CN102781509A - 肿胀抗生素溶液 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用于肿胀抗生素递送的溶液和试剂盒。所述溶液的实施例包含抗生素组份、麻醉剂组份和血管收缩剂组份。另外，本发明揭示使用方法，其包含皮下递送所述溶液。所揭示溶液、试剂盒和皮下递送方法可用于多种手术程序，包括脂肪抽吸术、乳房切除术等。所述肿胀抗生素溶液可在难以、不可能或不期望建立IV通路的情况下投与患者。本发明还揭示适合于手术环境以及适合由第一急救者使用的多种递送方法。

Description

肿胀抗生素溶液
技术领域
本发明实施例涉及溶液的组合物、试剂盒和使用方法，所述溶液包含用于医疗程序的麻醉剂组份、血管收缩剂组份和抗生素组份。
背景技术
许多医疗程序需要流体(例如局部麻醉剂)渗入。例如，脂肪抽吸可完全通过肿胀局部麻醉来实施，此是由杰弗里A.克莱因(Jeffrey A.Klein)发明。克莱因博士(Dr.Klein)在1987年首次发表了关于肿胀局部麻醉来实施脂肪抽吸的描述(克莱因JA(Klein JA).用于脂肪抽吸手术的肿胀技术(The tumescent technique for liposuction surgery).美国美容外科学会期刊(J Am Acad Cosmetic Surg)4:263-267,1987)。发明肿胀技术的目的在于消除全身麻醉下脂肪抽吸手术的危险和有关的过量出血。使用合适技术，肿胀渗入容许完全通过局部麻醉来实施脂肪抽吸且实质上无手术失血。
一种渗入局部麻醉剂的方法是经由钝头渗入套管。渗入器称为洒水喷头(sprinkler-tip)或克莱因(Klein)TM针式渗入器。这些套管是由坚硬的不锈钢构造而成且具有一个或一个以上孔，所述孔通常为圆形或椭圆形，且环绕套管远端分布。所述孔分布在套管针远端的约15%到25%或小于5.0cm范围内。这些传统渗入套管打算穿过患者皮肤中的小切口而插入，且随后穿过皮下组织移入和移出，同时通过远端孔排出局部麻醉剂的稀溶液(或其它医药溶液)。由于移入和移出套管针，所以仅套管针的远端(例如，约15%到25%)可具有孔。否则，当套管针移出过多时，流体可从孔喷出并喷到医务人员身上。所述渗入器通常具有钝头，且需要配置钝头套管可穿过的小孔洞(由1mm皮肤活检穿孔器或小手术刀片作出)。遗憾的是，套管的活塞样进出运动会造成患者不适。
另一类型的渗入套管是尖头肿胀渗入套管，其可以下列形式获得：1)类似于脊髓穿刺针(spinal needle)的单一长尖锐针；和2)一组短尖锐皮下注射针，每一者通过单独的塑料管连接成歧管，所述歧管分布肿胀局部麻醉(TLA)溶液。第一类型的针插入皮下脂肪中，且在针沿从皮肤刺穿部位辐射状发出的路径连续移入和移出时进行渗入。在多次皮肤刺穿后，目标区域最终被麻醉。第二类型，即一组短尖锐针，由一组个别皮下注射针组成，每一注射针附接到个别IV延长管，所述延长管又连接到多端口歧管，所述多端口歧管连接到肿胀流体的储集器(IV袋)。已将这些尖头肿胀渗入装置与深层组织的刺穿损伤(例如肺，导致气胸或腹内内脏，导致腹膜炎)联系起来。
总之，存在两个与钝头和尖头渗入套管有关的疼痛原因。一个明显疼痛原因是套管移动穿过未麻醉组织时套管的连续进出运动。为将肿胀麻醉剂溶液递送遍及整个皮下脂肪室，麻醉师必须以连续来回往复运动移动套管，并反复改变方向。套管穿过脂肪的每一次前移都会造成不适和疼痛。第二个疼痛原因与组织的过度快速膨胀有关，所述过度快速膨胀是由经由渗入套管的远侧尖端上的有限数目个孔洞将流体以高速率注射到相对小体积的组织中而引起。具有讽刺意味的是，与这两个因素中的每一者有关的疼痛通常需要使用麻醉性镇痛、IV镇静或全身麻醉，以渗入局部麻醉。本发明实施例消除或大大减轻这两个疼痛来源。
另一流体插入方法是经由外周插入的中心导管，也称为PICC管线，其包含放置于患者静脉内的伸长的塑料管。PICC管线通常用于需要在较长时间段内递送流体的程序。例如，当患者需要在较长时间段(例如一周或更长时间)内接受静脉内(IV)流体(例如医药或营养物)时，可使用PICC管线。
由I-
Figure BDA00001931338400021
公司出售的On-
Figure BDA00001931338400022
疼痛管控系统采用柔性塑料或硅酮导管系统来连续提供局部麻醉剂。此系统借助在许多个小时内连续渗入局部麻醉溶液的弹性体(弹性容器)装置提供长时间局部麻醉。所述On-
Figure BDA00001931338400023
装置包含长的软柔性管，所述管上有许多个沿管的很大一部分排列的小孔洞。所述On-装置经设计以在手术时首先放置于手术伤口内。在缝合手术伤口后，On-
Figure BDA00001931338400025
装置容许局部麻醉剂溶液缓慢稳定地渗入伤口中，由此减轻手术后疼痛。有需要时，On-
Figure BDA00001931338400026
装置不能穿过皮肤中的微小孔洞插入。因此，On-Q装置不能以预先方式达成局部麻醉渗入和预防手术后疼痛。在如美国专利7465291(马森格尔(Massengale))中所述的一些On-Q装置形式中，使用引入线(introducer wire)和引入导管经皮下插入长的柔性多孔洞导管。此装置需要较大的无菌场地(搁置插入过程期间所用的所有无菌装置的区域)、复杂的插入方案、和全身麻醉或插入之前的小心局部麻醉渗入。此外，所述马森格尔装置未打算用于或不能够重复插入皮下组织的不同区域和从皮下组织的不同区域取出；其不能在现场和远离先进医疗设施的地方由未经训练的人员迅速插入。已显示，以周围神经阻断形式预先局部麻醉可预防在全身麻醉期间中枢神经系统(CNS)的伤害感受，从而预防与“幻肢综合症(phantom-limb syndrome)”类似的慢性手术后疼痛综合症。因此，需要可容许将多孔洞渗入套管直接经皮插入皮下组织中以局部化递送医药(例如局部麻醉剂、化学治疗剂或晶体)以非经肠水合的简单装置。还需要可容易地为烧伤受害者提供局部化流体复苏从而使流体渗入烧伤皮肤紧邻下方的皮下组织中的装置。
传统的皮下注射局部麻醉剂溶液的技术(例如周围神经阻断)使用高浓度/低体积的局部麻醉剂。此会使得局部麻醉剂快速全身性吸收。为达成长时间局部麻醉效果，传统的使用局部麻醉剂的技术需要频繁重复注射或缓慢连续皮下输注局部麻醉剂。如上文所述，重复注射或活塞样移动套管会造成患者不适。在某些情况下，缓慢连续渗入可能是不期望的。此外，连续渗入会在较长时间段内限制患者移动，此也会造成患者不适。因此，需要使局部麻醉剂渗入完整皮下组织中(不一定渗入切口周围组织中)的系统，所述系统预先减轻患者不适，且容许通过快速(小于10到15分钟)浓注、长期渗入(例如，经介于15分钟到若干小时范围内的时间间隔)或经多个小时到多天连续缓慢渗入来长时间局部麻醉。此外，需要可在产生手术伤口之前提供预先局部麻醉的装置。还需要可经皮插入的渗入套管，其应用与局部麻醉递送无关，所述渗入套管可容易地由具有极少临床技术或训练的救援者插入。一个实例是需要容许在不能建立IV的情况(例如使用手电筒建立IV通路会非常危险的夜间军事战斗条件)下紧急流体复苏的套管。另一实例是需要向大量与生物战或群体伤(mass-trauma)情况(例如自然灾难(地震)或恐怖分子袭击)有关的急性流行性腹泻(脱水)患者提供紧急流体复苏。还需要可容易地为烧伤受害者提供局部化流体复苏从而使流体渗入烧伤皮肤紧邻下方的皮下组织中的装置。
