干之后，可用作展开层的薄膜可提供使用。优选地这种薄膜是亲水的，或者它是被亲水化处理过的。

在连续制造时将原始薄膜用作幅带物品（Bahnware）。例如将辊子或者滚筒用作基体（Unterlage），它们在它们的圆周上具有至少两个温度区。在直到切割刀具位置的薄膜的进入区域中，所述基体处于浸润液体的熔点以下的温度水平。在随后的区域中，基体处于浸润液体的熔点以上的温度水平。固定的刀、水平振动的刀、滚压铣刀或者另一种合适的切削刀具被用作切割刀具。薄膜在供给到滚筒上之前用浸润进行湿润，在必要时提高温度。多余的浸润液体采用现有技术中已公开的装置刮掉。被润湿的薄膜被卷到（转动的）滚筒上，并且被冻结。分离所不希望的部分层。在滚筒的连续转运过程中，例如通过热辐射、热空气或者热水提供热能，并且使得浸润液体融化。从滚筒抽出余下的薄膜，在下一站中必要时用水进行清洗，并且冲洗掉浸润液体。然后在另一站中通过烘干进行脱水，并且将产品、展开层卷绕到辊子上或者继续进行加工。

例如可将这种展开层用于制造光学的分析元件。然后将干燥的展开层输送到具有透明的支承层和检测层的检测场上，并且铺设到检测层的背离支承层的上侧面上。展开层和检测场通过所述铺层或者层压而被坚固地彼此连接起来，并且一起组成所述分析元件。

下面借助于在附图中所示出的特别的实施形式对于本发明进行更加详细的说明。在那里示出的特征可单个地或者组合地使用，以完成本发明的优选的方案。为了对于一些细节进行说明，所示出的单个部件的比例部分地并不相称。所说明的一些方案不对通过权利要求在普通性方面所规定的本发明构成限制。这些附图是：

图1：用于去除原始薄膜的部分层的切割装置的原理图；

图2：用于借助于切割装置来分离原始薄膜的部分层的原理图；

图3：替代的切割装置的原理图；

图4：由原始薄膜制成的展开层；

图5a、b：薄膜的薄膜表面；

图6：制造分析元件的原理图；

图7：用于制造分析元件的制造设备的原理图；

图8a、b：在两个分析元件上具有不同葡萄糖含量的全血测试的时间过程图；

图9a、b：在两个分析元件上具有不同血细胞比容值的全血测试的时间过程图。

图1示出了一种切割装置1，用所述切割装置可将原始薄膜2如此地分成两个部分层，即产生根据本发明的展开层。这个切割装置1包括具有锋利的刀刃5的切割刀3。所述切割刀例如可按剃须刀片或者类似解剖刀的形式进行设计。

优选地，所述切割装置1也可以包括一种偏转装置4，通过所述偏转装置在生产过程期间将原始薄膜2转向。原始薄膜2在经过偏转装置4时由切割装置1切割。在优选的实施形式中，将偏转装置4设计为滚筒9，如图1所示，优选地所述滚筒是可转动的。

为了将原始薄膜2输送到切割刀3，例如可使用输送带8，如此地设置所述输送带，即输送带8的上侧面与滚筒9相切地延伸。在一种优选的实施形式中，代替所述可转动的滚筒9，所述偏转装置4具有固定的边缘，原始薄膜2在这个固定的边缘上被偏转。优选地所述固定边缘是修圆的。在这种情况下，这个边缘完成所述滚筒9的功能，并且是如此设置的，即原始薄膜在经过所述边缘时被切割。

从图1中可以看到，原始薄膜2固定在基片6上，并且与该基片6一起组成一种材料幅带7，所述材料幅带朝向切割装置1运动。用作载体的基片6例如可以是粘接条或者粘接带。也可将粘接层设置在基片6和原始薄膜2之间。优选地原始薄膜2用它的下侧面13粘接在基片6上。材料幅带7是如此地设置在输送带8上的，即基片6位于输送带8上，并且在经过辊9时与这个该辊相接触。当部分层从优选地至少80 μm、特别优选地至少120 μm厚的原始薄膜2分离时，所述上部分层就与带有基片6的下部分层分开。然后这个上部分层就是所希望的展开层，它的厚度d至少为30 μm，优选地至少为50 μm，并且特别优选地至少为70 μm。

