CN102793675B - 利福喷丁缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明既涉及生物技术领域，又属于医药技术领域，是一种利福喷丁缓释微球及其制备方法，本发明的利福喷丁缓释载药微球载药量高、包封率好，体外释放试验表明具有良好的缓释效果；该福喷丁聚乳酸缓释微球，可以直接植入结核局部病灶，进行区域性持续化疗，使结核病灶部位的药量多，药物浓度高，持续时间长，作用大，局部疗效好，药物在全身分布的药物量少，血药浓度低，从而提高疗效，显著降低不良反应的作用，故使得不能承受抗结核化疗的患者（严重肝肾功能障碍、合并多种全身严重疾患、严重营养不良）得到较好的治疗；该利福喷丁缓释载药微球的制备工艺成本低、操作简单，方法简便、易重复，可产生巨大的经济利益。
Description
技术领域
本发明既涉及生物技术领域，又属于医药技术领域，是一种利福喷丁缓释微球及其制备方法。
背景技术
利福喷丁（rifapentine，RFT）为新型半合成的利福霉素类抗生素，为利福平的环戊衍生物，1998年该药获美国FDA批准应用于结核病的治疗，分子式C47H64N4O12，分子量为877.0429，结构式如下式：
因利福喷丁具有较好的脂溶性，故在水中几乎不溶，血浆蛋白结合率88%～99%，半衰期为10-15h。利福喷丁具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、某些病毒、金黄色葡萄球菌和其他它革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌等微生物有杀灭或抑菌作用，在体外对结核杆菌有很强的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为0.12～0.25mg/L，口服4h即达血浓度高峰，半衰期时间较利福平延长4～5倍，抗结核杆菌比利福平强2～10倍，毒性比利福平低2～5倍。目前市场上的产品为口服的胶囊制剂，其口服后，在体内分布广泛，长期服用，可出现不同程度的肝功能损伤及骨髓抑制，增加患者的痛苦和经济负担，因此，不能满足目前的实验需要和临床应用。
近年来，有关可生物降解的聚合物载体材料，在药物缓控释放领域得到了广泛的关注，可分为天然、半合成和合成高分子材料。其中聚乳酸属于合成高分子材料，是一种生物相容性好、可降解、安全性好、理化性能稳定、降解期可调控的医药高分子材料，是微胶囊、微球及埋植剂等制剂的理想材料；其能将药物或DNA等物质用聚乳酸包裹后，具有成球性好，化学性质稳定，长效缓释的特性。
发明内容
本发明提供了一种利福喷丁缓释微球及其制备方法，本发明的目的在于提供一种释药时间长、载药量高、包封率高，可提供结核病灶局部的血药浓度并降低全身的毒副作用，同时能缓控释药物，延长药物在局部的作用时间，提高疗效，具有较好的生物相容性，可生物降解的缓控释微球。
本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种利福喷丁缓释微球，按下述步骤得到：第一步、按质量比为1：1至3：1的比例分别称取利福喷丁和聚乳酸，将聚乳酸加到有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福喷丁的浓度范围是6.6 mg/ ml至20 mg/ ml；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声均化后的初乳溶液在1300r/min至1600r/min搅拌条件下，加入到水相分散介质中进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球。
下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：
上述聚乳酸的分子量可为10000至50000。
上述在第二步之前，可将形成的初乳溶液先进行匀化，将匀化后的初乳溶液再加入到水相分散介质中，匀化的方式为超声。
上述水相分散介质是将明胶溶于热水后形成的明胶水溶液，明胶在该明胶水溶液中的质量浓度为0.5%至1.5%。
本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种利福喷丁缓释微球的制备方法，按下述步骤进行：第一步、按质量比为1：1至3：1的比例分别称取利福喷丁和聚乳酸，将聚乳酸加到有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福喷丁的浓度范围是6.6 mg/ ml至20 mg/ ml；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声均化后的初乳溶液在1300r/min至1600r/min搅拌条件下，加入到水相分散介质中进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球。
下面是对上述发明技术方案之二的进一步优化或/和改进：
上述聚乳酸的分子量可为10000至50000。
上述在第二步之前，可将形成的初乳溶液先进行匀化，将匀化后的初乳溶液再加入到水相分散介质中，匀化的方式为超声。
上述水相分散介质是将明胶溶于热水后形成的明胶水溶液，明胶在该水溶液中的质量浓度为0.5%至1.5%。
本发明的利福喷丁缓释载药微球载药量高、包封率好，体外释放试验表明具有良好的缓释效果；该福喷丁聚乳酸缓释微球，可以直接植入结核局部病灶，进行区域性持续化疗，使结核病灶部位的药量多，药物浓度高，持续时间长，作用强度大，局部疗效好，全身药物量少，血药浓度低，从而得到提高疗效，显著降低不良反应的作用，故使得不能承受抗结核化疗的患者得到较好的治疗；该利福喷丁缓释载药微球的制备工艺成本低、操作简单，方法简便、易重复，可产生巨大的经济利益。
