CN113616524B - 一种用于制备储库泡沫脂质体的装置及工艺 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种用于制备储库泡沫脂质体的装置及工艺，该装置包括：初乳料液制备单元、复乳料液制备单元、有机溶剂去除单元和过滤浓缩单元，所述初乳料液制备单元包括油相、第一水相以及乳化装置，所述油相和第一水相一起经过所述乳化装置后，得到初乳；所述复乳料液制备单元包括复乳挤出罐、第二水相、第三水相和混合器，所述初乳和所述第二水相一起经过所述复乳挤出罐后，得到复乳，所述复乳与所述第三水相进入所述混合器进行混合后再依次通过所述有机溶剂去除单元和所述过滤浓缩单元。与传统罐体内双乳化法批次生产的模式相比，大大减少了产品批次之间质量的波动以及生产区域占地面积，特别是核心无菌生产区域面积，减少无菌保障成本。

Description

一种用于制备储库泡沫脂质体的装置及工艺

技术领域

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于制备储库泡沫脂质体的装置及工艺。

背景技术

储库泡沫脂质体是由多个非同心水性小腔室组成，与常规的单层膜脂质体相比，其体积较大，直径可达10-30um。储库泡沫脂质体其含水量可达95％，因此为包含水溶性药物提供了独特的载体系统。这种技术已经被成功地用于局部缓释给药系统。如FDA批准的储库泡沫脂质体包括DepoCyte(阿糖胞苷脂质体混悬液注射剂)、DepoDur(硫酸吗啡脂质体混悬液注射剂)以及Exparel(布比卡因脂质体混悬液注射剂)。

目前制备储库泡沫脂质体的工艺，基本是基于Kim等人于1983报道的两步乳化法制备储库泡沫脂质体的工艺。大致步骤为：1、含有药物的第一水相与含有脂质成分的油相通过剪切机形成初乳(W/O)初乳；2、初乳与第二水相再次剪切乳化形成复乳(W/O/W)；3、复乳与第三水相混合；4、鼓泡法除去有机溶剂；5、离心或超滤浓缩脂质体。

在实现本发明过程中，发明人发现现有技术中至少存在如下问题：

在整个工艺过程中，各关键中间体如初乳的制备、复乳的制备、除溶剂等工艺均是在罐体中行进。在超滤浓缩工艺之前，各中间体的体积均在逐步放大。如在专利US8834921B2中描述的制备一种储库泡沫脂质体工艺体积为：初乳体积为10ml(5ml第一水相+5ml油相)，复乳体积为35ml(10ml初乳+25ml第二水相)、除溶剂中间体体积为310ml(35ml复乳+275ml第三水相)。从初乳到除溶剂，样品体积增大了31倍。如此巨大的体积倍增，就会在生产中产生新的问题：生产设备巨大、占地面积大、并且在无菌区生产，无菌保障要求极高。其生产批量受到罐体体积的限制。由于储库泡沫脂质体的制备工艺步骤多、复杂，在生产工艺过程中的参数波动会对最终的成品产生较大的影响，批与批之间会有一定的波动性。

发明内容

针对上述罐体剪切批量式生产方式的缺陷，本发明实施例的目的在于提供一种用于制备储库泡沫脂质体的装置及工艺，连续化生产可避免批次之间的波动，增加生产批量。

根据本申请实施例的第一方面，提供一种用于制备储库泡沫脂质体的装置，包括：初乳料液制备单元、复乳料液制备单元、有机溶剂去除单元和过滤浓缩单元，所述初乳料液制备单元包括油相、第一水相以及乳化装置，所述油相和第一水相一起经过所述乳化装置后，得到初乳；所述复乳料液制备单元包括复乳挤出罐、第二水相、第三水相和混合器，所述初乳和所述第二水相一起经过所述复乳挤出罐后，得到复乳，所述复乳与所述第三水相进入所述混合器进行混合后再依次通过所述有机溶剂去除单元和所述过滤浓缩单元；其中所述油相、第一水相、第二水相和第三水相均置于无菌区。