现有技术中存在其它类型的用于将流体递送到患者的装置。例如，美国专利公开案第2003/0009132号(施瓦茨(Schwartz)等人)涉及用于输注毫升量的药物以裂解血管内血凝块(即，微靶标)的血管内(绝非血管外)微导管。施瓦茨装置的另一实施例打算提高用于基于生物基因疗法的血管生成的微升体积流体的心肌内递送的精确度和安全性。
遗憾的是，施瓦茨装置需要无菌的高技术医院环境，且要求X线透视检查(fluoroscopy)和超声引导。施瓦茨装置需要训练有素、富有经验且熟练的医务人员来操作。特定来说，施瓦茨渗入导管是由其强制性引导线和血管内靶标来界定。经由引导线血管内插入导管是一个复杂的程序，其需要大量临床训练、经验和技巧。具体来说，其涉及1)准备无菌手术场地，2)作皮肤切口，并将具有共轴管心针的引入导管插入目标血管中，3)移除管心针，4)将引导线穿过引入导管插入血管中，5)从血管抽出引入导管，而不乱动引导线的血管内位置，6)使渗入导管的远侧尖端滑进引导线的近端，并使渗入导管前移超过引导线相当大长度穿过皮肤并进入目标血管的管腔内空间中，7)抽出引导线，并将渗入导管的近端附接到待递送到目标血管中的治疗流体的来源。此插入程序如此专业，使得大多数医师不具有有资格具有使用引导线插入血管内导管的医院特权所必需的专门技能。定位有凝块的血管和将施瓦茨导管插入血管中需要超声引导。
如所了解，施瓦茨装置的重要特征是渗入套管上孔洞的形状、大小、方向和模式。如施瓦茨揭示内容第15段中所述，“需要能够控制注射物沉积的浓度、模式和位置的注射装置”。施瓦茨装置打算改善对微小体积注射物的注射方向的方向控制。
施瓦茨装置似乎经特殊设计以避免血管压迫。对于施瓦茨的小针实施例，由将过量体积药物注射到心肌中引起的血管压迫可促成梗塞或心律失常。同样，对于施瓦茨的长套管实施例，血管压迫似乎为禁忌的。将流体输注到含有血凝块的血管中的目的是使血管畅通，而不是使其受压迫。
施瓦茨装置似乎还不能大体积(例如，多升(multi liter))皮下渗入。长塑料施瓦茨导管似乎专门打算用于血管内使用。此外，施瓦茨套管不能使孔洞沿其整个长度的100%分布，这是基于所述情况会导致相互矛盾的情况的论点。如果施瓦茨装置使孔洞沿其整个长度分布，那么整个长度的套管将不得不放置于血管内(这是不可能的，除非将所述套管附接到邻近的另一导管，在这种情况下庞大的附接机制将不得不穿过血管壁)，否则一些孔洞将位于血管外(这是不可能的，因为治疗流体会泄漏到患者皮肤上或外渗到血管周围和皮下组织中)。在任一种情况下，发生严重不良作用的可能性都很大。
此外，施瓦茨装置似乎不能够往复进出患者的皮下组织以局部麻醉整个室。
总之，施瓦茨渗入器打算用于1)血管内插入，其要求涉及若干个步骤的复杂的引导线程序；2)血管内药物递送(用于裂解血凝块)或心肌内注射；3)注射极小体积(微升)药物。
用于将流体递送到患者的另一类型装置阐述于颁予米格林(Meglin)的美国专利第6,524,300号中。与施瓦茨装置类似，米格林装置似乎为打算将“医药剂注射到目标人体管腔中”的血管内装置。(参见Col.2,Ins.41-48)。米格林专门打算用于经管腔内插入“患者体内的血管管腔或另一空腔”中。(参见Col.1,Ins.14-19)。这与肿胀渗入套管的目标正好相反。肿胀渗入套管打算将药物递送到皮下空间，此不包括血管空间和空腔空间。如此，米格林装置似乎经特殊设计以避免血管压迫和不诱导血管收缩。米格林装置的一个重要方面似乎为孔的大小和密度，以控制流体性医药的流动速率。此外，使用米格林装置的医务人员似乎需要大量训练、专门技能和教育，这是基于所述装置的输注段是通过用X线透视检查定位不透X线标记带(radiopaque marker band)来经血管内定位的论点。
用于将流体递送到患者的另一类型装置阐述于颁予埃德尔曼(Edelman)等人的美国专利第6,375,648号中。与现有技术钝头或尖头渗入套管类似，孔限制在套管远端的25%以内。原因是，否则流体性医药将从孔喷出来并污染手术室。Col.2,Ins.22-25陈述“在位于患者组织内后，治疗溶液可通过使套管20穿过患者的脂肪组织而输注到组织中。”如所了解，埃德尔曼装置具有上文论述的关于钝头或尖头渗入套管的相同缺点。埃德尔曼套管往复进出皮下组织，且因此造成患者疼痛或不适。此外，埃德尔曼的唯一新颖方面似乎为套管的特氟隆(Teflon)涂层。
手术部位感染是手术后发病率和死亡率的重要原因。其占所有医院获得性感染的17%，需要较长住院期且为健康护理成本的重要原因。手术部位感染的发生率随手术程序的类型、外科医师和医院而变化。手术部位感染的风险与多个因素显著相关，包括麻醉剂风险评分、伤口种类和手术持续时间。
手术部位感染的真正发生率可能高于文献中所报告的发生率。原来的手术团队通常并不知晓出院后诊断的切口感染。在出院后诊断患有手术部位感染的患者实质上需要较多门诊就诊、急诊就诊、放射学服务和家庭健康护理服务。2004年发表的一项研究发现，所述感染花费每位患者6,200美元用于与伤口护理有关的家庭护理费用。主要的感染源是患者皮肤上的微生物。已使用多种手术前皮肤护理技术来限制手术部位的细菌浓度，包括杀菌制剂、粘着性屏障帷帘(adhesive barrier drape)、外用抗生素、毛发去除和手部卫生。
用静脉内(IV)抗生素实施抗微生物预防是目前预防手术部位感染的最重要的临床形式。对于抗微生物预防的一致建议是，对于以IV输注抗生素给予的抗微生物剂，在手术切口之前的第一个60分钟内投与，且预防性抗微生物剂在手术结束后24小时内停止。
最新的疾病控制中心(Center for Disease Control)(CDC)抗微生物预防导则未提及手术前损伤周围渗入抗生素(http://www.cdc.gov/ncidod/dhgp/pdf/guidelines/SSI.pdt)。手术部位感染的最新综述仅论述静脉内(IV)递送预防性抗生素。手术前切口周围渗入来预防SSI的可能性并未考虑。
在1980年代，若干项关于手术部位感染的研究比较了通过IV输注或通过切口周围渗入实施抗微生物预防的效力。1981年在405位腹部手术患者中实施的伤口感染发生率研究发现，在手术结束时经静脉内或切口内给予1gm头孢噻啶(cephaloridine)并无显著差异。在此试验后，在诱导麻醉时经IV给予抗生素成为标准作法。
经IV输注流体是常见的治疗患者的医疗程序。遗憾的是，IV输注伴随固有费用、困难和风险。同样遗憾的是，很多时候不能在患者中建立IV管线。作为实例且不具有限制性，患者可被烧伤而使得患者的静脉不能定位以建立IV通路。患者可能遭受过精神创伤，从而不允许医生实施IV切开程序。另外，患者可能非常肥胖，从而使得患者的静脉难以定位。在其它情况下，会发生在偏远地区不能找到经训练的医务人员来建立IV的情况，例如国际空间站或在飞机上。目前，在飞机上或在航天飞机上似乎不存在任何在飞行中治疗急性创伤性损伤的能力。如果飞行员或宇航员在爆炸、烧伤或减压性损伤的直接影响下幸免于难，或者如果患有急性非创伤性医学疾患，那么推测受害者必须返回陆地来实施任何有效的治疗干预，例如提供全身性流体补充。其它情况包括与受害者/患者数相比经训练医务人员数不足的大量伤亡情况等。
除IV投与外的其它将药物递送到患者的方法可为经口递送药物。遗憾的是，经口递送药物会使得胃肠道中药物的吸收不一致。或者，药物可经由周期性肌内注射来递送。遗憾的是，流体性药物血清在每一次周期性注射时可具有不同的浓度水平。