附图说明
图1为利福喷丁原料的电镜图片（×7000）。
图2.本发明所得利福喷丁缓释微球的电镜图片（×900）。
图3为本发明所得利福喷丁缓释微球粒径分布图。
图4为利福喷丁原料药与本发明所得利福喷丁缓释微球的体外累积释放药物曲线。
图5为本发明所得利福喷丁缓释微球体外日均释放曲线。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
实施例1，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.108g和分子量为10000至50000的聚乳酸0.104g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min至1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%至1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为37.12%，微球中利福喷丁的含量为41.81%，微球包封率为29.29%，微球的粒径为11.08μm至43.04μm。
实施例2，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.103g和分子量为10000或50000的聚乳酸0.203g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为37.12%，微球中利福喷丁的含量为41.81%，微球包封率为29.29%，微球的粒径为11.08μm至43.04μm。
实施例3，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.109g和分子量为30000的聚乳酸0.307g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为19.95%，微球中利福喷丁的含量为23.13%，微球包封率为21.45%，微球的粒径为16.77μm至39.56μm。
实施例4，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.066g和分子量为30000的聚乳酸0.104g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为39.20%，微球中利福喷丁的含量为14.50%，微球包封率为24.34%，微球的粒径为11.11μm至40.10μm。
实施例5，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.033g和分子量为30000的聚乳酸0.105g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为45.23%，微球中利福喷丁的含量为12.13%，微球包封率为22.06%，微球的粒径为13.09μm至42.83μm。
实施例6，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.110g和分子量为10000的聚乳酸0.109g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为37.60%，微球中利福喷丁的含量为21.11%，微球包封率为18.17%，微球的粒径为14.75μm至25.53μm。
实施7，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.102g和分子量为20000的聚乳酸0.108g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为36.71%，微球中利福喷丁的含量为25.80%，微球包封率为14.30%，微球的粒径为13.92μm至34.38μm。
实施例8，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.101g和分子量为50000的聚乳酸0.104g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为45.10%，微球中利福喷丁的含量为27.80%，微球包封率为22.06%，微球的粒径为28.86μm至41.56μm。
实施例9，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.112g和分子量为30000的聚乳酸0.107g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为17.64%，微球中利福喷丁的含量为38.25%，微球包封率为5.85%，微球的粒径为17.86μm至41.56μm。
实施例10，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.102g和分子量为40000的聚乳酸0.104g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为27.23%，微球中利福喷丁的含量为37.83%，微球包封率为28.93%，微球的粒径为19.75μm至40.53μm。