进一步地，所述油相和第一水相一起经过所述乳化装置的动力采用医用卫生泵和/或压缩气体。

进一步地，所述医用卫生泵选自离心泵、蠕动本、转子泵、齿轮泵、螺杆泵；所述压缩气体为无菌压缩空气或无菌压缩氮气。

进一步地，所述油相中含有脂质成分，所述第一水相中含有药物成分。

进一步地，所述油相和第一水相同时且连续不断进入所述乳化装置，在所述乳化装置中连续不断的制备所述初乳并且连续不断的流入至所述复乳料液制备单元。

进一步地，所述复乳挤出罐包括罐体以及悬挂于所述罐体内的管式膜，所述管式膜的入口通入所述初乳，所述罐体内壁与所述管式膜外壁之间通入所述第二水相，所述罐体上开有复乳出口。

进一步地，所述复乳挤出罐还包括搅拌装置，所述搅拌装置伸入所述罐体内。

进一步地，所述罐体的下端有第二水相入口，上端有复乳出口，底部具有搅拌装置，中部悬挂有管式膜，所述管式膜连接有初乳进口。

进一步地，采用膜乳化法连续制备复乳。

进一步地，所述第二水相连续不断进入复乳挤出罐，所述初乳连续不断进入所述复乳挤出罐制备复乳，所形成的复乳混悬液则连续不断从复乳挤出罐的复乳出口流出，并与所述第三水相汇合后经所述混合器混匀后进入所述有机溶剂去除单元。

进一步地，所述第二水相连续不断从进入罐体，所述初乳连续不断进入所述管式膜制备复乳，所形成的复乳混悬液则连续不断从所述罐体的复乳出口流出，并与所述第三水相汇合后经所述混合器混匀后进入所述有机溶剂去除单元。

进一步地，所述有机溶剂去除单元包括壳体，所述壳体内设置有螺旋下降平面和复乳分流器，所述螺旋下降平面与所述壳体内壁之间形成螺旋通道，所述复乳分流器的入口通入所述复乳，出口位于所述螺旋通道的上端；所述壳体的下部具有料液出口。

进一步地，所述壳体底部有气体入口和顶部有废气出口，所述气体入口与所述螺旋通道的下端相连通，所述顶部有废气出口与所述螺旋通道的上端相连通。

进一步地，所述螺旋下降平面采用平行的双螺旋下降平面，双平面之间设有连接外部温控媒介入口和出口。

进一步地，所述复乳从所述复乳分流器入口连续进入后，经所述复乳分流器均匀分布于所述螺旋下降平面的上端，复乳经重力作用沿螺旋平面流至下端而气体沿着螺旋下降平面上升至顶端，含有有机溶剂的气体从废气出口排出，流至下端的复乳进入所述过滤浓缩单元。

进一步地，所述的废气出口处连接有气体除菌过滤器。

进一步地，所述气体为无菌的空气或无菌的氮气。

根据本发明实施例的第二方面，提供一种用于制备储库泡沫脂质体的工艺，包括：

将油相和第一水相同时进入乳化装置，在所述乳化装置中制备初乳；

将第二水相和所述初乳一起进入复乳挤出罐，制备复乳，所形成的复乳混悬液从复乳挤出罐的复乳出口流出，并与第三水相汇合后经混合器混匀后依次进入有机溶剂去除单元和过滤浓缩单元；

其中所述油相、第一水相、第二水相和第三水相均置于无菌区。

由以上技术方案可知，本申请的有益效果如下：

由上述实施例可知，本申请的实施例对制备储库泡沫脂质体的装置的各单元有序衔接串联，使得各单元产生的中间体料液直接进入下一道工序直至使用过滤浓缩单元浓缩缩小料液体积。本申请的实施例对制备储库泡沫脂质体的装工艺的各步骤有序衔接串联，使得各步骤产生的中间体料液直接进入下一道工序直至使用过滤浓缩单元浓缩缩小料液体积。本申请的实施例提供的装置及工艺，各单元或步骤所产生的中间体料液无须使用传统意义上的大体积物料罐剪切或暂存中间体料液，与传统罐体内双乳化法批次生产的模式相比，大大减少了产品批次之间质量的波动以及生产区域占地面积，特别是核心无菌生产区域面积，减少无菌保障成本。

将油相、第一水相、第二水相、第三水相置于非无菌区，使整个核心制备过程均在无菌环境中实现，直至过滤浓缩系统对料液一次浓缩。在关键的核心无菌区域可避免较大体积的罐体设备，减少无菌核心区的建设和维护成本。

