CN102796080A - 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型氮唑类抗真菌化合物，所述的化合物的结构通式如下：其中，X为羟基；Ar为2,4-二氟苯基；R选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代；所述的烷基为1-4个碳原子的烷基；所述的卤素选自F、Cl、Br、I；所述的氨基选自-NH2、一个或两个烷基取代的氨基、环氨基；所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。本发明还提供了上述化合物的制备方法及其在制备抗真菌药物中的应用。本发明的化合物对深部真菌抗真菌活性强，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、广谱等优点；本发明的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，是一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。
目前已报道的以及临床上常用的氮唑类化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，FCZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、两性霉素B（Amphotericin B，AMB）等，但是这些化合物大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，例如发挥药效所需的剂量较大，因而会对人体产生较大的毒副作用。众所周知，结构不同的氮唑类化合物具有不同的生物活性，所以研究开发高效、低毒且抗菌谱广的新结构类型的氮唑类化合物仍然是该类化合物的研究热点。而至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1-取代苄氧乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)-2-醇的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种高效、低毒且抗菌谱广的新型氮唑类抗真菌化合物。
本发明的再一目的是，提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的是，提供一种上述化合物的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种新型氮唑类抗真菌化合物，所述的化合物的结构通式如下：
其中，X为羟基；Ar为2,4-二氟苯基；R选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代；所述的烷基为1-4个碳原子的烷基，即具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等；所述的卤素选自F、Cl、Br、I；所述的氨基选自-NH2、一个或两个烷基取代的氨基、环氨基；所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。
所述的化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
所述的R选自卤素、烷基或硝基。
所述的R选自F、Cl、Br、甲烷基或硝基。
所述的R选自F、Cl、Br，且位于苯环的对位。
所述的R为甲烷基，且位于苯环的邻位。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的化合物及其盐类的制备方法，所述的方法总体分为下列两个步骤：
a）制备中间体，反应路线如下：
b）制备目标化合物，反应路线如下：
具体步骤为：
1）制备2-氯-2′, 4′-二氟苯乙酮：2,4-二氟苯1与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2′, 4′二氟苯乙酮；
2）制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2′, 4′-二氟苯乙酮：步骤1）产物与三氮唑、氯化三乙基苄基铵（TEBA）和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，室温反应12小时，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2′, 4′-二氟苯乙酮3；
3）制备5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇：步骤2）产物与溴丙炔、锌粉在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃（THF）中60℃反应4小时，生成5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇；
4）制备2-(4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯：步骤3）产物与叠氮钠、溴乙酸乙酯、五水硫酸铜和抗坏血酸钠在二甲亚砜中反应，生成2-(4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3- -1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯；
5）制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-羟乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇：步骤4）产物与LiAlH4在无水四氢呋喃中30℃反应6小时，生成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-羟乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇；
6）制备目标化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1-取代苄氧乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)-2-醇：步骤5）产物与取代溴苄、钠氢在无水二氯甲烷中30℃反应，生成本发明的目标化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1-取代苄氧乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)-2-醇。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的化合物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明优点在于：
1、本发明化合物对深部真菌抗真菌活性强，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物；
2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 本发明部分化合物的R基团和核磁氢谱数据
本发明部分化合物的R基团和核磁氢谱数据见表1。
表1 本发明部分化合物的R基团和核磁氢谱数据表
| 序号 | R | 1HNMR (300MHz,CDCl3) |
| 7a | 2-F | 8.27 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.58 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.27-6.77 (7H, m, Ar-H), 5.98 (1H, s, OH), 4.69-4.48 (2H, dd, J=14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.44 (2H, s, CH2 *CH2O), 4.40 (2H, s, ArCH2O), 3.74-3.71 (2H, t, CH2CH2 *O), 3.35-3.10 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7b | 3-F | 8.27 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.60 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.35-6.77 (7H, m, Ar-H), 5.98 (1H, s, OH), 4.69-4.49 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.46-4.43 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.40 (2H, s, ArCH2O), 3.72-3.69 (2H, t, CH2CH2 *O), 3.38-3.10 (2H, dd, J=15.3Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)). |
