CN102802645B - 球形碳吸附剂的吸附测试方法 - Google Patents

球形碳吸附剂的吸附测试方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种球形碳吸附剂，特别是Kremezin的吸附测试方法，其包括评估含有一种或多种特定尿毒症毒素或相关化合物的测试溶液的球形碳吸附剂的吸附性质，即吸附效价、吸附速率和/或吸附选择性。

Description

球形碳吸附剂的吸附测试方法
技术领域
本发明涉及一种测试球形碳吸附剂的吸附性的新方法。
背景技术
Kremezin(注册商标)是由Kureha化学工业有限公司(Kureha ChemicalIndustry Co.，Ltd.)开发的一种含有高纯度多孔碳的球形微粒状口服吸附剂，用于改善慢性肾功能衰竭中的尿毒症病况以及延缓透析的介入，也就是说，其是一种用于口服施用的球形碳吸附剂。
利用药用碳的吸附性质，其通常被用于吸附因胃酸过多症(胃液过多等)或胃肠道内发酵所产生的气体，以及吸附毒性物质。此外，也尝试了通过药用碳在胃肠道内吸附此类毒素物质来去除慢性肾功能衰竭产生的尿毒症毒素。但是，尚未获得清晰的效果，并且由于药用碳同样吸附酶、维生素、矿物质以及类似物质而存在问题。
因此，Kureha化学工业有限公司从1975年起开始研发一种适用于医药用途，特别地，适用于去除慢性肾功能衰竭中尿毒症毒素的口服吸附剂。其实施了关于起始材料和生产方法的研究，尝试：1)减少炭粉末服用困难和引起便秘的常见问题；2)增强对被认为是生物毒性物质的离子型有机化合物的吸附作用，这些化合物抗炭粉末吸附；以及3)降低对易于被炭粉末吸附的消化酶和类似物质的吸附，并且完成了Kremezin。
因此，Kremezin是在严格控制起始原料和生产方法的情况下生产的，而且是具有被认为可显著影响对毒性物质的吸附及其效能的物理结构的物理性医药产品。但是目前，对于被认为直接影响Kremezin的原料药标准(bulkpharmaceutical standard)的效能的物质来说，获得认可的吸附测试仅是DL-β-氨基异丁酸吸附测试和α-淀粉酶吸附测试。因此，很难说有一种分析方法能够对Kremezin本身的产品特性，特别是对其吸附性质进行充分地控制。
2004年2月，Kyucal(注册商标)和Merckmezin(注册商标)获批成为Kremezin的仿制药。这两种仿制药均被认为在前述的Kremezin的原料药和/或制备标准所限定的吸附测试(体外的离子型有机化合物(DL-β-氨基异丁酸)和消化酶(α-淀粉酶))中显示出等同的吸附行为特性。但是，近期的报告记载，Kremezin和仿制药的物理特性可能未必是等同的(非专利文献1)，而且还报道称两者在效能上也未必是等同的(非专利文献2和非专利文献3)，等等。因此，可以作为等同物对Kremezin仿制药进行评估的，与球形碳吸附剂的吸附性质相关的分析方法，并不必然存在。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Pharmaceutical Regulatory Science，Vol.36，No.11，p.497-504(2005)。
非专利文献2：Pharmaceutical Regulatory Science，Vol.37，No.6，p.373-380(2006)。
非专利文献3：Japanese Journal of Nephrology，Vol.51，No.1，p.51-55(2009)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
依据上述情况，本发明所要解决的问题是提供一种足以控制认为是源于球形碳吸附剂等的物理结构的吸附性质的分析方法，并且准确地评估球形碳吸附剂，特别是Kremezin(注册商标)。
解决问题的手段
在解决上述问题的尝试中，本发明人进行了深入的研究，并找到了一种能够准确评估球形碳吸附剂，特别是Kremezin(注册商标)的吸附测试方法，其基于球形碳吸附剂的吸附性质，即吸附效价、吸附速率和/或吸附选择性，通过使用作为要吸附的物质的化合物满足与球形吸附剂对各种物质的吸附性质相关的特定条件，由此最终完成了本发明。
相应地，本方面提供以下内容：
[1]一种球形碳吸附剂的吸附的测试方法，包括使用一种测试溶液，所述测试溶液包含作为要吸附的物质的特定尿毒症毒素物质和/或具有与其共同的化学结构的化合物。
[2]依照前述[1]的测试方法，其是至少一种选自下组的测试方法：吸附效价测试方法、吸附速率测试方法和吸附选择性测试方法。
[3]依照前述[1]或[2]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂是用于口服施用的包含多孔球形碳物质的吸附剂。
[4]依照前述[3]的测试方法，其中所述特定尿毒症毒素物质满足以下条件：
(i)在吸附到作为测试物质的所述球形碳吸附剂的24小时内达到吸附平衡(吸附饱和)，并且
(ii)在此时间显示20-80％的吸附率。
[5]依照前述[1]-[4]任一项的测试方法，其中包括向包含作为要吸附的物质的特定尿毒症毒素物质和/或具有与其共同的化学结构的化合物的测试溶液加入球形碳吸附剂作为测试物质，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中剩余的每种要吸附的物质的浓度或量的步骤。
[6]依照前述[2]的吸附选择性测试方法，其中所述测试溶液同时包含作为要吸附的物质的、与所述特定尿毒症毒素物质具有相同化学结构的四种化合物，并且所述四种化合物是：
(1)具有疏水基团的化合物，
(2)具有亲水基团的化合物，
(3)具有酸性基团的化合物，和
(4)具有碱性基团的化合物。