图2示出了图1的切割装置1的详细图，然而没有输送带。代替输送带的是设置了一种平板。通过这个平板将带有具有多孔隙的原始薄膜2的材料幅带7手动地输送到所述切割装置1。

在所述制造方法的一种优选的实施形式中，原始薄膜2利用上侧面15运动经过偏转装置4。优选地，原始薄膜2用它的具有精细孔的上表面13固定在基片6上。在将原始薄膜2输送到切割刀5时，基片6朝上定向，而下侧面15与滚筒9相接触。通过如此地设置原始薄膜2可消除原始薄膜2和基片6之间的粘接带或者粘接层的厚度变化。

优选地，切割刀3的位置和它的刀刃5（优选地平行）于偏转装置4进行固定。特别是刀刃5与滚筒9的表面的间距是恒定的。通过切割刀3的刀刃5与滚筒9的耦合补偿了该滚筒的偏心度。因为薄膜2的上侧面15并且因此薄膜2的部分层11—在切割之后这个部分层将形成展开层16—是通过滚筒9运动的，所以这种耦合导致了待制造的展开层16的厚度具有很高的精确度。

刀刃5可横向于原始薄膜2的运动方向并且平行于滚筒9的旋转轴线地进行运动。它在原始薄膜2的运动平面中振动。优选地，刀刃5例如利用超声波而快速地振动。如此地实现所述横向振动，即刀刃5距滚筒9的表面的距离始终保持不变。通过如此运动的刀刃5能保持非常精确的切割。

在本发明的框架内断定，通过用水或者另一种起润滑剂作用的物质来润湿原始薄膜，可以明显地改进切割质量以及展开层的所生产的薄膜表面的质量。大大地降低了被润湿的薄膜的切割阻力。可在分开所述原始薄膜2的所述一个部分层之前或者期间完成对多孔隙的原始薄膜的润湿。至少在分开期间所述薄膜应是湿润的。

代替地也可将原始薄膜2的孔隙结构加注液体。在分开所述部分层之前，使所述液体处于该液体的熔点以下的温度。除了水以外，蜡是合适的，特别是由聚氧乙烯或者说聚环氧乙烷（Polyethlenoxide）族制成的、可溶于水的蜡。在切割和分离所述展开层之后，该蜡又从孔隙中脱离出来。这例如可在清洗作业中以相应的温度来完成。紧接着可将展开层烘干，并且卷起。代替地当然也可以直接在烘干之后将所述展开层固定、例如层压到分析元件的检测层上。所以可通过层压将涂有检测层的载体材料与展开层合并在一起，以便形成一种分析元件。

在图2的切割过程期间是如此地切割所述利用下侧面13粘贴在基片6上的原始薄膜2的，即具有精细孔隙的第一部分层10—它的孔隙尺寸对于展开层的功能来说太小—被分开，并且在刀刃5上移开。第二部分层11在刀刃5和滚筒9之间被导向。它具有精确的希望的厚度d，优选地大约40 μm到大约100 μm，并且形成了所述展开层16。该展开层16的新形成的薄膜表面是展开层16的流体出口侧面12。原始薄膜2的上表面15形成了所述展开层16的上侧面，它是所述流体出口侧面14。

在图3中示出了替代的切割装置1。在这种实施形式中，所述原始薄膜2作为幅带物品存在，并且由原始薄膜辊17退绕。原始薄膜2穿过浸润站22引导。在所述浸润站中用浸润液、例如水或者融化的蜡对于原始薄膜进行浸润。

在刮板23上—沿运动方向它设置在浸润站22的后面—将多余的浸润液刮掉。原始薄膜幅带物品在第一转向辊20上被转向，并且被输送到滚筒18。这个滚筒优选地具有至少30厘米的直径。所述滚筒18是转向装置4的一部分。

所述幅带物品如此地在滚筒18和滚压铣刀之间穿行运动，也就是说使得第一部分层10与原始薄膜幅带物品分离，并且形成所希望的展开层16。在展开层16例如在辊上被卷起和/或进一步被处理之前，这个展开层—现在它已形成幅带物品—通过另一转向辊21被导向。

滚筒18在第一区域（冷却区段24）中通过至少一个冷气喷嘴28被冷却。在根据图3的这个优选的实施形式中设置有三个冷气喷嘴28。这些冷气喷嘴28是如此设置的，即在薄膜的进入区域中直到设计为滚压铣刀19的切割刀具的位置都进行冷却。这种冷却是在所使用的浸润液的熔化点以下的温度水平上进行的，也就是说，在使用水时在冰点以下如此进行冷却，即在冷却区段24中原始薄膜2冻结并且固定在滚筒18上。这样，原始薄膜2的运动速度就与滚压速度相应。剪切力从原始薄膜2传递到滚筒18上。