不管经IV或经口投与，全身性投与抗生素作为手术部位感染或其它急性感染的预防或治疗方法还存在问题。例如，全身性血液中水平可非常高，足以引起明显副作用，而手术部位或感染部位的抗生素水平可不足以预防或治疗感染。接受全身性抗生素投与的患者经常报告的一个剂量相关问题是胃肠毒性。全身性投与抗生素可杀死肠中的保护性天然菌群，从而导致有利于某些抗生素抗性病原体(具体来说，难辨梭菌(Clostridiumdiffcile))过度生长的条件。此可引起称为难辨梭菌结肠炎的病况。由此得出结论，需要改善手术部位的抗生素预防功能同时减少全身性抗生素投与的不期望副作用。
发明内容
本发明揭示降低医疗程序期间患者手术部位感染的方法。所述方法包含经皮下投与肿胀抗生素组合物，所述组合物包含：(a)抗生素组份；(b)麻醉剂组份；(c)血管收缩剂组份；和(d)医药上可接受的载剂。
在所述方法的优选实施例中，所述麻醉剂组份包含利多卡因。利多卡因的浓度优选地为大约500mg到1,000mg/L溶液。
在所述方法的优选实施例中，所述血管收缩剂组份包含肾上腺素。肾上腺素的浓度优选地为大约0.5到1mg/L。
在所述方法的优选实施例中，所述抗生素组份包含头孢唑林。在所述方法的变化形式中，所述抗生素组份可包含两种或两种以上抗生素的混合物。
在所述方法的其它实施例中，所述组合物可进一步包含消炎药。
在优选实施例中，所述医疗程序是脂肪抽吸。在某些实施例中，所述医疗程序可包含从患者移除皮下组织。在其它实施例中，所述医疗程序可选自乳房切除术、流体复苏、投与抗生素和投与麻醉。
本发明还揭示预防医疗程序期间患者血栓栓塞的方法。所述方法包含向患者的皮下脂肪室中投与组合物，所述组合物包含存于医药上可接受的载剂中的抗生素组份、血管收缩剂组份和麻醉剂组份。
根据某些优选实施例揭示肿胀抗生素组合物。所述组合物包含：(a)抗生素组份；(b)麻醉剂组份；(c)血管收缩剂组份；和(d)医药上可接受的溶剂。
所述组合物的所述抗生素组份优选地包含介于250到1000mg/升溶剂之间的浓度的头孢唑林。或者，所述抗生素组份可包含两种或两种以上抗生素的混合物。
所述组合物的所述麻醉剂组份优选地包含介于400到1200mg/升溶剂之间的浓度的利多卡因。
所述组合物的所述血管收缩剂组份优选地包含0.4到1.2mg/升溶剂的浓度的肾上腺素。或者，所述血管收缩剂组份可包含肾上腺素与一种或一种以上除肾上腺素以外的血管收缩剂的混合物。
所述组合物的pH优选地为酸性。
在一些实施例中，包括5到25mEq/升溶剂的浓度的碳酸氢盐。
在一些实施例中，医药上可接受的溶剂可包含盐水溶液、乳酸盐林格氏溶液(lactatedRinger's solution)或哈特曼溶液(Hartmann's solution)。
在一些实施例中，溶剂可进一步包含全氟化碳。
在另一变化形式中，所述组合物还可包含消炎药。
根据某些优选实施例揭示用于肿胀抗生素递送的试剂盒。所述试剂盒可包含预填充组合物的袋和肿胀渗入套管，所述组合物包含：(a)抗生素组份；(b)麻醉剂组份；(c)血管收缩剂组份；和(d)医药上可接受的溶剂。优选地，所述袋在视觉上可与IV袋区别开来。在一些实施例中，所述袋和/或其中的组合物包含特征性颜色。在一些实施例中，所述袋进一步包含勿用于IV使用的印刷警告。在一些实施例中，试剂盒进一步包含非鲁尔连接器(non-luer connector)。
本发明还揭示为急性感染提供抗生素治疗的方法。所述方法包含向皮下脂肪室中投与包含抗生素组份和血管收缩剂组份的溶液。所述抗生素组份优选地包含头孢唑林。所述溶液还可包含麻醉剂组份。
在所述方法的优选实施例中，所述血管收缩剂组份包含肾上腺素。
在所述方法的变化形式中，所述溶液可进一步包含消炎药。
在一些实施例中，所述溶液可进一步包含消炎药。
一些实施例涉及治疗癌症的方法，其包含经皮下投与肿胀组合物，所述组合物包含：化学疗法组份；血管收缩剂组份；和溶剂。
附图说明
图1是不锈钢渗入套管的侧面立视图，其中显示封闭的尖端插入部分横截面中所示的皮下组织中；
图2是图1中所示渗入套管的剖视图；
图3是塑料渗入套管的侧面立视图，其中显示封闭的尖端插入部分横截面中所示的皮下组织中；
图4是图3中所示具有封闭末端的渗入套管的分解图；
图5是图解说明使用渗入套管(例如图1中所示者或图3中所示者)的示范性程序的流程图；
图6是塑料渗入套管的分解侧面立视图，可穿过其插入具有开放末端的管心针；且
图7是中空尖头管心针的侧面立视图，其中孔洞沿管心针的几乎全部长度定位。
图8显示头孢唑林的肿胀抗生素递送(TAD)对IV递送的比较研究的结果。
具体实施方式
如下文进一步详细阐述，本发明实施例利用肿胀技术来提供局部麻醉剂、生理流体、抗生素或其它治疗溶液的间歇或连续、短暂或长时间多升渗入，其由于消除了套管的活塞样进出运动而明显降低患者不适。在将套管放置于适当位置后，将流体递送到宽广区域无需重复穿过组织移入和移出套管。使用肿胀技术和若干实施例的不锈钢形式，完成目标解剖学区域的渗入所需要的时间缩短到使用传统套管时所需要时间的几乎一半。本发明实施例的装置和方法可同时使用多个(例如，两个或两个以上)渗入套管。当一个套管有效地将肿胀流体分散到皮下组织中时，外科医师可重新放置第二渗入套管。此使得渗入过程能够不中断的进行，然而现有技术的渗入技术在每次从皮肤抽出套管并再次插入另一方向时必须停止。
本发明实施例的柔性塑料套管形式提供在紧急情况(例如在建立静脉内(IV)通路不可行时)下相对快速流体复苏的方式。当不能建立血管内(IV)管线用于流体补充时，可经皮下递送大体积的肿胀晶体溶液来治疗血管内流体不足。(例如，偏远区域、肥胖患者、烧伤/创伤受害者、不能获得经训练医务人员等)。作为另一实施例，生理盐水的快速全身性吸收可通过向盐水中添加血管扩张剂药物并使用肿胀技术将所述溶液递送到皮下组织中来达成。例如，在势不可挡的大量伤亡环境中，没有希望或指望获得经训练的临床人员，未经训练的第一急救者提供立即流体复苏的能力可挽救许多生命。当灾难造成不计其数的创伤或烧伤受害者时，或当霍乱流行使得受害者患有威胁生命的痢疾和脱水时，不可能具有足够的经训练人员来建立IV管线用于IV流体复苏。在所述环境中，任何人(例如，接受极少临床训练的具有平均智力的成人)，或许甚至受害者自身，可简单地将一个或一个以上可弃式塑料渗入套管直接穿过大腿上的皮肤插入到皮下组织中，并附接IV袋，且随后允许重力将流体以肿胀方式推动到皮下空间中。所得全身性吸收和再分布到细胞内和血管内室中可挽救生命。此紧急复苏程序可涉及1)塑料-导管实施例与2)递送到皮下组织的肿胀流体的吸收动力学的组合。
柔性套管还可在夜间战斗条件下治疗受伤士兵方面具有重要应用，在所述条件下时在完全黑暗中建立IV通路几乎不可能或使用手电筒可能吸引敌人开火。柔性套管同样可在其它使用领域具有重要应用，例如治疗患有由流行性感染、生物战或创伤(例如爆炸、烧伤或辐射暴露)引起的血容量不足的大量伤亡受害者。柔性套管同样在手术患者中具有应用，在所述患者中外科医师可提供局部化手术前预先镇痛且同时提供预防剂量的抗生素的肿胀递送，所述递送精确地针对手术干预所靶向的组织。
肿胀技术是在1985年由杰弗里·艾伦·克莱因(Jeffrey Alan Klein)医学博士(本发明的申请人)发现。克莱因博士在1987年首次发表了关于肿胀技术的描述，当时他描述使用稀利多卡因和肾上腺素容许完全通过局部麻醉来实施脂肪抽吸。肿胀局部麻醉技术在皮肤病学和整形手术文献中已熟知。在麻醉学文献中尚未发表关于肿胀技术的详细描述，且因此，麻醉科医师尚未认识到肿胀技术的独特益处。