[7]依照前述[6]的测试方法，其中所述特定尿毒症毒素物质是吲哚，并且所述具有共同化学结构的四种化合物是
(1)作为具有疏水基团的化合物的吲哚，
(2)作为具有亲水基团的化合物的色氨酸，
(3)作为具有酸性基团的化合物的吲哚乙酸，和
(4)作为具有碱性基团的化合物的色胺。
[8]依照前述[6]或[7]的测试方法，其中所述测试溶液进一步包含作为要吸附的物质的具有1000-1500分子量的大分子化合物。
[9]依照前述[8]的测试方法，其中所述大分子化合物是维生素B12。
[10]依照前述[6]-[9]中任一项的测试方法，包括向包含要吸附的物质的测试溶液加入球形碳吸附剂作为测试物质，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中剩余的每种要吸附的物质的浓度或量的步骤。
[11]依照前述[10]的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.05-0.5mg/mL。
[12]依照前述[11]的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.05-0.2mg/mL。
[13]依照前述[12]的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.1mg/mL。
[14]依照前述[10]-[13]中任一项的测试方法，其中所述测试溶液是通过将每种要吸附的物质溶解于pH 6-8的磷酸盐缓冲液中获得的。
[15]依照前述[14]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50mL测试溶液10-300mg的量加入。
[16]依照前述[15]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50mL测试溶液40-120mg的量加入。
[17]依照前述[16]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50mL测试溶液50mg或100mg的量加入。
[18]依照前述[15]-[17]中任一项的测试方法，其中所述测试溶液的体积是10-300mL。
[19]依照前述[18]的测试方法，其中所述测试溶液的体积是30-100mL。
[20]依照前述[19]的测试方法，其中所述测试溶液的体积是50mL。
[21]依照前述[10]-[20]中任一项的测试方法，其中吸附时间是1-6小时，并且温度是10-50℃。
[22]一种球形碳吸附剂的吸附效价的测试方法，包括使用一种测试溶液，所述测试溶液包含作为要吸附的物质的尿毒症毒素物质或其相关化合物，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中所述尿毒症毒素物质或其相关化合物的浓度是0.1-10mg/mL。
[23]依照前述[22]的测试方法，其中所述尿毒症毒素物质或其相关化合物是吲哚。
[24]依照前述[23]的测试方法，其中吲哚的浓度是0.5-1.5mg/mL。
[25]依照前述[24]或[25]的测试方法，包括向包含吲哚作为要吸附的物质的测试溶液加入球形碳吸附剂作为测试物质，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中剩余的吲哚的浓度或量的步骤。
[26]依照前述[22]-[25]中任一项的测试方法，其中所述测试溶液是通过将要吸附的物质溶解于pH 6-8的磷酸盐缓冲液中获得的。
[27]依照前述[26]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50mL测试溶液10-300mg的量加入。
[28]依照前述[27]的测试方法，其中所述测试溶液的体积是30-100mL。
[29]依照前述[28]的测试方法，其中所述测试溶液的体积是50mL。
[30]依照前述[25]-[29]中任一项的测试方法，其中吸附时间是1-6小时，并且温度是10-50℃。
[31]一种球形碳吸附剂的吸附速率的测试方法，包括使用测试溶液，所述测试溶液包含作为要吸附的物质的尿毒症毒素物质或其相关化合物，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中所述尿毒症毒素物质或其相关化合物的浓度是0.1-10mg/mL。
[32]依照前述[31]的测试方法，其中所述尿毒症毒素物质或其相关化合物是吲哚。
[33]依照前述[32]的测试方法，其中吲哚的浓度是0.5-1.5mg/mL。
[34]依照前述[33]的测试方法，包括向包含吲哚作为要吸附的物质的测试溶液加入球形碳吸附剂作为测试物质，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中剩余的吲哚的浓度或量的步骤。
[35]依照前述[34]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每900mL测试溶液100-600mg的量加入。
[36]依照前述[35]的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每900mL测试溶液180-540mg的量加入。
[37]依照前述[35]或[36]的测试方法，其中所述测试溶液的体积是900mL。
[38]依照前述[31]-[37]中任一项的测试方法，其依照50rpm或100rpm的日本药典桨法，和/或100rpm的日本药典转篮法的溶解测试进行。
发明效果