优选地，所述滚压铣刀19具有多个小刀19a，为了明了起见，在图3中只示了其中的两个。借助于所述滚压铣刀19将第一部分层10与原始薄膜2分离，这样，所希望的展开层16作为幅带物品保留下来。幅带形的展开层16利用滚筒18继续移动到一区域（加热区段25），在所述区域中设置了多个、例如两个热气喷嘴29。所输送的热能—这种热能例如能够以热空气或者热辐射的形式实现—如此地加热经浸润的展开层6，使得浸润液融化，并且液化，这样，展开层16就可从滚筒18脱离下来。

在滚筒18上设置了另一刮刀，为的是在加热的区域（加热区段25）中将多余的浸润液从滚筒18刮掉。在所述加热区段中滚筒表面具有提高了的且高于浸润液熔点的温度。这样，多余的残余物被分离，以此就保留了滚筒18的非常精细的且光滑的表面。

从图3中可以看出，滚筒18具有四个扇形区段，即冷却区段24、具有提高了的表面温度的加热区段25、以及两个设置在冷却区段24与加热区段25之间的中性的区段26、27。在这些区域26、27中，滚筒18表面的温度无控制地处在各相邻的区段24以及25中的温度之间。

图4示出了一种利用根据本发明的方法所生产的、用于光学分析元件的展开层16的实例。所述展开层适合于容纳待分析的体液并且适合于将该液体均匀地分布在它的液体出口侧面12上。

所述展开层16由多孔隙的薄膜形成，并且相当于薄膜2的分离的部分层11。展开层16具有与液体出口侧面12对置的液体进口侧面14，它由原始薄膜2的上侧面15形成。厚度d至少为40 μm，优选地至少为60 μm，特别优选地至少为80 μm，因此小于薄膜2的原始厚度D。

展开层16的孔隙彼此是如此地液体连通的，即该展开层对于液体来说是可贯通的，并且将在液体进口侧面14处进入的液体输送到液体出口侧面12，并且将其分布在液体出口侧面12上。展开层16的孔隙的平均尺寸沿着它的厚度d如此地增加，即位于液体进口侧面14上的平均孔隙尺寸比位于液体出口侧面12上的平均孔隙尺寸要大。优选地，平均孔隙尺寸连续地在展开层16的厚度d上、也就是在展开层16的横截面上增加。在液体出口侧面12的平均孔隙尺寸至少为1 μm，优选地至少为2 μm，并且特别优选地至少为5 μm。在液体出口侧面12的平均孔隙尺寸最大为20 μm，优选地最大为10 μm，特别优选地最大为7 μm。

展开层16在它的通过切割工序新形成的薄膜表面—它是液体出口侧面12—具有自由的或者说敞开的孔隙表面，这个孔隙表面至少占70%或者75%，优选地至少80%或者85%，特别优选地至少90%或95%。这样，在新形成的液体出口侧面12上的自由的或者说敞开的孔隙表面要比原始薄膜2的下侧面13上的自由的或者说敞开的孔隙表面大。优选地这个孔隙表面至少两倍那么大，特别优选地至少五倍那么大。即使与利用传统的制造工序制造的、并且具有相同的平均孔隙尺寸的薄膜的下侧面相比，液体出口侧面12的所述自由的或者说敞开的孔隙表面要更大，优选地至少2倍那么大。这样，通过切割所制造的展开层16与通过已公开的制造工序—例如脱皮、腐蚀、烧结或者通过相转换所形成的薄膜是有区别的。

图5a示出了一种原始薄膜BTS 65的下侧面的电子扫描显微图。所述自由的或者说敞开的孔隙表面、也就是相对的开口表面（孔隙的总开口表面与总表面之比）较小，并且低于30%。

图5b示出了一种展开层的薄膜表面的电子扫描显微图，所述展开层如上所述是用PEG 1500浸湿之后通过对于一种部分层进行切削加工式的分离而得到的。这种对于图的放大与图5a中的对于图的放大是相同的。自由的或者说敞开的孔隙表面明显地增大了。所有的孔隙开口与总表面之比超过75%。