| 7c | 4-F | 8.37 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.74 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.61 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.33-6.72 (7H, m, Ar-H), 6.24 (1H, s, OH), 4.71-4.55 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.44-4.40 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.35 (2H, s, ArCH2O), 3.69-3.66 (2H, t, CH2CH2 *O), 3.40-3.11 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7d | 2-Cl | 8.27 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.61 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.43-6.72 (7H, m, Ar-H), 5.97 (1H, s, OH), 4.69-4.49 (2H, dd, J=14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.49-4.46 (4H, t, ArCH2 *O, CH2 *CH2O), 3.80-3.77 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J=14.7Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7e | 3-Cl | 8.24 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.83 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.38 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.40-6.66 (7H, m, Ar-H), 5.45 (1H, s, OH), 4.76-4.56 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.51-4.45 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.39 (2H, s, ArCH2O), 3.76-3.73 (2H, t, CH2CH2 *O), 3.51-3.14 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7f | 4-Cl | 8.26 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.74 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.58 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.36-6.73 (7H, m, Ar-H), 5.97 (1H, s, OH), 4.68-4.48 (2H, dd, J=14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.44-4.41 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.36 (2H, s, ArCH2O), 3.70-3.67 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.10 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7g | 2-Br | 8.26 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.74 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.58 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.56-6.71 (7H, m, Ar-H), 5.96 (1H, s, OH), 4.68-4.48 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.48-4.45 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.43 (2H, s, ArCH2O), 3.81-3.79 (2H, t, CH2CH2 *O), 338-3.10 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7h | 3-Br | 8.27 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.60 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.47-6.74 (7H, m, Ar-H), 5.97 (1H, s, OH), 4.69-4.49 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.46-4.43 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.38 (2H, s, ArCH2O), 3.72-3.69 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7i | 4-Br | 8.27 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.59 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.51-6.74 (7H, m, Ar-H), 5.98 (1H, s, OH), 4.69-4.49 (2H, dd, J=14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.45-4.42 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.39 (2H, s, ArCH2O), 3.71-3.67 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)) . |
| 7j | 2-CH3 | 8.14 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.81 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.36 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.42-6.65 (7H, m, Ar-H), 5.48 (1H, s, OH), 4.72-4.53 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.47-4.43 (4H, t, CH2 *CH2O, ArCH2 *O), 3.77-3.73 (2H, t, CH2CH2 *O), 348-3.12 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)), 2.22 (3H, s, CH3). |
| 7k | 3-CH3 | 8.26 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.75 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.59 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.20-6.76 (7H, m, Ar-H), 5.99 (1H, s, OH), 4.69-4.49 (2H, dd, J=14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.44-4.41 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.33 (2H, s, ArCH2O), 3.69-3.66 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)), 2.25 (3H, s, CH3). |
| 7l | 4-CH3 | 8.28 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.76 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.59 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 7.24-6.74 (7H, m, Ar-H), 5.98 (1H, s, OH), 4.70-4.49 (2H, dd, J=14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.44-4.40 (2H, t, CH2 *CH2O), 4.33 (2H, s, ArCH2O), 3.68-3.65 (2H, t, CH2CH2 *O), 3.42-3.11 (2H, dd, J=15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)), 2.23 (3H, s, CH3). |
| 7m | 2-NO2 | 8.26 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.74 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.61 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 8.05-6.71 (7H, m, Ar-H), 5.96 (1H, s, OH), 4.75 (2H, s, ArCH2O), 4.68-4.48 (2H, dd, J =14.1Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.47-4.46 (2H, t, CH2 *CH2O), 3.80-3.76 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J =14.7Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)). |
| 7n | 3-NO2 | 8.26 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.74 (1H, s, 1,2,4-triazole-H), 7.61 (1H, s, 1,2,3-triazole-H), 8.15-6.72 (7H, m, Ar-H), 5.96 (1H, s, OH), 4.68-4.52 (2H, dd, J =14.4Hz, 1,2,4-triazole-CH2), 4.57-4.46 (4H, m, ArCH2 *O, CH2 *CH2O), 3.78-3.75 (2H, t, CH2CH2 *O), 339-3.11 (2H, dd, J =15.0Hz, 1,2,3-triazole-CH2 *C(OH)). |
注：表中R基团中的数字代表在苯环上取代的位置。
实施例2 本发明化合物的中间体的制备
1、制备2-氯-2′, 4′-二氟苯乙酮
无水三氯化铝200 g（1.494 mol）和间二氟苯150 g（1.30 mol）置于1000 mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150 g（1.30 mol），滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800 mL分两次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2′,4′-二氟苯乙酮215 g，收率88.2％，熔点：46-48℃。