使用本发明的分析方法，可以准确地评估被认为是源自球形碳吸附剂的物理结构等的球形碳吸附剂的吸附性质。使用本发明的分析方法，可以准确地评估包含球形碳吸附剂作为活性成分，和在治疗上和/或生物学上与其等同的球形碳吸附剂的医药产品。使用本发明的分析方法，可以准确地评估含有球形碳吸附剂作为活性成分的Kremezin(注册商标)。
附图简述
图1显示氧化还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、要作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎后的(粉碎的KDS)要作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)的吸附选择性。作为要吸附的物质，使用了六种化合物(吲哚、色氨酸、吲哚乙酸、色胺、维生素B12和α-淀粉酶)。各个柱显示上述6种化合物对每种球形碳吸附剂的吸附率(adsorption rate)，其中所述化合物的吸附率由左起按以下顺序排列：a：F-AST，b：O-AST，c：W-AST，d：R-AST，e：KDS以及f：粉碎的KDS。
图2显示Kremezin(注册商标)、Merckmezin(注册商标)、Kyucal(注册商标)以及药用碳的吸附选择性。作为要吸附的物质，使用了吲哚、色氨酸、吲哚乙酸、色胺和维生素B12这5种化合物。各个柱显示上述5种化合物对每种球形碳吸附剂的吸附率，其中所述化合物的吸附率由左起按以下顺序排列：a：Kremezin，b：Merckmezin，c：Kyucal以及d：药用碳。
图3显示吲哚对Kremezin(注册商标)、Kremezin(注册商标)胶囊、Merckmezin(注册商标)和Kyucal(注册商标)的吸附速率测试的结果。图中垂直轴显示每1g各种球形碳吸附剂的吲哚吸附量，而水平轴显示吸附时间。
发明的实施方式
以下对本发明进行详细解释。对于评估球形碳吸附剂的吸附性质而言，对球形碳吸附剂的吸附性质，即吸附效价、吸附速率和/或吸附选择性的评估是重要的。因此，本发明提供一种吸附测试方法，其特征在于使用含有一种或多种特定尿毒症毒素物质或其相关化合物的测试溶液。具体而言，其包括加入要作为测试物质的球形碳吸附剂至所述测试溶液，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；去除所述球形碳吸附剂的步骤；以及测量所述测试溶液中剩余的所述要吸附的物质的浓度或量的步骤。通过该吸附测试方法，可以评估球形碳吸附剂的吸附性质。本发明的吸附测试方法包括至少一种选自下组的测试方法：吸附效价测试方法、吸附速率测试方法和吸附选择性测试方法。
本发明中使用的“球形碳吸附剂”是球形精细颗粒状多孔碳。例如，所述球形精细颗粒状多孔碳包括用于口服施用的球形碳吸附剂如“Kremezin(注册商标)”、“Merckmezin(注册商标)”、“Kyucal(注册商标)”等。优选的是“Kremezin(注册商标)”。此外，本发明中使用的“球形碳吸附剂”还包括JP-B-3522708中描述的“多孔球形碳物质”，JP-B-3672200、EP-A-1547605、JP-B-3865400、EP-A-1745793、JP-B-3835698、EP-A-1500397、JP-B-3865399、EP-A-1500397以及JP-A-2000-233916的各篇中所描述的“球形活性碳”和“表面修饰的球形活性碳”，以及JP-A-2004-244414中所描述的“用于药剂的吸附剂”。这些球形碳吸附剂也可用本发明的方法进行评估。但是，球形碳吸附剂并不限于这些。“Kremezin(注册商标)”是具有0.01-1mm的直径、经BET理论计算的比表面积不低于700m2/g、具有20-15000nm孔径的孔的体积范围从不低于0.04mL/g至低于0.10mL/g、酸性基团总量为0.3-1.20meq/g、且碱性基团总量为0.20-0.70meq/g的球形碳吸附剂。
要用于本发明的评估的化合物
(1)为评估吸附效价，使用的目标化合物与对慢性肾功能衰竭的效能相关并且允许测量对要通过本发明评估的球形碳吸附剂在其吸附平衡(或吸附饱和)时的吸附量，这对于保证鲁棒的测试条件和量化的精确性是重要的。
因此，要用于上述吸附效价评估的化合物的例子包括尿毒症毒素及其相关化合物。特定的例子包括在Vanholder等，Pediatric Nephrology，2008，Vol.23，p.1211-1221和EUToX Uremic Toxin Database(http://www.nephro-leipzig.de/eutoxdb/index.php)中描述的尿毒症毒素化合物、其前体、其代谢物等。此外，还包括DL-β-氨基异丁酸、吲哚、对甲酚、高级糖基化终产物(AGEs)等，它们已经评估为由Kremezin吸附的化合物。在这些化合物中，优选的是显示20-80％的对球形碳吸附剂的吸附量并且需要不超过24hr来达到吸附平衡(或吸附饱和)的化合物，并且更优选的是显示20-80％的对Kremezin(注册商标)的吸附量并且需要不超过24hr来达到吸附平衡(或吸附饱和)的化合物。
在此，所述“20-80％的对球形碳吸附剂的吸附量并且需要不超过24hr来达到吸附平衡(或吸附饱和)”可以依据以下方法进行评估。测量时间点设置为不少于3个点，包括3hr和24hr(例如3、6、24和48hr等)，并且测试结束于在球形碳吸附剂的任一测试体系中确认为吸附平衡(或吸附饱和)时的时间点上。
当要吸附的物质的残留率为20-80％并且是预定值(相对于24hr的残留率在误差±3％之内)时，可认为是吸附平衡(或吸附饱和)。