在若干实施例中，肿胀技术包含药物递送系统，所述系统利用最近发现的将相对大体积的相对稀药物溶液注射到皮下组织中的储集器效应。
若干实施例利用肿胀储集器现象来实现其重要应用中的一者。在将大体积(例如，多升)含有稀肾上腺素的流体注射到皮下组织中之后，肾上腺素诱导的血管收缩使得流体的全身性吸收显著减慢且使手术失血减到最少。实际上，此大体积的皮下流体以与经口摄取后缓慢释放片剂在胃中的状态类似的方式起作用。尽管在患者体内存在相对大总量的药物，但药物与全身循环是分离的，这是因为仅在药物主体外边界上的药物可供吸收，而位于流体主体中心部分内的药物部分由于严重的毛细血管收缩与全身循环实质上是分离的。相比之下，当肿胀流体不含有肾上腺素时，在肿胀渗入后不存在临床上显著的血管收缩，且肿胀流体吸收得相对快速。这在患者血容量不足或脱水且不能经口或经静脉内给予的情况下具有重要的临床应用。肿胀技术容许通过借助本发明中所述的多窗孔渗入套管直接皮下或肌内注射大体积的流体来快速全身性水合。
称为皮下输液的技术涉及使用一种类型的钢质皮下注射针(称为蝴蝶针)经皮下缓慢且连续地渗入流体，所述针具有单一远端孔以将流体提供给不能经口给予流体且不能建立IV通路的患者，例如在婴儿或癌症患者的治疗中。所述皮下输液技术通常用于递送相对小体积的流体，例如成人可每小时接受70ml。以此较低每小时体积，在可能需要每小时2升到4升的紧急情况下，皮下输液并非快速全身性递送流体的有效方法。原因在于，当使用具有单一远端孔的套管时，随着流体局部渗入，紧邻所述单一孔处的局部间质流体压力快速增加，此又使得随后流体流动到所述区域中的速率显著减慢。相比之下，如本发明中所述沿套管的长度形成的多个孔在间质流体增加得足以使额外渗入速率降低之前使流体分布遍及远远较大体积的组织。而且，由于流体流动穿过每一孔的速率小于流体流动穿过远端的单一孔的速率，所以疼痛程度减轻。此外，常见的作法是，在由经特殊设计用于肿胀渗入的外部蠕动泵提供的增大的外部压力下使肿胀流体渗入到皮下空间中。作为实例且不具有限制性，优选的适宜蠕动渗入泵阐述于申请中的美国专利申请案第10/811,733号中，所述申请案于2004年3月29日提出申请，其标题为具有绝缘辊和可编程脚踏板的渗入泵(INFILTRATION PUMP HAVING INSULATEDROLLERS AND PROGRAMMABLE FOOT PEDAL)，其揭示内容明确地以引用方式并入本文中。
蠕动泵提供足够强度的压力，以容易地克服与肿胀渗入的局部效应有关的局部化增加间质压力。另一方面，在无法利用蠕动渗入泵的情况下，例如在无法获得任何电力的偏远地区，由于存在沿柔性套管长度分布的多个孔洞，本发明仍容许相对快速地肿胀渗入。此外，可借助由将储集器提高到高于患者一米到两米或两米以上获得的重力向从流体储集器流动到柔性套管中的流体施加外部静水压力。当使用重力来增大肿胀流体的流动时，渗入过程可为连续或间歇的。在示范性实施例中，间歇注射是以介于每数分钟到8到12小时或更长时间范围内的时间间隔来投与。
使用肿胀技术实施局部麻醉时，将大体积的局部麻醉和肾上腺素的稀溶液注射到皮下空间中，从而产生溶液的大团块(或间质储集器)。由稀肾上腺素引起的严重的血管收缩效应(毛细血管收缩)使得局部麻醉剂的全身性吸收显著延迟，此使得肿胀麻醉的麻醉效应比传统技术延长8到16倍。
现参考图式，在图式中显示仅是出于图解说明本发明优选实施例的目的，且并非出于限制其的目的，图1和2图解说明不锈钢(可重复使用)渗入套管10，且图3到4和6图解说明(一次使用)塑料渗入套管30。可将套管10、30插入到皮肤52以下且插入皮下组织50中，且肿胀局部麻醉可连续渗入直到达到临床目标，或间歇渗入(作为实例且不具有限制性，每8到12小时一次)。
所形成的不锈钢渗入套管10(例如图1和2中所示者)具有高精密度质量，且优选地可重复使用。这些套管可用于为在相对大区域上需要肿胀局部麻醉的手术程序(例如脂肪抽吸)提供肿胀局部麻醉。
套管10包括管状针部分12，其具有近端14和远端16。管状针12的近端14附接到衬套20，在渗入程序期间麻醉科医师或外科医师使用衬套20抓住并固持套管10。衬套20在第一末端22连接到管状针12，且在相对的第二末端具有连接器24，例如鲁尔锁(luer lock)。连接器24连接到流体源，例如连接到IV袋的输液管(tubing)。流体经由连接器24进入套管10。
在示范性实施例中，远端16处的尖端是封闭的。局部麻醉剂经由位置紧邻套管10的管状针12的远端16的孔18渗入患者中。本发明涵盖，本文所论述的孔18、38和54可具有螺旋、盘旋、直线或任何无规或有序模式。而且，在示范性实施例中，孔18沿套管10的远端16以盘旋或螺旋模式布置，且分布在套管10的管状针12的远端33%到100%范围内。例如，如果管状针的长度D是15cm且远端16处的孔18覆盖5cm的长度d1，那么套管10的所述模式的孔优选地分布在套管10的管状针12的33%范围内。管状针上孔的大小和孔的密度受限于套管的结构完整性。如果孔18太大或太紧密，那么在使用(例如，常规临床应用)期间套管可弯曲或断裂。孔限于套管的远端25%以内的现有技术套管将流体以高速率排到皮下组织中，从而造成患者不适。与现有技术套管相比，孔18沿套管的较大长度定位，此允许流体以较缓慢速率流出每一孔，但作为整体仍达成较大量的流体流动，由此降低由流体流出每一孔的速率给患者造成的不适程度。当将肿胀流体注射到皮下组织中时，肿胀流体借助简单的整体流动穿过间质凝胶物质而扩散。此过程极其快速且不受纤维组织阻碍。
套管10的近部分14可无孔，以防止流体从皮肤中的套管插入部位泄漏出来。或者，如果套管的近部分14具有孔，那么可使用衬套以随动方式(follower manner)防止流体从皮肤中的套管插入部位泄漏出来。渗入套管的衬套用作连接器。衬套的远端附接到套管，而衬套的近端以可折卸方式将载有肿胀溶液的塑料管套件连接到套管。经略微改动，衬套还可有助于降低或实质上消除肿胀流体穿过皮肤切口或入口部位而泄漏出来。入口是通常由活检穿孔器在皮肤中作出的圆形小孔洞。衬套20可具有圆锥形构造。衬套20可从衬套近端到衬套远端变窄。衬套20变窄的比率可为相对于衬套的中心线小于约15°。衬套20的外表面可具有多个等距隔开的圆形脊(rounded circular ridge)。入口可经形成以具有小于套管或衬套外表面的直径的内径。为使肿胀流体到皮肤表面上的泄漏减到最少，可在最初将套管插入入口中。入口经略微伸展以容纳套管。可将套管完全插入患者的皮下组织中，以使衬套远端接触入口。随后可将衬套推到入口中，以使入口内径扩大并滑过在衬套远端上形成的圆形脊。将衬套轻轻塞入入口中，直到在渗入套管与入口之间存在密配合(snug fit)。还可通过以下方式使流体从入口的泄漏减到最少：将套管上的最近孔在皮下组织内放置得足够深，以使从最近孔洞注射的流体产生局部化间质肿胀且使组织相抵套管密配合。本发明还涵盖，衬套具有其它形状，例如曲线、直线、抛物线或其组合。
柔性塑料渗入套管30(例如图3、4和6中所示者)是一次使用套管，且可以若干独特方式中的一者使用。第一，麻醉科医师、外科医师、未经训练的第一急救者或甚至受害者可将具有管心针46的渗入套管30插入皮下组织50中，移除管心针46，随后将IV输液管附接到渗入器，并将肿胀局部麻醉或其它肿胀流体注射到目标区域中，随后并不重新放置渗入套管30。可弃式塑料套管30的管状针32的塑料柔性性质使患者能够移动身体或改变身体的位置，而不会有损伤风险，如果患者在插入坚硬钢质套管时移动可能引起损伤风险。