实施例11，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.106g和分子量为30000的聚乳酸0.103g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为29.69%，微球中利福喷丁的含量为32.77%，微球包封率为19.45%，微球的粒径为18.75μm至41.53μm。
实施例12，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.102g和分子量为30000的聚乳酸0.105g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为37.12%，微球中利福喷丁的含量为29.43%，微球包封率为14.54%，微球的粒径为15.67μm至32.59μm。
实施例13，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.108g和分子量为30000的聚乳酸0.102g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为24.15%，微球中利福喷丁的含量为18.81%，微球包封率为7.56%，微球的粒径为15.67μm至32.59μm。
实施例14，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.101g和分子量为30000的聚乳酸0.107g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为43.70%，微球中利福喷丁的含量为32.83%，微球包封率为28.72%，微球的粒径为23.39μm至42.95μm。
实施例15，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.109g和分子量为30000的聚乳酸0.103g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为43.70%，微球中利福喷丁的含量为39.64%，微球包封率为22.74%，微球的粒径为16.42μm至40.50μm。
实施例16，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.106g和分子量为30000的聚乳酸0.109g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为39.84%，微球中利福喷丁的含量为39.64%，微球包封率为34.54%，微球的粒径为16.27μm至36.41μm。
实施例17，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.101g和分子量为30000的聚乳酸0.103g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为0.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为37.12%，微球中利福喷丁的含量为41.80%，微球包封率为29.29%，微球的粒径为15.75μm至36.53μm。
实施例18，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.106g和分子量为30000的聚乳酸0.105g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为1.0%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为55.53%，微球中利福喷丁的含量为37.94%，微球包封率为42.14%，微球的粒径为18.35μm至33.91μm。
实施例19，该利福喷丁缓释微球，其制备方法按下述步骤进行：第一步、分别称取利福喷丁0.104g和分子量为30000的聚乳酸0.101g，称取适量明胶溶于加热的蒸馏水中，配制成质量浓度为1.5%的明胶水溶液，将聚乳酸溶解于有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的溶液中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液；第二步、将初乳溶液先进行超声匀化，将超声匀化后的初乳溶液在1300r/min或1600r/min搅拌条件下加入到质量浓度为0.5%或1.5%的明胶水溶液中，然后进行乳化形成复乳溶液；第三步、复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷的后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；所得微球的产率为48.27%，微球中利福喷丁的含量为33.75%，微球包封率为32.58%，微球的粒径为19.41μm至39.49μm。
本发明所得利福喷丁缓释微球和利福喷丁原料的电镜图和粒径分布对比：如附图1所示，在扫描电子显微镜下观察，利福喷丁原料颗粒呈大小不等的不规则形状，有粘连现象。如附图2所示，在扫描电子显微镜下观察，本发明所得利福喷丁缓释微球呈圆球形，表面光滑，大小均一，分布均匀，囊壁致密无孔、无塌陷。如附图3所示，根据扫描电子显微镜（SEM）照片测量本发明所得利福喷丁缓释微球直径并计算其平均直径（样本 n=502）,本发明所得利福喷丁缓释微球粒径分布在11.08μm至43.04μm的范围内。