应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本申请。

附图说明

此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。

图1是根据一示例性实施例示出的一种用于制备储库泡沫脂质体的装置结构示意图。

图2是根据一示例性实施例示出的复乳挤出罐的结构示意图，(a)为整个复乳挤出罐原理示意图，(b)为管式膜挤出示意图。

图3是根据一示例性实施例示出的有机溶剂去除单元的结构示意图。

图中的附图标记有：1：油相；2：第一水相；3：医用卫生泵；4：乳化装置；5：第二水相；6：复乳挤出罐；7：第三水相；8：混合器；9：有机溶剂去除单元；10：过滤浓缩单元；11：浓缩混悬液储罐；12：透过液储罐；13：第二水相进口；14：初乳进口；15：复乳出口；16：管式膜；17：搅拌装置；18：螺旋下降平面；19：复乳分流器；20：废气出口；21：外部温控媒介入口；22：外部温控媒介出口；23：螺旋通道。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步描述。在本详细实施例和说明过程中，储库泡沫脂质体的处方不是本发明介绍的重点，因为在其他公开的文献或专利中已经有报道。利用本发明装置将制备储库泡沫脂质体各阶段的工艺步骤进行有序合理的串联实现连续化制造以及实现设计减少无菌制备核心区域面积才是本发明的重点，并将介绍利用本发明的装置制备储库泡沫脂质体的工艺流程。

实施例1:

储库泡沫脂质体，其脂质体悬于储藏介质中。储库泡沫脂质体在整个混悬液体系中的体积占比通常用PPV表示，也是这类产品的质量属性之一。通常采用离心的方法测定。即将储库泡沫脂质体混悬液置于毛细离心管中离心后，测量、计算沉淀长度与混悬体系总长度的比值。

对FDA已经批准上市某品牌储库泡沫型脂质体这一指标进行检测。发现不同批次之间的这一指标差异较大，如下表1所示。由此可见，这种罐体的批次性生产，除了占地体积巨大外还存在着批次之间巨大的质量波动。因此，连续化的生产方式在维持产品质量均一性的方面比传统的批次化生产模式上具有鲜明的优势。

表1:某上市储库泡沫型脂质体PPV测定数据

	批次1	批次2	批次3
				PPV	35.2％	43.3％	38.6％

实施例2

参考图1-图3所示，本实施例提供一种用于制备储库泡沫脂质体的装置，该装置可包括：初乳料液制备单元、复乳料液制备单元、有机溶剂去除单元9和过滤浓缩单元10，所述初乳料液制备单元包括油相1、第一水相1以及乳化装置4，所述油相1和第一水相1一起经过所述乳化装置4后，得到初乳；所述复乳料液制备单元包括复乳挤出罐6、第二水相5、第三水相7和混合器8，所述初乳和所述第二水相5一起经过所述复乳挤出罐6后，得到复乳，所述复乳与所述第三水相7进入所述混合器8进行混合后再依次通过所述有机溶剂去除单元9和所述过滤浓缩单元10；其中所述油相1、第一水相1、第二水相5和第三水相7均置于无菌区。

由上述实施例可知，本申请的实施例对制备储库泡沫脂质体的装置的各单元有序衔接串联，使得各单元产生的中间体料液直接进入下一道工序直至使用过滤浓缩单元浓缩缩小料液体积。本申请的实施例提供的装置，各单元所产生的中间体料液无须使用传统意义上的大体积物料罐剪切或暂存中间体料液，与传统罐体内双乳化法批次生产的模式相比，大大减少了产品批次之间质量的波动以及生产区域占地面积，特别是核心无菌生产区域面积，减少无菌保障成本。将油相、第一水相、第二水相、第三水相置于非无菌区，使整个核心制备过程均在无菌环境中实现，直至过滤浓缩系统对料液一次浓缩。在关键的核心无菌区域可避免较大体积的罐体设备，减少无菌核心区的建设和维护成本。

本实施例中，所述油相1中含有脂质成分，所述第一水相1中含有药物成分。所述油相1和第一水相1一起经过所述乳化装置4的动力采用医用卫生泵33和/或压缩气体。进一步地，所述医用卫生泵3选自离心泵、蠕动本、转子泵、齿轮泵、螺杆泵；所述压缩气体为无菌压缩空气或无菌压缩氮气。