在一些实施例中，管心针46是由例如金属、不锈钢或塑料材料等坚硬材料形成。管心针46应足够坚硬，以将套管30的管状针32引导到皮下组织50中。管心针46可为实心的(参见图4)或穿过其中心呈中空(参见图7)。管心针可为笔直的或弯曲的。塑料套管30可为钝头，其中金属管心针尖端48由塑料套管30的圆形尖端39覆盖，如图4中所示。或者，塑料套管30可为开放末端，其中管心针46延伸超过塑料套管30的末端39较短距离，如图6中所示。在开放末端套管的情况下，管心针46可为钝头(参见图6；需要皮肤切口以容许插入皮下空间中)或尖头(参见图7；容许套管穿过皮肤直接插入皮下空间或肌肉中，而不需要预备性皮肤切口)。尖头管心针46可经形成以呈实心(参见图4)或中空(参见图7)横截面构造。尖头中空管心针的效用在于，其可直接插入穿过皮肤，且随后通过随其缓慢前移借助管心针缓慢地注射局部麻醉剂溶液由此使管心针尖端前面的组织麻醉而无疼痛地前移穿过皮下组织。
如果管心针46穿过其中心58呈中空，那么孔54可沿管心针46的管状针56的整个长度或沿所述长度的一部分(例如，约33%到100%)形成，如图7中所示。中空管心针46(参见图7)可以与图1和2中所示和本文中所述的套管10类似地方式使用。作为实例且不具有限制性，在使用期间，可将图7中所示的管状针56插入套管30中。可将组合的管状针56与套管30插入穿过患者的皮下组织50。管状针56可从患者和套管30移除。现在可将管心针46的管状针56再次插入患者的不同部位，且用作与参照图1和2论述的套管10类似的坚硬套管。
图7中所示的管心针46具有环绕管心针46的管状针56的外围的孔54。孔54的模式可与套管30的管状针32中形成的孔38的模式不同。或者，孔54的模式可与套管30的管状针32中形成的孔38的模式相同。作为另一替代形式，孔54中的一些孔的模式可与套管30的管状针32中形成的孔38的模式相同。而且，孔54中的一些孔的模式可与套管30的管状针32中形成的孔38的模式不同。在使用期间，医务人员可将具有孔54的管心针46(参见图7)插入套管30中。可通过在套管30内转动管心针46使管心针46的孔54与管状针的孔38对准或不对准。管心针46可具有与衬套40的构造类似的衬套。如本文所论述，管心针46的衬套还可塞入患者入口中，以使流体泄漏减到最少或消除流体泄漏。
图3和4中所示的塑料套管与IV导管类似，但用于插入IV导管的尖锐中空管心针可由尖头或钝头的实心闭塞器/管心针46替代。除可移去的管心针46以外，塑料套管30与图1和2中所示且上文所述的不锈钢套管10类似。塑料套管30包括具有近端34和远端36的柔性管状针32。远端具有孔38，且近端34可无孔。如上文所述，在示范性实施例中，套管30中所述模式的孔38分布在套管30的管状针32的远端33%到100%范围内(参见图4)。例如，如果图3和4中所示的套管30的管状针32的长度D是15cm且所述模式的孔分布在13.5cm的长度dl范围内，那么孔38分布在套管的90%范围内。作为另一实例，如果图3和4中所示的套管30的管状针32的长度D是15cm且所述模式的孔分布在15cm的长度dl范围内，那么孔38分布在套管的100%范围内。如上文所论述，为阻止肿胀流体从入口部位泄漏，可将衬套塞入入口部位中。
典型渗入套管10、30的直径可相当于20、18、16或14号规格(gauge)，且小孔18、38沿套管以盘旋或螺旋模式间隔5mm配置。渗入套管10、30的长度可为20到14cm。典型渗入套管10、30的长度为15cm或20cm。应了解，本文所用的尺寸是示范性的，且套管尺寸、规格范围、套管的长度范围、孔的相对大小形状和模式可视临床偏好而大幅变化。
图3和4中所示的管状针32的近端34附接到衬套40，在渗入程序期间麻醉科医师或外科医师使用衬套40来固持套管30。衬套40在第一末端42连接到管状针32，且在相对的第二末端具有连接器44。连接器44连接到流体源。如上文所述和图4中所示，管心针46可插入并从套管30移除。
使用塑料渗入套管30(例如图3和4中所示者)的渗入可使用渗入泵来达成。或者，可通过将肿胀局部麻醉(或其它稀药物，例如化学治疗剂或抗生素)的储集器塑料袋悬挂于IV杆上并将袋经由IV管线连接到渗入套管利用重力将肿胀流体推到组织中。
可将肿胀局部麻醉提供到外科医师打算作手术切口的局部化区域。肿胀局部麻醉涉及向皮下脂肪室中投与稀麻醉剂溶液。用于脂肪抽吸程序的肿胀溶液的一个实例包含500到1000mg麻醉剂利多卡因/升溶剂(通常为生理盐水或乳酸盐林格氏溶液)与血管收缩剂(例如肾上腺素)的组合，以控制利多卡因的吸收速率并减少出血。可包括碳酸氢盐以减轻患者由原本酸性溶液带来的不适。消炎药也可包括在内。在显示此技术能够在较长时间段内以很低毒性风险为身体的较大区域安全地提供一致局部麻醉水平后，此技术成为脂肪抽吸护理的标准。关于此程序的描述可参见杰弗里A.克莱因(Jeffrey A.Klein)，肿胀技术(The Tumescent Technique)，皮肤病临床(DERMATOLOGIC CLINICS)，第8卷，第3期，第425到437页，1990。
肿胀局部麻醉的使用将脂肪抽吸从需要全身麻醉且通常需要输血的基于医院的程序转变成基于门诊的程序。肿胀技术随后已经改动而适用于多种其它手术程序，包括头发移植、静脉切除术、乳房切除术、前哨淋巴结活检和其它。
肿胀组织内由肿胀局部麻醉剂溶液中的肾上腺素引起的血管收缩效应使手术出血减到最少。以独特的预先方式，手术前渗入肿胀局部麻醉获得长时间手术后镇痛，且由于利多卡因的杀菌效应而预先降低手术伤口感染风险。
利多卡因在活体外对金黄色葡萄球菌(S.aureus)具有杀菌性，且此效应随暴露持续时间延长而增强。已显示，临床剂量的利多卡因以剂量依赖性方式抑制医院伤口感染中经常遇到的细菌病原体的生长。肿胀肾上腺素诱导长时间局部血管收缩，从而使得肿胀抗微生物药物从皮下组织的全身性吸收明显延迟。在市售浓度下，利多卡因水溶液的全身性吸收需要大约2到4小时。相比之下，肿胀利多卡因的全身性吸收需要24小时或更长时间。因此，预期肿胀抗生素可在切口周围组织内保留至少12倍于常规抗生素水溶液的时间，且其作用将远比常规抗生素水溶液有效。而且，切口内的微小血肿可为分离的血管空间和潜在的感染滋生地。由肿胀肾上腺素诱导的严重且长时间血管收缩使手术出血和血肿形成减到最少，且因此降低手术部位感染风险。低体温是手术后手术部位感染的重要风险因素。在全身麻醉下进行手术的患者中，围手术期轻微低体温是常见的。在一项随机双盲试验中，在正常体温(核心身体温度为37℃)组中，SSI发生率是5.8%，而在低体温组(34.4℃)中，SSI发生率是18.8%。(库兹A(Kurtz A),塞勒DI(Sessler DI),勒哈德R(Lenhardt R).围手术期正常体温可降低手术伤口感染发生率并缩短住院期(Perioperative normothermia to reduce the incidence of surgical-wound infections andshorten hospitalization).伤口感染和温度组研究(Study of wound infection and temperaturegroup).新英格兰医学期刊(N Eng J Med)334:1209-15,1996)。低体温还使患者从恢复室移出延迟。完全通过肿胀局部麻醉实施手术时，不存在手术后低体温的迹象。