图6示出了用于制造根据本发明的分析元件30的原理图。所述分析元件30包括检测场31以及根据本发明的展开层16。所述展开层以干燥的且亲水的薄膜32存在。检验场31具有承载薄膜33。所述承载薄膜构成了所述分析元件30的支承层37。将反应层34（探测层）放置到透明的承载薄膜33上。所述反应层包括试剂系统的至少一种试剂，用以检验分析物。在光学的分析元件30中在反应层34的上方设置反射层35（例如由氧化锌或者氧化钛构成）。反应层34和反射层35构成一种检测层36。

从图6可以看到，在分析元件30的制造工序中将展开层16（薄膜32）铺设到检测层36的已被干燥、但是仍然潮湿的反射层35上，也就是与它相接触。在一种多层系统中，将薄膜32铺设到检验场的上（最后的）层之上。在这种情况中如前所述的那样，这个展开层16是按照与原始薄膜2的上侧面15所规定的间距通过对于有孔隙的原始薄膜2的部分层进行分离而得到的。优选地这个展开层是通过平行于上侧面的切割而制成的。

在实验室研究中证明为有利的是，薄膜32以环的形式弯曲地缓慢地放置到仍然潮湿的检测层36上，这样这个薄膜被退绕到检测层36上。在这种情况中，薄膜32吸在潮湿的检测层36上。优选地在检测场31的上侧面上形成一层液膜。存在的液体（湿气）首先承担附着粘合剂的功能。所述附着粘合剂将薄膜32固定在检测场31上。在干燥之后出现了由检测场31和展开层16（薄膜32）构成的固定的、并且可良好加工的复合结构。在干燥状态时，检测场的、特别是反射层35的聚合物材料保证了薄膜32的连接。

图7示出一种生产装置40，在所述生产装置中将支承层37设计为带形的承载薄膜33，并且卷绕在承载辊41上。承载薄膜33从这个承载辊41退绕，并且经过一涂覆单元42。在所述涂覆单元中给承载薄膜33涂覆所述检测层36（反应层34和反射层35）。在第一干燥单元43中将现在已经形成的检测场31烘干，其中在干燥单元43的端部43a处还包含着所希望的水分。

根据本发明的展开层16—它已作为幅带形的薄膜32缠绕在薄膜辊44上—通过导向辊45被输送到带形的检测场31。其中，正如借助于图6所说明的那样，薄膜32被放置到检测场31上，并且固定地吸住在这个检测场上。通过这一措施实现了薄膜的铺层。

在生产装置40中重要的是：检测层36既不太干燥，也不太潮湿。有利地，速检测层36是如此地潮湿，即它相当于在室温下大约3到11分钟的干燥时间之后的情况。优选地，检验元件36的潮湿度在30%和50%之间。在铺层时相对湿度在35%和47%之间证明是有利的。特别优选的是相对湿度由40%到45%。

在将薄膜32铺设到检测场31上之后将形成的复合结构元件—它是带形的分析元件30—在另两个干燥单元46和47中烘干，直到将分析元件带缠绕在复合辊48上。然后分析元件30提供给其它的处理装置。

图8a、b中的“动态曲线”示出在不同的分析元件上的测量的时间过程。其中，对于所接收的光线的相对减弱（relative Remission）R进行测量。因此，测量参数是与空值测量有关的反射光线，在所述空值测量中没有液体来对于分析元件30的反应层34进行浸润。图8a、b分别示出全血（Vollblut）和不同葡萄糖含量的多个测量系列中的三组曲线。上曲线组（测量系列）示出葡萄糖含量为0 mg/dl的全血的结果，而中间曲线组是表示葡萄糖含量为250 mg/dl的测量，并且下面的曲线组为全血中的葡萄糖数值为545 mg/dl的测量。

在图8a中示出了采用传统的分析元件的测量结果，所述传统的分析元件将单纤维组织用作展开层16。将单纤维组织设置在检测场上。图8b示出了具有铺层的薄膜32的根据本发明的分析元件30的测量结果。这两个图8a、8b的比较表明，在采用根据本发明的分析元件30时在相应的曲线组内部的分散度明显地更小。测量结果给出了下列的一种解释，即分析元件30具有改进的检验特性，并且测量明显地更为可靠，并且更具有说服力。