在本测试方法中，例如，所希望的是制备在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中含有约0.1mg/mL要吸附的物质的测试溶液，向50mL所述测试溶液加入10mg、125mg或500mg的球形碳吸附剂，并且在各个测试体系于各个时间点评估吸附量。
此外，对于化合物来说，在上述测量条件下具有足够的稳定性是必要的。具体而言，只要满足上述条件，对化合物没有特别的限制，而化合物的优选的例子包括吲哚、对甲酚、马尿酸、胍基琥珀酸、苯酚等，进一步优选吲哚。
DL-β-氨基异丁酸对Kremezin(注册商标)的吸附量与上述优选化合物相比极低。在使用500mg Kremezin的测试体系中，虽然低于吸附平衡，吸附量仍到达了20-80％。
(2)对于吸附速率的评估，优选使用可用于前述吸附效价评估的化合物。
(3)在吸附选择性的评估中，由于碳吸附剂是球形、精细颗粒状且多孔，因此吸附性质根据其孔径及体积，以及通过氧化还原处理修饰的碳表面情况等变化。因此，基于“分子大小”，以及诸如“亲水性、疏水性、酸性和碱性”等因素，可通过评估要用于该测试中作为要吸附的物质的化合物的选择性准确地评估球形碳吸附剂的吸附性质。
在本发明中，优选使用如下的组合：要用于上述吸附效价评估作为核心化合物的化合物，和作为要吸附的物质的，引入了“亲水性、疏水性、酸性和碱性”取代基中任一种的核心化合物或具有与该核心化合物的化学结构相同的化学结构的物质，即，具有引入至所述相同化学结构中的酸性基团的化合物(以下有时称为“具有酸性基团的化合物”)、具有引入至所述相同化学结构中的碱性基团的化合物(以下有时称为“具有碱性基团的化合物”)、具有引入至所述相同化学结构中的疏水基团的化合物(包括显示疏水性的核心化合物，以下有时称为“具有疏水基团的化合物”)、或具有引入至所述相同化学结构中的亲水基团的化合物(以下有时称为“具有亲水基团的化合物”)。
亲水基团的实例包括氨基酸基团、羟基等；而疏水基团的实例包括烃基、苯基等。酸性基团的实例包括羧基、磷酸基、硫磺酸基等，而碱性基团的实例包括氨基、胍基等。引入了上述取代基中的任一种的核心化合物或具有与该核心化合物的化学结构相同的化学结构的物质，只要其在对应于引入的取代基的性质(例如酸性、碱性、亲水性、疏水性等)上与所述核心化合物或具有与该核心化合物的化学结构相同的化学结构的物质相比有所改善就足够了。
在此，所选择的核心化合物可直接作为测试中要吸附的物质使用，而无需考虑取代基的性质(例如，酸性、碱性、亲水性、疏水性)引入取代基。例如，在本发明中吸附选择性的评估中，当选择显示疏水性的吲哚作为核心化合物时，吲哚作为具有疏水基团的化合物，向吲哚引入了氨基酸基团的色氨酸作为具有亲水基团的化合物，向吲哚引入了羧基的吲哚乙酸和/或向吲哚引入了硫酸基团的吲哚硫酸作为具有酸性基团的化合物，以及向吲哚引入了氨基的色胺作为具有碱性基团的化合物，可以组合使用作为吸附选择性测试中的要吸附的物质。
优选的是吲哚、色氨酸、吲哚乙酸和色胺四种化合物的组合，并且它们可用于吸附选择性测试。
当使用所选的要吸附的物质的组合用于测试时，将这些要吸附的物质溶解于相同溶液，并且使该溶液与球形碳吸附剂接触，基于此可以评估球形碳吸附剂的吸附选择性。
此外，测试可以在共存有除上述要吸附的物质之外的非吸附物质的条件下实施。例如，当采用Kremezin(注册商标)作为用于测试的球形碳吸附剂时，由于假定Kremezin的分子大小排阻区是约1000-1500的分子量，因此有益地使用不被吸附至Kremezin的具有1000-1500分子量的化合物。
尽管此处的非吸附物质没有特定的限制，优选存在于机体内的化合物，并且特别优选的是维生素B12(cyanocobalamin)(分子量1335，以下有时称作维生素B12)。
α-淀粉酶是一种具有50000分子量的蛋白质，并且通常被用作Kremezin吸附测试中的非吸附物质。然而，已经澄清了α-淀粉酶不能用作同时含有多种要吸附的物质的本评估方法中的非吸附物质，因为加入α-淀粉酶导致沉淀和浑浊。
用于本发明中的评估的测量方法
(1)吸附效价的评估
吸附效价可根据常规方法进行评估。例如，其包括向包含要吸附的物质的测试溶液加入作为测试物质的球形碳吸附剂，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间，以及测量无所述球形碳吸附剂的所述测试溶液中残余的要吸附的物质的浓度或量。
要吸附的物质的浓度、要评估的球形碳吸附剂的量、吸附时间、溶液的pH、温度等条件可依据要吸附的物质的类型适当选择。
具体而言，例如，可以非限制性地列举以下条件。
要吸附的物质的浓度为0.1-10mg/mL，优选0.5-1.5mg/mL，更优选1.0mg/mL。
尽管测试溶液的量可以是允许进行测量的任意值，其为10-300mL，优选30-100mL，更优选50mL。
测试溶液的pH为6-8，优选pH 6.8或pH 7.4。
只要是普遍使用的，测试溶液可以是任意溶液，并且经常使用缓冲液。优选的是乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液等，且更优选的是磷酸盐缓冲液。
要评估的球形碳吸附剂的量可以根据要吸附的物质的浓度、测试溶液体积、pH和/或缓冲液的类型适当决定。例如，当要吸附的物质的浓度为0.5-1.5mg/mL且测试溶液的体积为50mL时，加入的球形碳吸附剂的量为10-50mg，优选10-30mg，更优选25mg。
吸附时间可根据要吸附的物质的浓度、测试溶液的体积、pH、缓冲液的类型和/或要评估的球形碳吸附剂的量适当决定。例如，其为1-6hr，优选3hr。
吸附温度为10-50℃，优选30-40℃，更优选37℃。