一些实施例涉及渗入包含麻醉剂组份、血管收缩组份和抗生素组份的肿胀溶液。其它实施例涉及渗入包含血管收缩组份和抗生素组份的肿胀溶液。其它实施例涉及渗入包含麻醉剂组份和抗生素组份的肿胀溶液。其它实施例涉及渗入包含麻醉剂组份和血管收缩组份的肿胀溶液。一些实施例涉及渗入包含麻醉剂组份的肿胀溶液。一些实施例涉及渗入包含血管收缩组份的肿胀溶液。一些实施例涉及渗入包含抗生素组份的肿胀溶液。一些实施例涉及渗入包含晶体流体/电解质的肿胀溶液。
在一个实施例中，渗入包含利多卡因、肾上腺素和抗生素的肿胀溶液改善手术部位感染预防。使抗生素肿胀渗入到切口周围皮肤和皮下组织中具有以下优势：抗生素的长时间局部组织浓度和抗生素到距离切口部位较远的组织的长时间全身性递送。肿胀利多卡因的全身性吸收模拟利多卡因的IV递送，已知利多卡因的IV递送会减轻手术后疼痛并加速手术后出院。本文所论述渗入套管的实施例可用于抗微生物药物的肿胀递送。
若干实施例涉及应用肿胀技术来为全身性投与用于全身性水合或其它类型的药物疗法的晶体流体/电解质提供易于进入的途径。潜在临床应用包括在难以将IV导管插入静脉中的情况下用全身性流体紧急复苏。用于静脉内递送流体的紧急通路可能不可行的情况的实例包括民事或军事情况下的急性创伤或烧伤伤口以及极肥胖患者，在所述情况下，即使熟练实施“IV切开”程序的医师也难以找到用于IV通路的可进入静脉。本文所论述渗入套管的实施例可为救护车或急诊室中的流体复苏的有价值的辅助。另一应用可为对以下情况的紧急治疗：与大流行性感冒、长时间呕吐或由化学战或生物战引起的腹泻(例如，第三世界农村环境中儿科患者间的流行性霍乱)有关的脱水，或超出医疗中心护理到来的受害者的能力的其它类型的医疗紧急情况。皮下渗入导管可容易地由业外人士引入，而将IV导管插入严重脱水患者的静脉中甚至对于熟练的医师来说也是困难的。在零重力情况(例如，空间站)中，通过皮下渗入来递送全身性流体比IV输注更安全。可利用向皮下流体中添加少量毛细血管扩张剂(例如，甲基烟酰胺)来加速流体或药物全身性吸收到血管内空间中。本发明实施例的其它应用性用途阐述于同在申请中的2004年6月25日提出申请的申请案第10/877,337号中，所述申请案的揭示内容明确地以引用方式并入本文中。
通过肿胀来连续全身性药物递送具有与连续IV输注类似的治疗效果，但不具有固有费用、困难和IV输注风险。与经口递送药物(从胃肠道的吸收不一致)或周期性肌内(IM)注射药物(血清浓度可变)相比，连续全身性递送是优选的，以达成长时间且相对一贯的血液药物浓度。在危急患病患者中尤其如此。药物(置于含有肾上腺素作为血管收缩剂的肿胀溶液中)的肿胀递送在长于24小时的时间间隔内达成药物的长时间连续全身性吸收。达成连续肿胀全身性药物递送所需要的设备简单且廉价在医疗贫乏群体中、和在战场的苛刻条件下或在大量伤亡现场明显是优势。
再一应用涉及宇航员和医药的全身性递送。具体来说，用于治疗受损伤宇航员的治疗选择是有限的。受损伤的飞机飞行员、旅客和宇航员的命运是类似的，即目前我们实质上没有在飞行中治疗急性创伤性损伤的能力。如果飞行员或宇航员在爆炸、烧伤或减压性损伤的直接影响下幸免于难，或者如果患有急性非创伤性医学疾患，那么推测受害者必须返回陆地来实施任何有效的治疗干预，例如提供全身性流体补充。肿胀渗入器能够提供全身性流体，且因此其成功地解决先前从未认识到或先前从未由简单装置和技术解决的问题。
本发明实施例允许在国际空间站上为受损伤的宇航员提供改善的紧急医疗护理。重复且长时间的太空船外活动(extra vehicular activities)(EVA)使宇航员暴露于较大的物理创伤损伤的风险下。宇航员的潜在损伤包括减压损伤诱导的神经学损伤和昏迷、急性气胸、烧伤和辐射损伤。国际空间站的装配和维持需要空前数量的太空行走，此使宇航员暴露于减压病(DeS)的风险下。除人道主义关心外，提供急性疾患或创伤的太空船上护理(onboard care)还存在强有力的经济激励：唯一替代方案将为中止费用浩大的任务并立即使受害者返回地球。
目前，尚无安全且容易的在太空提供相当IV流体给患者的方式。假定有一个同伴宇航员具有在失重环境中插入静脉内(IV)导管的必需临床技能，仍存在零重力问题。既然重力将空气和水分成不同层，那么在零重力下就存在气泡从IV袋进入IV管线并造成血管内空气栓塞的风险。由于皮下空气相对安全，所以经由皮下渗入达成有效全身性流体复苏的肿胀渗入套管克服上述问题，并使得无临床技能的人能够安全地提供相当IV流体。
打算将套管10、30插入穿过皮肤52足够远，以使所有孔18、38都位于患者的脂肪50或肌肉内。如果孔18、38分布在套管的约100%范围内，那么可使衬套塞入入口，以防止肿胀流体从入口泄漏出来或使所述泄漏减到最少。在将套管10、30放置于适当位置后，其能够在注射局部麻醉剂(或其它医药)溶液时保持固定。由于套管保持固定，所以通常由现有技术套管往复进出移动造成的相关疼痛或不适会减轻或消除。因此，本发明套管容许以安全且无疼痛的方式将多升体积的肿胀流体渗入患者中。
在目标区域的一部分已变得肿胀后，短暂终止渗入(通过关闭泵或通过夹紧IV输液管)，同时将套管10、30重新放置到另一皮下组织区域中。通常，以约每分钟一次的速率重新放置套管。随后再次开始渗入，其中套管固定在其新位置上。由于孔分布在套管的远端33%到100%的范围内，所以孔沿套管插入的整个长度将肿胀流体分布到患者中。所述套管不必与现有技术套管一样往复进出以渗入皮下组织。以此方式重复进行，最终目标区域内的所有脂肪变得肿胀且深度麻醉。所述方法可避免大多数限于皮肤和皮下组织的手术程序中对于全身麻醉或深度IV镇静的需要。
渗入器10、30还可以传统模式使用，由此使套管10、30移动穿过目标组织，同时使流体泵送穿过套管10、30并到达皮下组织50中。
肿胀技术的储集器效应的另一独特方面在于，可利用肿胀溶液的周期性注射便利地达成递送到皮下空间50中的药物的长时间、缓慢、稳定吸收。在某些情况下，使用缓慢IV输注(替代技术)可达成药物的缓慢全身性吸收，但可能较困难，需要较多临床专门技能，较昂贵，且因此与本文所述技术相比较不实用。
图5是图解说明在使用套管10、30(例如，分别为图1和2中所示者或图3和4中所示者)的示范性渗入程序中实施的步骤的流程图。所述程序以将渗入套管10、30的管状针12、32经由(例如)患者皮肤52中的切口插入合意的皮下组织部位50中开始(方块100)。随后流体经由连接到流体源的连接器24、44从流体源(例如，IV袋)输送到套管10、30中。流体从连接器24、44穿过衬套20、40输送到管状针12、32中(方块102)。随后流体经由套管10、30的管状针12、34的远端16、36的孔18、38从套管10、30排到患者的皮下组织50中(方块104)。
输送(方块102)且排出(方块104)流体，直到当前部位的渗入完成(决定方块106中为是)。当前部位渗入完成可花费大约1或2分钟。可将流体注射到多个部位，以使所述溶液分布到较大区域。
在流体源腾空后或基于麻醉科医师或外科医师停止当前部位的渗入的决定，特定部位的渗入可视为完成。在目标区域的一部分已变得肿胀后，可短暂终止渗入(通过关闭泵或通过夹紧IV输液管)，同时将套管10、30重新放置到另一皮下组织区域中。随后可再次开始渗入，其中套管固定在其新位置上。如果一个部位的渗入完成(决定方块106中为是)，那么从当前部位移除套管(方块108)。如果当前部位的渗入未完成(决定方块106中为否)，那么从流体源输送流体(方块102)并排到皮下组织中(方块104)，直到所述部位的渗入完成(决定方块106中为是)。