本实施例中，所述乳化装置4可以采用高压均质机、微射流均质机、或采用罐体内高速剪切乳化机等方式，优选采用管线式剪切机，因为管线式剪切机可实现边进料、边剪切、边出料运行模式，实现连续化的制备。

所述油相1和第一水相1同时且连续不断进入所述乳化装置4，在所述乳化装置4中连续不断的制备所述初乳并且连续不断的流入至所述复乳料液制备单元。

本实施例中，所述复乳挤出罐6包括罐体以及悬挂于所述罐体内的管式膜16，所述管式膜16的入口通入所述初乳，所述罐体内壁与所述管式膜16外壁之间通入所述第二水相5，所述罐体上开有复乳出口15。

进一步地，所述复乳挤出罐6还包括搅拌装置17，所述搅拌装置17伸入所述罐体内。搅拌装置带动第二水相在罐内转动，运动的第二水相与固定的管式膜所接触之处形成的相对剪切力。当初乳通过管式膜孔挤出时，所述剪切力即为初乳从管式膜外表面脱落的动力。脱落的初乳颗粒分散于第二水相中即为复乳。底部的搅拌装置也有助于复乳在罐内的混合均匀。

进一步地，所述罐体的下端有第二水相5入口13，上端有复乳出口15，底部具有搅拌装置，中部悬挂有管式膜16，所述管式膜16连接有初乳进口14。第二水相先从复乳挤出罐底部13进入罐内，液位上升充满罐体。再通过管式膜16挤出的初乳进入罐体中与第二水相形成复乳。第二水相与初乳分别从13和14连续进入复乳挤出罐6制备复乳，当复乳液位高于挤出罐6的出口15时，复乳从15排出进入下一道工序。如此设计可实现复乳的连续化制备。

采用经典膜乳化法实现复乳体系料液连续化制备。本实例管式膜16的膜孔直径可选10-50um。膜孔的直径是决定复乳直径以及储库泡沫脂质体成品直径的关键。附图2所示。管式膜16置于罐体的腔室中部，腔室底部包含第二水相进口13以及搅拌装置17，腔室的上部包含有复乳体系料液的复乳出口15。在制备复乳体系料液时：第二水相从第二水相进口13进入，充满整个罐体腔室，至一定高度后即从复乳出口15端流出。与此同时，来自乳化装置4所制备的初乳体系料液进入至管式膜内部，由内向外通过膜上的小孔向外挤出，通过罐体腔室底部的搅拌装置17旋转带动罐体中的第二水相旋转所形成的剪切力使得从膜中挤出的初乳颗粒进入至第二水相形成复乳体系。来自乳化装置4所制备的初乳体系料液不断进入管式膜、第二水相不断进入至罐体腔室，所形成的复乳体系里料液不断从罐体腔室的上端复乳出口15流出，并与所述第三水相7进入所述混合器8(其目的是使其更混合更加均匀)，再进入至有机溶剂去除单元9。

本实施例中，所述第二水相和第三水相含有葡萄糖、赖氨酸的水溶液。

需要说明的是，所述混合器8可以采用管道式动态混合器或管道式静态混合器，优选采用管道式静态混合器。管道式静态混合器的剪切力相对较弱可避免管道式动态混合器对储库泡沫脂质体中间体的破坏作用，并且管道式静态混合器能够满足复乳与第三水相混合均匀的功能需求。

本实施例中，所述有机溶剂去除单元9包括壳体，所述壳体内设置有螺旋下降平面18和复乳分流器19，所述螺旋下降平面18与所述壳体内壁之间形成螺旋通道23，所述复乳分流器19的入口通入所述复乳，出口位于所述螺旋通道23的上端；所述壳体的下部具有料液出口。料液沿着螺旋下降平面流向下端，氮气流从壳体底端沿着平面吹向顶端，以实现溶剂去除。螺旋平面的设计在于提高了料液的除溶剂面积。并且螺旋平面为平行的双层螺旋平面，双层之间可通外部介质对平面控温，以提高除溶剂效果。有机溶剂去除单元9是本发明装置的核心部分之一，是实现连续化去除有机溶剂衔接前段制备与后端浓缩的关键设备。