当使用吲哚作为要吸附的物质时，在pH 2-12范围内吸附量不变。但是，随着吸附温度由10℃增加到50℃，吸附量趋于减少。因此，吸附效价测试可以在如下条件下进行：测试溶液中吲哚浓度为0.5-1.5mg/mL，优选1mg/mL；pH 6-8的水或缓冲液作为测试溶液的溶解溶液，优选pH 7.4的磷酸盐缓冲液；相对于50mL的测试溶液，加入的球形碳吸附剂的量为10-30mg，优选25mg；吸附温度为30-40℃，优选37℃；测试溶液的体积为50mL；且吸附时间为在转鼓旋转式搅拌机(tumbler totary stirrer)ROTAR MIX中60rpm搅拌后1-6hr，优选3hr。
此外，可以通过常规方法测试吸附量，例如HPLC等。
例如，当要吸附的物质为吲哚时，可通过HPLC在以下条件下测量其吸附量。
HPLC条件
检测器：紫外吸收分光光度计(测量波长：240nm)
柱：GL-Science Inertsil ODS-3V(4.6mmID，150mm，5μm)或SUPELCODiscovery HS C18(4.6mmID，150mm，5μm)
柱温：40℃
流动相：水/乙腈/TFA混合物(1000∶1000∶1)
流速：1mL/min
注射体积：10μL
(2)吸附速率的评估
吸附速率的评估方法包括，例如，向包含要吸附的物质的测试溶液加入作为测试物质的球形碳吸附剂，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中残余的要吸附的物质的浓度或量。
此外，吸附速率还可以通过，例如，依照日本药典的桨法(50rpm或100rpm)和/或日本药典的转篮法(100rpm)的溶解测试的方法进行评估，而且可以使用含有给定浓度的要吸附的物质的测试溶液。
例如要吸附的物质的浓度、要评估的球形碳吸附剂的量、溶液的pH等条件可依据要吸附的物质的类型等适当决定。
具体而言，例如，可以非限制性地列举以下条件。
要吸附的物质的浓度为0.1-10mg/mL，优选0.5-1.5mg/mL，更优选1.0mg/mL。
而含有要吸附的物质的测试溶液的量可以是任意量只要其允许进行测量，其为10mL-3L，优选100mL-2L，更优选900mL。
测试溶液的pH为pH 6-8，优选pH 6.8或pH 7.4。
测试溶液可以是任意溶液只要其是通常使用的缓冲液。优选乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液等，且更优选的是磷酸盐缓冲液。
要评估的球形碳吸附剂的量可以根据要吸附的物质的浓度、测试溶液的体积、pH和/或缓冲液的类型适当决定。例如，当要吸附的物质的浓度为0.5-1.5mg/mL且测试溶液的体积为900mL时，加入的球形碳吸附剂的量为100-600mg，优选180-540mg，更优选300mg。
在本发明中吸附速率的评估方法中，吸附时间可根据要吸附的物质的浓度、测试溶液的体积、pH、缓冲液的类型和/或要评估的球形碳吸附剂的量适当决定。例如，其为15min-6hr。
在本发明中吸附速率的评估方法中，吸附温度为10-50℃，优选30-40℃，更优选37℃。
(3)吸附选择性的评估
吸附选择性可通过常规方法进行评估。例如，所述方法包括向包含要吸附的物质的测试溶液加入作为测试物质的球形碳吸附剂，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中残余的要吸附的物质的浓度或量。
当特定尿毒症毒素物质为核心化合物时，此时要吸附的物质包含一组四种要吸附的物质，其由具有引入至与核心化合物的化学结构相同的化学结构中的酸性基团的化合物(以下有时称为“具有酸性基团的化合物”)、具有引入至与核心化合物的化学结构相同的化学结构中的碱性基团的化合物(以下有时称为“具有碱性基团的化合物”)、具有引入至与核心化合物的化学结构相同的化学结构中的疏水基团的化合物(以下有时称为“含有疏水基团的化合物”)，或具有引入至与核心化合物的化学结构相同的化学结构中的亲水基团的化合物(以下有时称为“具有亲水基团的化合物”)组成。在某些情况下，具有1000-1500的分子量的大分子化合物也可用作在上述要吸附的物质的组之外的非吸附物质。
每种要吸附的物质的浓度、要评估的球形碳吸附剂的量、吸附时间、测试溶液的pH、温度等条件需依据要吸附的物质的类型适当选择。
具体而言，在此评估方法中，要吸附的物质的类型影响所述要吸附的物质的吸附量。但是，可以通过维持要吸附的物质的浓度、要评估的球形碳吸附剂的量、吸附时间、测试溶液的pH、温度等的恒定条件来评估吸附选择性。
具体而言，例如，可以非限制性地列举以下条件。
由每种均基于特定尿毒症毒素物质作为核心化合物的具有酸性基团的化合物、具有碱性基团的化合物、具有疏水基团的化合物和具有亲水基团的化合物组成的四种要吸附的物质中每一种的浓度，或由上述四种化合物和具有1000-1500分子量的大分子化合物组成的五种中每一种的浓度为0.05-0.5mg/mL，优选0.05-0.2mg/mL，更优选0.1mg/mL，。
尽管含有上述四种化合物或包括大分子化合物在内的五种化合物的测试溶液的量可以是任意量只要其允许测量，其为10-300mL，优选30-100mL，更优选50mL。
测试溶液的pH为pH 6-8，优选pH 6.8或pH 7.4。
测试溶液可以是任意溶液只要其是通常使用的缓冲液。优选乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液等，且更优选的是磷酸盐缓冲液。
要评估的球形碳吸附剂的量可以根据要吸附的物质的浓度、测试溶液的体积、pH和/或缓冲液的类型适当决定。例如，当要吸附的物质的浓度为0.05-0.5mg/mL且测试溶液的体积为50mL时，加入的球形碳吸附剂的量为10-300mg，优选40-120mg，更优选50-100mg，还更优选50mg或100mg。
吸附时间可根据要吸附的物质的浓度、测试溶液的体积、pH、缓冲液的类型和/或要评估的球形碳吸附剂的量适当决定。例如，其为1-6hr，优选3hr。