如果当前部位的渗入完成(决定方块106中为是)，但渗入并未完成(决定方块110中为否)，那么将渗入套管10、30的管状针12、32插入皮下组织50的新区域中。作为实例且不具有限制性，管状针12、32可插入邻近当前部位的新区域中。当前部位的麻醉剂溶液渗入可使所述邻近部位部分麻醉。如此，由插入管状针12、32给患者带来的疼痛减到最少、消除或大大减轻。实施上文所述的过程，直到渗入过程完成(决定方块110中为是)。此过程可为连续的或间歇地重复。预计，以本文所述方式可达成至多约50%的患者身体的渗入。
如上文所述，(可一次使用例如)多个渗入套管。因此，可在移除第一套管(方块108)的同时插入第二或额外套管(方块100)。例如，第二套管可经插入以与第一套管平行且插入紧邻第一套管插入区域的区域中。以此方式，通常与将套管插入患者脂肪组织中有关的疼痛得以减轻或消除，这是因为第一套管已经使插入第二套管的区域至少部分麻醉。大约每1或2分钟邻近第一套管放置第二套管。可随后在插入第二套管后将第一套管从患者身体移除。此外，重新放置单一套管无需中断渗入过程。以此方式重复进行，最终目标区域内的所有脂肪变得肿胀且深度麻醉。如此，所述方法可避免对于全身麻醉或深度IV镇静的需要。
业外人士或临床人员可使用图3和4中所示的塑料渗入套管通过肿胀渗入来递送肿胀流体，以用于肿胀局部麻醉、肿胀抗微生物疗法或全身性流体的紧急递送。在套管10、30的一个方面中，本发明涵盖，可使用所述套管10、30来连续全身性肿胀递送药物，此以与连续IV输注类似的方式在将近24小时内达成药物的连续全身性吸收。
本文所论述的渗入套管10、30是用于使多升体积流体渗入总体表面积的多达50%区域中的皮下装置而非血管内装置。例如，渗入套管10、30所渗入的流体是背景技术中所论述施瓦茨装置所递送流体的体积的大约1,000倍。
所属领域的技术人员还可明了本发明的其它修改和改进。因此，本文所阐述和图解说明的部件的特定组合仅打算代表某些实施例，且并不打算用作对本发明精神和范围内的替代装置的限制。
抗生素的肿胀投与
可使用肿胀技术通过皮下渗入来递送抗微生物溶液。在一些实施例中，抗微生物溶液可包含抗生素。在一些实施例中，抗微生物溶液还可包含局部麻醉剂和/或血管收缩剂。在将大体积溶液递送到皮下室后，周围组织变得膨胀且结实肿胀。可有利地采用肿胀技术将抗生素和其它药剂递送到手术部位或其它医疗程序部位。一些实施例涉及肿胀抗生素递送(TAD)到感染区域。可采用TAD来预防性地防止感染，或可采用TAD来治疗现存的感染。在某些实施例中，将大体积(例如，≥1L)的稀抗生素溶液提供到需要抗生素的部位，从而摒弃全身性递送的缺点。用于肿胀递送的抗生素可提供于肿胀局部麻醉剂的溶液中，或不与局部麻醉剂组合而提供。
若干实施例涉及拟利用肿胀技术递送的包含抗生素组份、麻醉剂组份、血管收缩剂组份和溶剂的溶液(在下文中称为肿胀局部抗生素或TLAnti)。TLAnti的各组份的相对浓度可视给定手术部位所需要的麻醉水平、出血可能性、感染风险或患者的其它具体因素(例如年龄、体重或肝功能)而变化。
在一些实施例中，所述麻醉剂组份可包含两种或两种以上麻醉剂的混合物。在一些实施例中，所述血管收缩组份可包含两种或两种以上血管收缩剂的混合物。在一些实施例中，所述抗生素组份可包含两种或两种以上抗生素的混合物。在一些实施例中，所述麻醉剂组份可具有麻醉剂和抗生素特性二者。在一些实施例中，TLAnti可额外包含抗病毒和/或抗真菌组份。在一些实施例中，TLAnti可包含其它药剂，例如，但不限于，抗惊厥药、兴奋剂、镇静剂、抗组织胺、类视色素、皮质类固醇、钙拮抗剂、化学疗法药剂、前列腺环素和血管扩张剂。
在一些实施例中，TLAnti包含水溶性抗生素组份。在一个实施例中，水溶性抗生素可为头孢唑林。头孢唑林是第一代头孢菌素(cephalosporin)，其已经以商标名称安塞复(Ancef)和凯复卓(Kefzol)出售。此医药尤其有效地对抗许多种通常存在于表皮表面上的革兰氏阳性细菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。抗生素作用范围包括所述普遍存在的生物体在手术程序中尤其重要，这是因为所述生物体可在所述程序期间进入手术部位且因此为手术后感染的可能原因。在一些实施例中，头孢唑林是以大约250到750mg/升溶剂的剂量使用。例如，在一个实施例中，在1升TLAnti中使用500mg头孢唑林。在其它实施例中，头孢唑林可以大约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg或900mg/升溶剂的剂量使用。
所属领域的技术人员应认识到，除头孢唑林以外还存在多种可用于TLAnti中的水溶性抗生素。在一些实施例中，TLAnti可包含两种或两种以上水溶性抗生素的组合。在一些实施例中，可使用青霉素类(penicillins)、头孢菌素类、卡巴配能类(carbapenems)、氨基糖苷类(aminoglycosides)、磺酰胺类(sulfonamides)、喹诺酮类(quinolones)、大环内酯类(macrolides)、四环素类(tetracyclines)、脂肽类(lipopetides)和噁唑烷酮类(oxazolidinones)。在一个实施例中，在TLAnti中使用甲硝唑(metronidazole)。在已知或怀疑患者对一类抗生素(例如头孢菌素类)过敏的情况下，或者如果所述程序是在对特定抗生素的抗性较为普遍的区域中实施，适宜抗生素可被替代。在一些实施例中，可使用TLAnti来治疗现存的感染。在所述实施例中，可确定传染原并测试抗生素抗性。可基于细菌菌群的抗性性质来具体选择抗生素或抗生素组合。
适宜抗生素的实例包括(但不限于)：阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(Piperacillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、匹美西林(Pivmecillinam)、替卡西林(Ticarcillin)、头孢赛曲(cefacetrile)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢来星(cefaloglycin)、头孢洛宁(cefalonium)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢孟多(cefamandole)、头孢匹林(cefapirin)、头孢托辛(cefatoxin)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢氮氟(cefazaflur)、头孢氨苄、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑林、头孢吡肟(cefepime)、头孢拉定(cefradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢替唑(ceftezole)、头孢克洛(cefaclor)、头孢尼西(cefonicid)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑南(cefuzonam)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)、氯碳头孢(loracarbef)、头