进一步地，所述壳体底部有气体入口和顶部有废气出口20，所述气体入口与所述螺旋通道23的下端相连通，所述顶部有废气出口20与所述螺旋通道23的上端相连通。物料从上端19连续进入，经过螺旋平面增大料液中有机溶剂挥发面积，并靠重力流至下端出料，而气体从下端进入沿螺旋平面上升，对料液液面形成扫，带走挥发的有机溶剂并从上端20排出。如此形成边进料、边除有机溶剂的连续化过程。

本发明中独特的有机溶剂去除单元实现复乳体系料液中有机溶剂的不间断去除。如附图3所示，有机溶剂去除单元内部含有螺旋下降的平面18。来自上游经稀释的复乳体系料液自复乳分流器19将料液均匀分布于螺旋平面上端。料液在螺旋平面上形成一较薄的液层，并且靠重力沿着螺旋平面流至该设备的下端。与此同时，从该设备底部通入气体吹拂螺旋平面，气流沿着螺旋平面上升至设备的顶端至废气出口20排出。气流与薄层的料液液面接触过程中带走料液中的有机溶剂。通入的气体可是无菌空气、无菌氮气等气体。所述螺旋下降平面18采用平行的双螺旋下降平面18，双平面之间设有连接外部温控媒介入口21和外部温控媒介出口22。夹层可外接控温介质(如附图3，21和22分别为外部温控媒介入口、外部温控媒介出口)，可实现对除溶剂过程中料液的加热，提高除溶剂效果。另外，在相同高度的有机溶剂去除单元中，螺旋平面每圈下降的坡度越缓，则螺旋平面的层数越多，则料液流经的面积越大、与气体接触面积越大，料液流至设备底端的时间越长，除溶剂效果越好。

本实施例中，由于储库泡沫脂质体的制备过程中加入了第二水相和第三水相，对有效药物浓度造成了大量的稀释，使得料液中有效活性成分浓度较低，需要浓缩才能达到临床有效使用浓度，并且，第二水相和第三水相中含有大量的葡萄糖和赖氨酸需要去除，因此超滤浓缩单元10以实现对除溶剂后的中间体料液进行浓缩和洗滤置换，以达到活性成分临床有效使用浓度以及通过产品最终保存介质置换除去葡萄糖和赖氨酸的目的，经超滤浓缩后料液存于浓缩混悬液储罐11，浓缩和洗滤置换过程中产生的废液即可暂存于透过液储罐12后排废。所述的超滤浓缩单元如超滤膜包技术、中空纤维超滤系统等已经比较成熟的技术并且广泛应用于生物制药行业，因此本发明中不再赘述。

在除完溶剂后的料液进入过滤浓缩单元进行过滤浓缩，除去大部分的废弃液体，降低含有多囊脂质体的料液体积，存于物料罐。在该阶段，料液体积大大缩小。后续进行常规的生理盐水洗涤置换和二次浓缩阶段。

本发明实施例还提供一种用于制备储库泡沫脂质体的工艺，该工艺包括：

将油相1和第一水相1同时进入乳化装置4，在所述乳化装置4中制备初乳；将第二水相5和所述初乳一起进入复乳挤出罐6，制备复乳，所形成的复乳混悬液从复乳挤出罐6的复乳出口15流出，并与第三水相7汇合后经混合器8混匀后依次进入有机溶剂去除单元9(去除有机溶剂)和过滤浓缩单元10(减少中间体体积)；其中所述油相1、第一水相1、第二水相5和第三水相7均置于无菌区。

以下对上述工艺的详细说明。

初乳体系制备：存于油相储罐1中的脂质溶液与存于水相储罐2中的药物溶液通过进料泵3泵入至剪切机4中剪切，形成初乳体系。进料泵3是物料进入制备装置系统中的动力，其动力也可以采用无菌压缩气体如压缩空气、压缩氮气等。

复乳体系的制备：从剪切机4中出来的初乳体系进入复乳制备罐6中，在此形成复乳体系。所形成的复乳体系与第三水相储罐7中的第三水相进一步在管路中通过静态混合器8混合均匀后进入有机溶剂去除单元9中进行有机溶剂的去除。

有机溶剂去除单元：稀释后的复乳料液进入除溶剂系统9后，在除溶剂系统内部从沿螺旋平面自上至下流动，氮气沿螺旋平面自下至上流动进行有机溶剂的去除。含有有机溶剂的氮气从顶端排出。