2、制备2-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2′, 4′-二氟苯乙酮
将三氮唑 54 g（0.4 mol）、TEBA 0.8 g、无水碳酸钾82g（0.3 mol）加入400 mL CH2Cl2中得悬浮液；将 2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮76 g（0.4 mol）溶于60 mL CH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400 mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0-5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200 mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200 mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200 mL水，用30％的NaOH水溶液（w/w）调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷：乙酸乙酯（v/v）1∶1重结晶，得化合物76 g，收率41.7％，熔点：104-105℃。
3、制备5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇
将溴丙炔5.33 g（44.8 mmol）加入20 mL N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃混合溶液（体积比DMF∶THF=1∶1）中，再加入5 g（22.4 mmol）2-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2′,4′-二氟苯乙酮，室温下磁力搅拌，使充分溶解。再分批加入4.36 g（66.7 mmol）锌粉（用2%的盐酸、水洗数次，真空干燥）。室温下磁力搅拌，2-5分钟后反应液沸腾，待反应液停止沸腾后升高反应温度至60℃，磁力搅拌7 小时。将反应液倒入4 M盐酸中，乙酸乙酯萃取（40 mL×3），乙酸乙酯层再用水洗调pH至7左右，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥4小时，过滤，减压抽取溶剂得产物4 g，收率67.9%。
4、制备2-(4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
取NaN3 0.86 g（14.4 mmol）于50 mL DMSO的茄形瓶中，加入溴乙酸乙酯2 g（12.0 mmol），常温搅拌过夜。次日，称取化合物5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇3.2 g（12.0 mmol）溶入少量DMSO中加入，并快速加入抗坏血酸钠200 mg和无水硫酸铜200 mg（用5 mL水溶解），其它条件保持不变。TLC监测，常温搅拌至反应结束。反应完毕，反应液倒入稀NH3·H2O中，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水（100 mL×3），饱和食盐水（100 mL×3）洗涤，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体3.8 g，收率80.8%。
5、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-羟乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇
取化合物2-(4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯2 g（5.1 mmol）于干燥四氢呋喃（THF）30 mL的100 mL茄形瓶中，搅拌溶解，然后在冰浴下慢慢加入LiAlH4 200 mg（5.2 mol），加毕后，自然升至室温，继续搅拌至反应结束。反应结束后，在冰浴下慢慢加入饱和MgSO4水溶液，除去过量的LiAlH4，过滤，蒸干THF溶剂，得白色固体1.7 g，收率95.2%。
实施例3 本发明的部分化合物的制备
1、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-氟苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7a）
取实施例2制备的化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-羟乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇350 mg（1.0 mmol）于20 mL干燥的CH2Cl2中，在冰浴条件下，缓慢加入NaH 26 mg（1.1 mmol），保持冰浴搅拌半小时后，加入邻氟溴苄0.13 mL（1.2 mmol），反应条件不变，反应约2小时结束，反应结束后，加入20 mL CH2Cl2稀释，在冰浴下，缓慢加入少量甲醇除去剩余的NaH，然后用水、饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，柱层析纯化（展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶1），得白色固体目标化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-氟苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇，收率65.5%。
2、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(3-氟苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7b）
以间氟溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率65.0%。
3、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(4-氟苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7c）
以对氟溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率65.5%。
4、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-氯苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7d）
以邻氯溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率60.5%。
5、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(3-氯苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7e）
以间氯溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率61.5%。
6、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(4-氯苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7f）
以对氯溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率62.3%。
7、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-溴苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7g）
以邻溴溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率59.6%。
8、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(3-溴苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7h）
以间溴溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率63.4%。
9、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(4-溴苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7i）
以对溴溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率64.1%。
10、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7j）
以邻甲基溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率64.7%。
11、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(3-甲基苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7k）
以间甲基溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率66.1%。
12、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(4-甲基苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7l）
以对甲基溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率65.9%。
13、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(2-硝基苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7m）
以邻硝基溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率65.2%。