吸附温度为10-50℃，优选30-40℃，更优选37℃。
优选在球形碳吸附剂通常表现出其在机体中的效果的吸附pH和吸附温度条件下进行评估。
当要吸附的物质是吲哚(具有疏水基团的化合物)、色氨酸(具有亲水基团的化合物)、吲哚乙酸(具有酸性基团的化合物)以及色胺(具有碱性基团的化合物)这四种，并且非吸附物质是维生素B12时，可在以下条件下评估每种要吸附的物质的吸附选择性，每种物质在测试溶液中的浓度为：0.05-0.5mg/mL，优选0.05-0.2mg/mL，更优选0.1mg/mL或0.2mg/mL；用于测试溶液的溶解溶液：pH 6-8的水或缓冲液，优选pH 7.4的磷酸盐缓冲液；加入的球形碳吸附剂的量：相对于50mL测试溶液为10-300mg，优选40-120mg，更优选50-100mg，还更优选50mg或100mg；吸附温度：10-50℃，优选30-40℃，更优选37℃；测试溶液的体积：50mL；以及吸附时间：在转鼓旋转式搅拌机ROTAR MIX中60rpm搅拌后1-6hr，优选3hr。
此外，可以通过常规方法测量吸附量，例如，HPLC等。
可通过HPLC在以下条件下测量每种要吸附的物质的吸附量。
检测器：紫外吸收分光光度计(测量波长：240nm)
柱：GL-Science Inertsil ODS-3V(4.6mmID，150mm，5μm)或SUPELCODiscovery HS C18(4.6mmID，150mm，5μm)
柱温：40℃
流动相A：水/TFA混合物(2000∶1)
流动相B：乙腈/TFA混合物(2000∶1)
溶液发送条件：梯度分析条件
流动相B浓度5％→80％(30min)
流速：1mL/min
注射体积：10μL
实施例
下面参照不应被解释为限制性的实施例更详细地解释本发明。
实施例1：吸附效价的评估测试
(测试方法)
样品：使用根据JP-B-3522708中实施例1描述的生产方法生产的多孔球形碳物质用作球形碳吸附剂作为测试物质(样本-1)用于本测试。
吸附效价的评估测试：向含有吲哚(pH7.4，浓度1.0mg/mL，50mL)的磷酸盐缓冲液加入球形碳吸附剂(25mg)，将该混合物在37℃振荡3小时，并通过HPLC测量吲哚的残余浓度。
以60rpm的搅拌速率使用作为搅拌器的转鼓旋转式搅拌器(ROTARMIX)。
HPLC条件如下：
检测器：紫外吸收分光光度计(测量波长：240nm)
柱：GL-Science Inertsil ODS-3V(4.6mmID，150mm，5μm)
柱温：40℃。
流动相：水/乙腈/TFA混合物(1000∶1000∶1)
流速：1mL/min
注射体积：10μL
由吸附前后的浓度差异计算每个批次(lot)中每1g球形碳吸附剂所吸附的吲哚量，并作为吸附效价进行比较以供评估。测试结果示于表1。
表1：吸附效价
  批次号   吲哚吸附量(mg/g)*1
  1   696
  2   711
  3   690
  4   686
  5   705
  6   699
  7   695
*1 3次重复的平均值
(测试结果)
吸附效价的评估：本测试中所用的7个批次中，每1g球形碳吸附剂(样本-1)的吲哚吸附量是700mg/g±10％的恒量。
实施例2：吸附效价的评估测试
(测试方法)
样品：使用来自根据JP-B-3522708中实施例1描述的生产方法产生的多孔球形碳物质、氧化和还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎的作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)(粉碎的KDS)作为球形碳吸附剂。
以与实施例1相同的方式进行吸附效价的评估测试。吸附温度为室温。测试结果示于2。
表2：各种球形碳吸附剂及其粉碎产品的测试结果
  测试物质   吲哚吸附量(mg/g)
  F-AST   704.9
  O-AST   696.9
  W-AST   659.9
  R-AST   679.9
  KDS   679.1
  粉碎的KDS   675.5
(测试结果)
吸附效价的评估：氧化和还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎的作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)(粉碎的KDS)充分吸附吲哚，并且在每一处理步骤中所述球形碳吸附剂的吸附量为700mg/g±10％的恒量。由此提示，所述球形碳吸附剂相对于吲哚的吸附效价性质不受氧化/还原处理步骤等的影响。因此，认为所述球形碳吸附剂的吸附效价性质是由氧化/还原处理步骤前的生产步骤和球形碳吸附剂的品质决定的。
实施例3：吸附效价的评估测试
(测试方法)
样品：使用根据JP-B-3522708中实施例1描述的生产方法产生的Kremezin(注册商标)精细颗粒(Kureha Chemical Industry Co.，Ltd.制备，产品号74K2)(Kre)、Merckmezin(注册商标)精细颗粒(MERCK&CO.，INC.制备，产品号038OMK)(Mer)和Kyucal(注册商标)精细颗粒(Teikoku Medix制备，产品号6EB)(Kyu)作为球形碳吸附剂。此外，使用了一种药用碳(ORIENTALPHARMACEUTICAL Co.，Ltd.制备，产品号70525)(Yak)，其是供口服施用的吸附剂。用于本测试的Merckmezin精细颗粒(Mer)、Kyucal精细颗粒(Kyu)和药用碳(Yak)为商购的。以与实施例1相同的方式进行吸附效价的评估测试。测试结果示于3。