浓缩置换系统：除完有机溶剂后的复乳料液进入过滤浓缩单元10中进行浓缩，去除大部分料液中水至透过液储罐12中，减少料液体积，浓缩后的复乳体系混悬液此时体积已经大大减小，可暂存于浓缩混悬液储罐11中。进行后续的操作。

至此，在关键的核心制备系统中，均无大体积的料液储备罐。乳化装置4制备的初乳体系料液即时进入至复乳挤出罐6，所形成的复乳体系料液即时进入有机溶剂去除单元9中，自上而下流动除完溶剂后即时进入过滤浓缩单元10中去除85％以上的废液，实现复乳体系料液的浓缩，其浓缩后的体积小于浓缩前体积的15％，料液暂存于浓缩混悬液储罐11即可进行后续的操作。

实施例3：

一种用于制备储库泡沫脂质体连续化工艺及装置，优化减少核心无菌制备区域。脂质成分溶解于油相罐存1中，水溶性药物及辅料溶解于水相储罐2中，均放置于非无菌区域。在使用过程中通过二级过滤除菌装置连续进入无菌区域制备初乳体系物料。第二水相存于第二水相储罐5放置于非无菌区域，使用过程中可通过二级过滤除菌装置连续进入无菌区域制备复乳体系物料。第三水相存于第三水相储罐7中，使用过程中通过二级除菌过滤装置连续进入非无菌区域实现对复乳体系物料的稀释。在切向流过滤浓缩单元中，透过端废液连接二级除菌过滤器后排至非无菌区域的透过液储罐12中。在整个核心的无菌制备区域仅包括初乳料液制备单元、复乳料液制备单元、有机溶剂去除单元9和过滤浓缩单元10。因此大大缩小了关键无菌核心区域占地面积，减少无菌保障成本。

实施例4：

储库泡沫脂质体的制备。处方量脂质成分二芥酰基卵磷脂、二棕榈酰甘油磷脂、胆固醇、三辛酸甘油酯与处方量的布比卡因、磷酸份别溶解后储藏于油相1和第一水相2。制备储库泡沫型脂质体时，分别同时以72ml/min流量流入至乳化装置4中，以144ml/min的速度产生初乳体系料液进入复乳挤出罐6，第二水相则以432ml/min的速度进入至复乳制备装置，以576ml/min的速度产生复乳体系料液中间体。第三水相以2880ml/min速度与复乳体系料液中间体在管路中汇合后进入静态混合器中混合均匀后进行有机溶剂去除。除溶剂后的料液以3456ml/min的速度进入切向流过滤系统(膜面积0.84mm²)，维持切向流过滤系统跨膜压为5PSI，将以2930ml/min速度将废水排出至非无菌区，储库泡沫脂质体混悬液体积浓缩至15％。后续再使用储藏介质洗滤置换即得储库泡沫脂质体。

实施例5：

含有处方量脂质辅料与药物的油相和第一水相分别以0.25L/min的速度同时进入至乳化装置4中，以0.5L/min的速度产生初乳体系物料中间体进入复乳挤出罐6，第二水相则以1.5L/min的速度进入至复乳挤出罐6中，以2L/min速度产生复乳体系物料。第三水相以10L/min速度与复乳体系料液中间体混匀后进入有机溶剂去除单元。除溶剂后的料液以12L/min的速度进入切向流过滤系统(膜面积5.04mm2)，维持切向流过滤系统跨膜压为3PSI，将以10.8L/min速度将废水排出至非无菌区，储库泡沫脂质体混悬液体积浓缩至10％。后续再使用储藏介质洗滤置换即得储库泡沫脂质体。

本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的内容后，将容易想到本申请的其它实施方案。本申请旨在涵盖本申请的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本申请的一般性原理并包括本申请未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本申请的真正范围和精神由下面的权利要求指出。

应当理解的是，本申请并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本申请的范围仅由所附的权利要求来限制。

Claims (11)