14、制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-(3-硝基苄氧)乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇（7n）
以间硝基溴苄为原料，具体制备方法同实施例3中7a的制备，收率64.9%。
需要说明的是，本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同上。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例3 本发明化合物的药理实验
（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169）。
（1）实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
深部真菌：白色念珠菌（Canidia Albicans，C.alb.）SC5314，白色念珠菌（Canidia Albicans，C.alb.）Y0109，新生隐球菌（Cryptococcus neoformans，C.neo.），近平滑念珠菌（Candida parapsilosis，C.par.）；
浅部真菌：红色毛癣菌（Trichophyton rubrum，T.rub.）；
皮下真菌：羊毛状小孢子丝菌（MiCrospOntBllan，osumsabouraud，M.gyp.），克鲁氏念珠菌（Candida krusei，C.kru.），熏烟曲霉菌（A.fum igatus，A.fum.）。
（2）试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基（购于上海英菲迪化学科技有限公司）35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基（购于上海英菲迪化学科技有限公司）调整菌浓度至 1×104-1×105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0 mg/mL的药物储存液，实验前用 RPM1640 稀释成 640 μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100 μL作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100 μL，2号孔加菌悬液180 μL和药液 20 μL，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0、0.5、0.25、0.125 μL/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑（FCZ）、伊曲康唑（ICZ）、酮康唑（KCZ）、活力康唑（VCZ）和两性霉素B（AMB）。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值（OD值）为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值（MIC80）。
（二）实验结果
体外抑菌实验结果见表2。表中数据表明，本发明化合物具有很好的抗真菌活性，其中多个化合物如7c、7i、7j等对所选真菌的体外抑制活性远强于氟康唑、两性霉素B和伊曲康唑；针对特定真菌，本发明的化合物如7c、7f、7j其最小抑菌浓度要远低于酮康唑和活力康唑。以上结果说明本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物，能够取得高效、低毒、光谱抗菌的有益效果。
表2 本发明部分化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值（MIC80，μg/mL）
| Compd | R | C. alb Y0109 | C. alb SC5314 | C. par | C. kru | M.gyp | C. neo | T. rub | A.fumi |
| 7a | 2-F | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.25 | 16 | 4 | 0.5 | >64 |
| 7b | 3-F | 0.0625 | 0.0625 | 0.125 | 0.25 | 0.0625 | 0.5 | 0.25 | >64 |
| 7c | 4-F | 0.0156 | 0.0156 | 0.125 | 0.25 | 0.125 | 2 | 0.5 | >64 |
| 7d | 2-Cl | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.125 | 1 | 0.125 | >64 |
| 7e | 3-Cl | 0.125 | 0.125 | 0.25 | 0.5 | 64 | 8 | 0.5 | >64 |
| 7f | 4-Cl | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 0.125 | >64 |
| 7g | 2-Br | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0156 | 2 | 0.25 | >64 |
| 7h | 3-Br | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 32 | 8 | 0.5 | >64 |
| 7i | 4-Br | 0.0156 | 0.0156 | 0.0156 | 0.0625 | 0.125 | 0.25 | 0.25 | >64 |
| 7j | 2-CH3 | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 0.125 | 0.0625 | 4 | 0.125 | >64 |
| 7k | 3-CH3 | 0.0625 | 0.0625 | 0.125 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 0.125 | >64 |
| 7l | 4-CH3 | 0.0625 | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 1 | 0.5 | 0.25 | >64 |
| 7m | 2-NO2 | 0.25 | 0.25 | 1 | 0.5 | 32 | 16 | 2 | >64 |
| 7n | 3-NO2 | 0.25 | 0.5 | 1 | 1 | 64 | 16 | 0.5 | >64 |
| ICZ | 4 | 4 | 4 | 0.0625 | 0.0625 | 2 | 0.5 | 8 | |
| KCZ | - | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0039 | 0.00097 | 0 .5 | 0.25 | 4 |
| AMB | - | 1 | 2 | 1 | 1 | 0.25 | 2 | 1 | 4 |
| VCZ | - | 0.0625 | 0.125 | 0.25 | 0.0039 | 0.0039 | 0.25 | 0.125 | 4 |
| FCZ | - | 0. 5 | 0.5 | 2 | 1 | 4 | 4 | 1 | >64 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种新型氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述的化合物的结构通式如下：
其中，X为羟基；
Ar为2,4-二氟苯基；
R选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，可位于苯环的邻、间或对位，可以是单取代或多取代；
所述的烷基为1-4个碳原子的烷基；
所述的卤素选自F、Cl、Br、I；
所述的氨基选自-NH2、一个或两个烷基取代的氨基、环氨基；
所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是消旋体、 R型异构体或S型异构体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的R选自卤素、烷基或硝基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R选自F、Cl、Br、甲烷基或硝基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的R选自F、Cl、Br，且位于苯环的对位。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的R为甲烷基，且位于苯环的邻位。
7.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括下列步骤：
1）2,4-二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2′, 4′二氟苯乙酮；
2）步骤1）产物与三氮唑、氯化三乙基苄基铵和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着室温下反应12小时，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2′, 4′-二氟苯乙酮3；
3）步骤2）产物与溴丙炔、锌粉在N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中60℃反应4小时，生成5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇；
4）步骤3）产物与叠氮钠、溴乙酸乙酯在二甲亚砜、五水硫酸铜和抗坏血酸钠中反应，生成2-(4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3- -1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯；
5）步骤4）产物与LiAlH4在无水四氢呋喃中30℃反应6小时，生成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[1-羟乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)]-2-醇；
6）步骤5）产物与取代溴苄、钠氢在无水二氯甲烷中30℃反应，生成目标化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1-取代苄氧乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)-2-醇。
8.如权利要求1或2所述的化合物在制备抗真菌药物中的应用。
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