表3：Kremezin与竞争性药物的吲哚吸附量比较
  样品名   吲哚吸附量(mg/g)
  Kre   662
  Mer   319
  Kyu   523
  Yak   387
(测试结果)
吸附效价评估：每1g球形碳吸附剂吸附的吲哚量按照Kre(662mg/g)、Kyu(523mg/g)和Mer(319mg/g)的顺序递减。Yak吸附了387mg/g吲哚。
实施例4：吸附选择性的评估测试
(测试方法)
样品：使用根据JP-B-3522708中实施例1描述的生产方法产生的球形碳吸附剂(样本-2)作为球形碳吸附剂。
吸附选择性的评估方法：
向含有吲哚、色氨酸、吲哚乙酸、色胺和维生素B12五种化合物的磷酸盐缓冲液(pH7.4，每种化合物浓度0.1mg/mL，50mL)加入球形碳吸附剂(100mg)，将所述混合物在37℃振荡3小时，并且通过HPLC测量测试溶液中每种化合物的残余浓度。以60rpm的搅拌速度使用作为搅拌器的转鼓旋转式搅拌器(ROTAR MIX)。
HPLC条件如下：
检测器：紫外吸收分光光度计(检测波长：240nm)
柱：GL-Science Inertsil ODS-3V(4.6mmID，150mm，5μm)
柱温：40℃。
流动相A：水/TFA混合物(2000∶1)
流动相B：乙腈/TFA混合物(2000∶1)
溶液发送条件：梯度分析条件
流动相B浓度：5→80％(30min)
流速：1mL/min
注射体积：10μL
由吸附前后的浓度差异计算每种化合物对球形碳吸附剂的吸附率，并对吸附选择性概况进行比较以供评估。测试结果示于表4。
表4：测试结果：每种测试溶液的浓度0.1mg/mL，样品加入量100mg
(测试结果)
吸附效价的评估：本次使用的7个批次的球形碳吸附剂(样本-2)充分吸附了吲哚、色氨酸、吲哚乙酸和色胺，但是不吸附维生素B12。其吸附率(％)对于吲哚不少于95％；对于色氨酸不少于85％；对于吲哚乙酸不少于85％；且对于色胺不少于95％。但是，仅吸附了不少于20％的维生素B12。每批次对球形碳吸附剂的吸附量几乎相同。
实施例5：吸附选择性的评估测试
(测试方法)
样品：使用来自根据JP-B-3522708中实施例1描述的生产方法产生的多孔球形碳物质、氧化和还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎的作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)(粉碎的KDS)作为球形碳吸附剂。
吸附选择性的评估方法：
向含有吲哚、色氨酸、吲哚乙酸、色胺、α-淀粉酶和维生素B12六种化合物的磷酸盐缓冲液(pH7.4，每种化合物浓度0.1mg/mL，50mL)加入每种球形碳吸附剂(50mg)，将所述混合物在室温振荡3小时，并且通过HPLC测量所述溶液中每种化合物的残余浓度。以60rpm的搅拌速度使用作为搅拌器的转鼓旋转式搅拌器(ROTAR MIX)。其他条件与实施例4中相同。测试结果示于表5和图1。
表5：测试结果：每种测试溶液的浓度0.1mg/mL，样品加入量50mg
Figure BDA0000132917850000191
(测试结果)
吸附选择性的评估：氧化和还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎的作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)(粉碎的KDS)趋向于充分吸附吲哚、色氨酸、吲哚乙酸和色胺，并且倾向于不吸附维生素B12和α-淀粉酶。
另一方面，对于吸附到氧化和还原处理前的球形碳吸附剂(F-AST)、氧化处理后的球形碳吸附剂(O-AST)、用水洗涤后的球形碳吸附剂(W-AST)、还原处理后的球形碳吸附剂(R-AST)、作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)、以及粉碎的作为原料药的球形碳吸附剂(KDS)(粉碎的KDS)的物质的吸附量而言，吲哚和吲哚乙酸对O-AST和W-AST的吸附量降低，而其对还原处理后的R-AST和KDS的吸附量趋向于提高。
另一方面，色氨酸和色胺对O-AST和W-AST的吸附量提高，而且其对还原处理后的R-AST和KDS的吸附量趋向于提高。
如上所述，上述方法使得基于由于生产过程中氧化或还原处理水平导致的球形碳吸附剂的品质差异评估吸附性质成为可能。
实施例6：吸附选择性的评估测试
(测试方法)
样品：使用如实施例3中的4种球形碳吸附剂(Kre、Kyu、Mer和Yak)作为球形碳吸附剂。
吸附选择性的评估方法：
向含有吲哚、色氨酸、吲哚乙酸、色胺和维生素B12五种化合物的磷酸盐缓冲液(pH7.4，每种化合物浓度0.1mg/mL，50mL)加入球形碳吸附剂(100mg)，将所述混合物在37℃振荡3小时，并且通过HPLC测量测试溶液中每种化合物的残余浓度。以60rpm的搅拌速度使用作为搅拌器的转鼓旋转式搅拌器(ROTAR MIX)。其他条件与实施例4相同。测试结果示于表6和图2。
表6：吸附选择性测试结果：每种测试溶液浓度0.1mg/mL，样品加入量100mg
Figure BDA0000132917850000201
(测试结果)
吸附选择性的评估：Kre充分吸附吲哚、色氨酸、吲哚乙酸和色胺，且几乎不吸附维生素B12。相反，Mer以一定水平吸附吲哚和色胺但几乎不吸附色氨酸、吲哚乙酸和维生素B12。Kyu充分吸附吲哚和色胺，少量吸附色氨酸和吲哚乙酸，且几乎不吸附维生素B12。此外，药用碳没有表现出吸附选择性，并吸附用于所述测试的所有化合物。
从上述结果，认为本发明的测试方法能够清楚表明每种球形碳吸附剂的吸附性质上的不同。此外，认为本发明的测试方法使得高品质医药产品的稳定供应成为可能。