1.一种用于制备储库泡沫脂质体的装置，其特征在于，包括：初乳料液制备单元、复乳料液制备单元、有机溶剂去除单元和过滤浓缩单元，

所述初乳料液制备单元包括油相、第一水相以及乳化装置，所述油相和第一水相一起经过所述乳化装置后，得到初乳；

所述复乳料液制备单元包括复乳挤出罐、第二水相、第三水相和混合器，所述初乳和所述第二水相一起经过所述复乳挤出罐后，得到复乳，所述复乳与所述第三水相进入所述混合器进行混合后再依次通过所述有机溶剂去除单元和所述过滤浓缩单元；所述第二水相存于第二水相储罐放置于非无菌区域，使用过程可通过二级过滤除菌装置连续进入无菌区域制备复乳体系物料；所述第三水相存于第三水相储罐中，使用过程中通过二级除菌过滤装置连续进入非无菌区域实现对复乳体系物料的稀释；

其中所述油相、第一水相、第二水相和第三水相均置于无菌区；

所述复乳挤出罐包括罐体以及悬挂于所述罐体内的管式膜，所述管式膜的入口通入所述初乳，所述罐体内壁与所述管式膜外壁之间通入所述第二水相，所述罐体上开有复乳出口；

所述罐体的下端有第二水相入口，上端有复乳出口，底部具有搅拌装置，中部悬挂有管式膜，所述管式膜连接有初乳进口；所述第二水相连续不断进入复乳挤出罐，所述初乳连续不断进入所述复乳挤出罐制备复乳，所形成的复乳混悬液则连续不断从复乳挤出罐的复乳出口流出，并与所述第三水相汇合后经所述混合器混匀后进入所述有机溶剂去除单元；

所述混合器采用管道式静态混合器，管道式静态混合器的剪切力可避免管道式动态混合器对储库泡沫脂质体中间体的破坏，并且管道式静态混合器能够满足复乳与第三水相混合均匀的功能需求；

所述有机溶剂去除单元包括壳体，所述壳体内设置有螺旋下降平面和复乳分流器，所述螺旋下降平面与所述壳体内壁之间形成螺旋通道，所述复乳分流器的入口通入所述复乳，出口位于所述螺旋通道的上端；所述壳体的下部具有料液出口；所述壳体底部有气体入口和顶部有废气出口，所述气体入口与所述螺旋通道的下端相连通，所述顶部有废气出口与所述螺旋通道的上端相连通；所述螺旋下降平面采用平行的双螺旋下降平面，双平面之间设有连接外部温控媒介入口和出口；所述复乳从所述复乳分流器入口连续进入后，经所述复乳分流器均匀分布于所述螺旋下降平面的上端，复乳经重力作用沿螺旋平面流至下端而气体沿着螺旋下降平面上升至顶端，含有有机溶剂的气体从废气出口排出，流至下端的复乳进入所述过滤浓缩单元。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述油相和第一水相一起经过所述乳化装置的动力采用医用卫生泵和/或压缩气体。

3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述医用卫生泵选自离心泵、蠕动泵、转子泵、齿轮泵、螺杆泵；所述压缩气体为无菌压缩空气或无菌压缩氮气。

4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述油相中含有脂质成分，所述第一水相中含有药物成分。

5.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述油相和第一水相同时且连续不断进入所述乳化装置，在所述乳化装置中连续不断的制备所述初乳并且连续不断的流入至所述复乳料液制备单元。

6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述复乳挤出罐还包括搅拌装置，所述搅拌装置伸入所述罐体内。

7.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，采用膜乳化法连续制备复乳。

8.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述第二水相连续不断从进入罐体，所述初乳连续不断进入所述管式膜制备复乳，所形成的复乳混悬液则连续不断从所述罐体的复乳出口流出，并与所述第三水相汇合后经所述混合器混匀后进入所述有机溶剂去除单元。

9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述的废气出口处连接有气体除菌过滤器。

10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述气体为无菌的空气或无菌的氮气。

11.一种如权利要求1-10任一项所述的装置用于制备储库泡沫脂质体的工艺，其特征在于，包括：

将油相和第一水相同时进入乳化装置，在所述乳化装置中制备初乳；

将第二水相和所述初乳一起进入复乳挤出罐，制备复乳，所形成的复乳混悬液从复乳挤出罐的复乳出口流出，并与第三水相汇合后经混合器混匀后依次进入有机溶剂去除单元和过滤浓缩单元；

其中所述油相、第一水相、第二水相和第三水相均置于无菌区。