图9a和9b又分别示出了两个分析元件（具有单纤维组织和根据本发明的展开层16）的比较。分别示出由12个测量序列构成的减弱R的平均值，其中，试样液是由具有250 mg/dl葡萄糖含量的全血构成。血细胞比容值在40%（上曲线）、45%（中曲线）和50%（下曲线）。这两幅图9a和9b的比较表明，在使用具有根据本发明的展开层16的根据本发明的分析元件30（图9b）时血细胞比容的影响明显更小，因为这三条曲线彼此明显地更为相互靠近。

总而言之可以确定的是，与采用具有由单纤维组织构成的常规的展开网的检测带或者分析元件相比，采用根据本发明的分析元件30显现出测量结果的分散度明显地减小，并且血细胞比容对于所述结果的影响明显地减小。因此不会出现专业技术人员担心的效应，即酶或者指示剂从试剂系统被吸入到薄膜32中；信号行程（Signalhub）或者说信号偏斜将会变得平坦，并且使得结果的分析变得困难。相反地表明，根据本发明的分析元件明显地更加适用。

此外，使用根据本发明的以薄膜32的形式的展开层16—所述薄膜已被层铺到检测场31上—且在使用带形的分析元件32或者检验带时还具有下述优点，也就是即使试样容量小也取得正确的结果。即使在带形的分析元件30上有拉应力，通过铺层的工序也不会发生将展开层16从检测场31的检测层36上扯走的情况，这种情况在使用单纤维展开网时会出现。因此在这方面可实现更为可靠的制造工序。

Claims (15)

1. 用于制造一种分析元件-展开层的方法，该分析元件-展开层用于在分析元件中容纳一种待分析的液体，并且使得该液体均匀地分布在展开层的液体出口侧面上，其中，所述方法包括下述步骤：

- 输送具有上侧面（15）、下侧面（13）和在该下侧面（13）与上侧面（15）之间的原始厚度D的多孔隙的原始薄膜（2），其中，原始薄膜（2）的孔隙的尺寸在它的原始厚度D上至少局部地增加，

- 按照规定的距离，平行于它的上侧面（15）如此地切割原始薄膜（2），即将原始薄膜的部分层分离，其中，

— 展开层（16）是原始薄膜（2）的部分层，它的厚度d小于原始薄膜（2）的原始厚度D，

— 展开层（16）的孔隙如此地彼此实现流体连接，即对于液体来说该展开层（16）是能够被穿透的，

— 通过将原始薄膜（2）的部分层（11）分离所形成的薄膜表面是展开层（16）的液体出口侧面（12），

— 展开层（16）的液体出口侧面（12）上的孔隙的平均孔隙尺寸至少为1 μm。

2. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，只在原始薄膜（2）的下侧面（13）上分离部分层（10），这样，原始薄膜（2）的上侧面（15）也形成展开层（16）的上侧面（15），其中，与上侧面（15）对置的侧面就是展开层（16）的液体出口侧面（12）。

3. 按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将原始薄膜（2）固定在基片（6）上，并且与基片（6）一起作为材料幅带（7）移动到切割装置（1），借助于所述切割装置来切割原始薄膜（2）。

4. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，切割装置（1）包括偏转装置（4），通过所述偏转装置在生产过程中使得包含着原始薄膜（2）的材料幅带（7）转向，其中，在经过所述偏转装置（4）时切割所述原始薄膜（2）。

5. 按照权利要求4所述的方法，其特征在于，原始薄膜（2）以它的上侧面（15）移动经过所述偏转装置（4）。

6. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，原始薄膜（2）在分离部分层（10）之前或者分离部分层（10）期间用液体进行润湿，优选地用水、水溶液或者已融化的能溶于水的蜡进行润湿。

7. 按照前述权利要求所述的方法，其特征在于，切割装置（1）包括滚筒；并且用液体润湿的原始薄膜（2）如此地冻结在滚筒的一段上，即在切割时所述薄膜（2）冻结在滚筒的这个段上，并且与滚筒一起运动。

8. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，原始薄膜（2）是一种强烈地非对称的薄膜。

9. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，展开层（16）的液体出口侧面（12）上的平均孔隙尺寸至少为2 μm，优选地至少为3 μm，特别优选地至少为5 μm，和/或最高为20 μm，优选地最高为10 μm，特别优选地最高为7 μm。

10. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，上侧面（15）的平均孔隙尺寸至少为10 μm，优选地至少为20 μm，特别优选地至少为30 μm，和/或平均孔隙尺寸最高为60 μm，优选地最高为50 μm，特别优选地最高为40 μm。