实施例7：吸附速率的评估测试
(测试方法)
样品：作为球形碳吸附剂，使用了Kremezin(注册商标)精细颗粒(KurehaChemical Industry Co.，Ltd.制备，产品号74K2)(Kre)、Kremezin(注册商标)胶囊(Kureha制备，产品号74K2)(Kre(capsel))、Merckmezin(注册商标)精细颗粒(MERCK&CO.，INC.制备，产品号038OMK)(Mer)和Kyucal(注册商标)精细颗粒(Teikoku Medix制备，产品号6EB)(Kyu)。用于测试的所述球形碳吸附剂为商购的。
吸附速率的评估方法：
通过与用于制备物等的溶解测试的日本药典的桨法(JapanesePharmacopoeia Paddle Method)(100rpm)的溶解测试中相同的方法评估吸附速率(体外生物学等效测试(equivalency test))。通过将作为要吸附的化合物的吲哚(1.0mg/mL)溶解在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中以得到测试溶液(900mL)，加入球形碳吸附剂(300mg)，并测量在给定时间(15min、30min、60min、120min、180min)内的吸附量来计算吸附速率，即吲哚吸附能力(IAC)。测试结果示于表7和图3。
表7：桨法100rpm的吸附速率
Figure BDA0000132917850000211
Figure BDA0000132917850000221
(测试结果)
吸附速率的评估：Kre(精细颗粒和胶囊)吸附吲哚[406mg/g和245mg/g对应15min，548mg/g和438mg/g对应30min，716mg/g和675mg/g对应60min]，而且在不少于60min内吲哚的吸附量达到700mg/g±10％。另一方面，Mer(精细颗粒)和Kyu(精细颗粒)吸附吲哚[183mg/g和385mg/g对应15min，223mg/g和455mg/g对应30min，以及278mg/g和488mg/g对应60min]，而其后在约300mg/g和约500mg/g吸附量达到平衡。由此清楚的是，与剂型无关，Kre显示了相似的吸附率。另一方面，在吸附速率的评估中，仿制药、Mer(精细颗粒)和Kyu(精细颗粒)显示了与Kre(精细颗粒和胶囊)不同的测值。
工业应用
由Kremezin(注册商标)代表的球形碳吸附剂是在严格控制起始材料和生产方法的情况下生产的，而且是具有被认为显著影响毒性物质的吸附及其效能的物理结构的物理性医药产品。
本发明的测试方法可以准确地评估被认为衍生自球形碳吸附剂，特别是Kremezin(注册商标)的物理结构的吸附性质，并可以稳定地提供高品质的医药产品。此外，同时可以准确地评估与Kremezin(注册商标)的仿制药的吸附性质相关的等效性。
尽管以上详细说明了本发明的多个实施方式中的一些，但是，在实质上不背离本发明的教导和优势的前提下，本领域普通技术人员可对所示的特定实施方案进行各种修饰和变化。这样的修饰和变化也包含于所附权利要求所述的本发明的宗旨和范围内。
本申请以美国临时申请61/182,231为基础，再次将其内容完整并入。

Claims (1)

1.球形碳吸附剂的吸附选择性的测试方法，包括使用同时包含四种化合物的测试溶液，并且所述四种化合物是：
 (1) 作为具有疏水基团的化合物的吲哚，
(2) 作为具有亲水基团的化合物的色氨酸，
(3) 作为具有酸性基团的化合物的吲哚乙酸，和
(4) 作为具有碱性基团的化合物的色胺,
其中所述的四种化合物作为要吸附的物质使用。
2. 依照权利要求1所述的测试方法，其中所述测试溶液进一步包含具有1000-1500分子量的大分子化合物，其中所述的大分子化合物是维生素B12，并且作为非吸附物质使用。
3. 依照权利要求1所述的测试方法，包括向包含要吸附的物质的测试溶液加入球形碳吸附剂作为测试物质，并且允许在预设的温度、伴随搅拌下吸附预设的时间的步骤；以及测量无所述球形碳吸附剂的测试溶液中剩余的每种要吸附的物质的浓度或量的步骤。
4. 依照权利要求3所述的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.05-0.5 mg/mL。
5. 依照权利要求4所述的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.05-0.2 mg/mL。
6. 依照权利要求5所述的测试方法，其中在加入所述球形碳吸附剂之前，所述测试溶液中每种要吸附的物质的浓度是0.1 mg/mL。
7. 依照权利要求3所述的测试方法，其中所述测试溶液是通过将每种要吸附的物质溶解于pH 6-8的磷酸盐缓冲液中获得的。
8. 依照权利要求3所述的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50 mL测试溶液10-300 mg的量加入。
9. 依照权利要求8所述的测试方法，其中所述球形碳吸附剂以每50 mL测试溶液40-120 mg的量加入。
10. 依照权利要求9所述的测试方法，其中所述的球形碳吸附剂以每50 mL测试溶液50 mg或100 mg的量加入。
11. 依照权利要求8所述的测试方法，其中所述测试溶液的体积是10-300 mL。
12. 依照权利要求11所述的测试方法，其中所述测试溶液的体积是30-100 mL。
13. 依照权利要求12所述的测试方法，其中所述测试溶液的体积是50 mL。
14. 依照权利要求3所述的测试方法，其中吸附时间是1-6小时，并且温度是10-50℃。
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