本发明所得利福喷丁缓释微球体外释放试验：
如附图4和5所示，利福喷丁原料药与本发明所得利福喷丁缓释微球的体外累积释放药物曲线。采用透析法进行本发明所得利福喷丁缓释微球体外释药试验。具体实施方法如下：精密称取冻干的本发明所得利福喷丁缓释微球60mg，置于20cm的透析袋内，加入含0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸缓冲液 (PH=7.4)5ml，两端扎紧密封，悬浮于100ml 0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸缓冲液 (PH=7.4)，在36℃至38℃、100r/min的转速下持续转动，定时取释放液4ml，立即补加等量0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸缓冲液 (PH=7.4)；结果t1/2在74.64d至93.16d之间，进一步证明了将利福喷丁制备成微球能有效改善其释放情况，达到显著地缓释效果，并且本发明所得利福喷丁缓释微球经曲线拟合后，释放符合缓释制剂一级释药特征，同时原料药按不同的时间点进行测定，t1/2为0.78h，累积释放率曲线见图4。本发明所得利福喷丁缓释微球体外日均释放曲线见图5。按照图4的方法进行操作，按照微球体外日均释放率=每日释放量/总释放量公式得本发明所得利福喷丁缓释微球体外日均释放率，通过图5得知，微球在第2天释放量达到了0.036mg/d，之后的各个时间段微球的每日释放量在0.005-0.01mg/d,如附图5所示。
本发明所得利福喷丁缓释微球体外抑菌试验：
本发明的所得利福喷丁缓释微球属于抗结核缓释制剂，通过体外结核杆菌抑菌实验研究，论述该剂型的稳定性及功效，以下试验及实例对本发明的方法进一步阐述。
不同浓度的本发明所得利福喷丁缓释微球在体外对结核杆菌的抑菌作用比较，配置Sauton液体培养基应用液，将其PH调至7.2分装玻璃试管（180mm*18mm），每管10ml，分为4组即空白微球组、利福喷丁原料药组、本发明所得利福喷丁缓释微球组及空白对照组；在12℃高压灭菌20min；刮去生长在改良罗氏培养基的结核杆菌菌苔加入含有0.5%吐温-80的生理盐水，配置成1×107CFU/ml，每个试管接种结核杆菌0.1ml置于37℃，培养4周观察结果，用结核杆菌的抑制率作为指标比较治疗效果，其结果如下：本发明所得利福喷丁缓释微球组的抑菌率平均值为92.31%±3.15至95.42%±1.59，而利福喷丁原料药的抑菌率平均值为7.61%±1.21至40.22%±6.59，空白微球组的抑菌率平均值为3.29%±0.31至5.64%±1.07，空白对照组的抑菌率平均值为0.89%±0.02至2.87%±0.26。
以上结果表明，本发明所得利福喷丁缓释微球组在体外抑制结核杆菌生长过程中，不同浓度组均对结核杆菌产生明显的抑菌作用，利福喷丁原料药组对结核杆菌的抑制作用有一定的疗效，空白微球组及空白对照组对结核杆菌没有任何作用。
本发明的利福喷丁缓释微球的工艺稳定, 重现性好，制备中考察了多个影响因素，且操作简便，粒径可控，能够实现微球的缓慢释放作用，同时体外抑菌试验表明，对结核杆菌产生明显的抑菌作用，与此同时，本发明将脂溶性药物利福喷丁与聚乳酸制备成微球，将在根本上解决了其它给药途径带来的弊端问题，并为后续微球的制备、生产奠定基础。
Claims (2)
1.一种利福喷丁缓释微球，其特征在于按下述步骤得到：第一步、按质量比为1：1至3：1的比例分别称取利福喷丁和聚乳酸，将聚乳酸加到有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福喷丁的浓度范围是6.6 mg/ ml至20 mg/ ml；第二步、将初乳溶液在1300r/min至1600r/min搅拌条件下，加入到水相分散介质中进行乳化形成复乳溶液；第三步、往复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；其中：聚乳酸的分子量为10000至50000;在第二步之前，将形成的初乳溶液先进行匀化，将匀化后的初乳溶液再加入到水相分散介质中，匀化的方式为超声;水相分散介质是将明胶溶于热水后形成的明胶水溶液，明胶在该明胶水溶液中的质量浓度为0.5%至1.5%。
2.一种利福喷丁缓释微球的制备方法，其特征在于按下述步骤进行：第一步、按质量比为1：1至3：1的比例分别称取利福喷丁和聚乳酸，将聚乳酸加到有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后将该溶液作为油相，将利福喷丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福喷丁的浓度范围是6.6 mg/ ml至20 mg/ ml；第二步、将初乳溶液在1300r/min至1600r/min搅拌条件下，加入到水相分散介质中进行乳化形成复乳溶液；第三步、往复乳溶液中加入蒸馏水对复乳溶液进行稀释，稀释后的复乳溶液在搅拌作用下挥发有机溶剂即二氯甲烷或三氯甲烷后形成悬浮液；第四步、对悬浮液经过洗涤、离心后收集微球，对收集到的微球进行冷冻干燥后即得到利福喷丁缓释微球；其中：聚乳酸的分子量为10000至50000；在第二步之前，将形成的初乳溶液先进行匀化，将匀化后的初乳溶液再加入到水相分散介质中，匀化的方式为超声；水相分散介质是将明胶溶于热水后形成的明胶水溶液，明胶在该明胶水溶液中的质量浓度为0.5%至1.5%。
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