11. 按照前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在展开层（16）的液体出口侧面（12）上的自由孔隙表面至少为70%，优选地至少为80%，特别优选地至少为90%。

12. 用于制造用来分析液体试样的分析元件的方法，所述分析元件包括检测元件和分析元件-展开层，包括下述步骤：

- 输送具有上侧面（15）、下侧面（13）和在该下侧面（13）与上侧面（15）之间的原始厚度D的多孔隙的原始薄膜（2），其中，原始薄膜（2）的孔隙的尺寸在它的原始厚度D上至少局部地增加，

- 按照规定的距离，平行于它的上侧面（15）如此地分离所述原始薄膜的部分层，即展开层（16）是原始薄膜（2）的具有厚度d的部分层（11），所述厚度d小于原始薄膜（2）的原始厚度D，其中，

— 展开层（16）的孔隙如此地彼此实现流体连通，即对于液体来说该展开层是能够被穿透的，

— 通过将所述原始薄膜（2）的部分层（10）分离所形成的薄膜表面是展开层（16）的液体出口侧面（12），

— 展开层（16）的液体出口侧面（12）上的孔隙的平均孔隙尺寸至少为1 μm，

- 将所形成的展开层（16）输送到具有支承层（37）和检测层（36）的检测场（31），其中，检测层（36）包括具有至少一种试剂的反应层（34），试剂系统的一部分用于检验液体试样中的分析物，

- 将展开层（16）如此地放置到潮湿的检测场（31）上，即展开层（16）的液体出口侧面（12）贴靠在检测层（36）的上侧面上，这样，展开层（16）与检测场（31）相连接，并且一起组成所述分析元件（30）。

13. 按照权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，展开层（16）作为亲水的薄膜存在，或者被亲水化。

14. 特别是按照根据前述权利要求所述的任一种方法制造的、用于容纳待分析的液体并且用于在液体出口侧面（12）上均匀地分布所述液体的分析元件的展开层，其特征在于，

- 展开层（16）是多孔隙的薄膜，该多孔隙的薄膜具有与液体出口侧面（12）对置的、且形成液体进口侧面（14）的上侧面；

- 展开层（16）包括许多孔隙，这些孔隙是如此地彼此实现流体连通的，即对于流体来说所述展开层（16）是能够被穿透的；

- 平均孔隙尺寸沿着展开层（16）的厚度d是如此地增加的，即在液体进口侧面（14）上的平均孔隙尺寸大于在液体出口侧面（12）上的平均孔隙尺寸；

- 在液体出口侧面（12）上的平均孔隙尺寸至少为1 μm，优选地至少为2 μm，特别优选地至少为5 μm，和/或液体出口侧面（12）的平均孔隙尺寸最高为20 μm，优选地最高为10 μm，特别优选地最高为7 μm；

- 在展开层（16）的液体出口侧面（12）上的自由空隙表面至少为70%，优选地至少为80%，特别优选地至少为90%。

15. 用于分析液体试样的分析元件，包括：

- 具有支承层（37）以及设置在所述支承层（37）上的检测层（36）的检测场（31），其中，检测层（36）具有带有至少一种试剂的反应层（34），并且所述试剂是用于检验液体试样中的分析物的试剂系统的一部分，

- 用于容纳所述液体试样并且用于将所述液体试样均匀地分布在面朝检测场（31）的液体出口侧面（12）上的展开层（16），

其特征在于，

- 展开层（16）是多孔隙的薄膜，它具有与液体出口侧面（12）对置的、且形成了液体进口侧面（14）的上侧面（15）；

- 展开层（16）包括许多孔隙，这些孔隙如此地彼此实现液体连通，即对于液体来说该展开层（16）是能够被穿透的；

- 沿着展开层（16）的厚度所述平均孔隙尺寸如此地增加，即在液体进口侧面（14）上的平均孔隙尺寸大于液体出口侧面（12）上的平均孔隙尺寸；

-在液体出口侧面（12）上的平均孔隙尺寸至少为1 μm，优选地至少为2 μm，特别优选地至少为5 μm，和/或液体出口侧面（12）的平均孔隙尺寸最高为20 μm，优选地最高10 μm，特别优选地最高为7 μm；并且

- 在展开层（16）的液体出口侧面（12）上的自由孔隙表面至少为70%，优选地至少为80%，特别优选地至少为90%，

- 展开层（16）如此地与检测场（31）相接触，即液体出口侧面（12）贴靠在检测层（36）上。

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