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢美唑、头孢米诺(cefminox)、头孢替坦、头孢西丁、头孢卡品(cefcapene)、头孢达肟(cefdaloxime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢他美(cefetamet)、头孢克肟(cefxime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地秦(cefodizime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢维星(cefovecin)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢特仑(cefteram)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢噻林(ceftiolene)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢他啶(ceftazidime)、拉氧头孢(latamoxef)、头孢克定(cefclidine)、头孢吡肟(cefepime)、头孢瑞南(cefluprenam)、头孢噻利(cefoselis)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢喹肟(cefquinome)、氟氧头孢(flomoxef)、头孢托罗酯(ceftobiprole)、头孢他洛林酯(ceftaroline)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、帕尼培南(panipenem)、倍他米隆(betamipron)、比阿培南(biapenem)、阿祖培南(razupenem)、阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、红球菌链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、安普霉素(apramycin)、弗氏菌丝素(framycetin)、核糖霉素(ribostamycin)、卡那霉素B(bekanamycin)、地贝卡星(dibekacin)、妥布霉素(tobramycin)、大观霉素(spectinomycin)、潮霉素B(hygromycin B)、硫酸巴龙霉素、西索米星(sisomicin)、异帕米星(isepamicin)、威大霉素(verdamicin)、阿司米星(astromicin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、酮内酯(ketolide)、头孢托罗酯、氟甲喹(flumequine)、萘啶酸(nalidixic acid)、奥索利酸(oxolinicacid)、吡洛米酸(piromidic acid)、吡哌酸(pipemidic acid)、罗索沙星(rosoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、普卢利沙星(prulifloxacin)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素、利奈唑胺(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、甲硝唑、万古霉素(vancomycin)、利福布丁(rifabutin)、利福平(rifampin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、氯霉素(chloramphenicol)。
在若干实施例中，TLAnti还可包含麻醉剂组份。在一些实施例中，所述麻醉剂组份可包含利多卡因。在一些实施例中，利多卡因可以介于30mg与1500mg/升溶剂之间的浓度提供。在一些实施例中，利多卡因可以介于400mg与1250mg/升溶剂之间的浓度提供。在其它实施例中，利多卡因可以30mg到40mg、40mg到50mg、50mg到60mg、60mg到70mg、70mg到80mg、80mg到90mg、90mg到100mg、100mg到200mg、200mg到300mg、300mg到400mg、400mg到500mg、500mg到600mg、600mg到700mg、700mg到800mg、800mg到900mg、900mg到1,000mg、1,000mg到1,100mg、1,100mg到1,200mg、1,200mg到1,300mg、1,300mg到1,400mg、1,400mg到1,500mg和500mg到1,000mg/升溶剂的浓度提供。
在一些实施例中，可使用除利多卡因以外的麻醉剂。麻醉剂的实例包括(但不限于)蛤蚌毒素(saxitoxin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、苯佐卡因(benzocaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可卡因(cocaine)、环美卡因(cyclomethycaine)、二甲卡因(dimethocaine)、拉罗卡因(larocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、奴佛卡因(novocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丁卡因(tetracaine)、阿美索卡因(amethocaine)、阿替卡因(articane)、布比卡因(bupivacaine)、卡替卡因(carticaine)、辛可卡因(cinchocaine)、地布卡因(dibucaine)、依替卡因(etidocaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、哌罗卡因(piperocaine)、丙胺卡因(prilocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、三甲卡因(trimecaine)。在一些实施例中，可使用两种或两种以上麻醉剂的组合。麻醉剂的适宜浓度大约为30mg到40mg、40mg到50mg、50mg到60mg、60mg到70mg、70mg到80mg、80mg到90mg、90mg到100mg、100mg到200mg、200mg到300mg、300mg到400mg、400mg到500mg、500mg到600mg、600mg到700mg、700mg到800mg、800mg到900mg、900mg到1,000mg、1,000mg到1,100mg、1,100mg到1,200mg、1,200mg到1,300mg、1,300mg到1,400mg、1,400mg到1,500mg和500mg到1,000mg/升溶剂。
麻醉剂组份的浓度可视治疗区域的敏感性和患者对疼痛的敏感性而变化。如果TLAnti拟用于敏感区域(例如面部或乳房)中，那么可使用较高浓度的麻醉剂。在用于较不敏感的区域(例如臀部)中实施的程序的TLAnti溶液中可使用较低浓度的麻醉剂。
TLAnti可进一步包含血管收缩剂组份。不希望受限于特定理论，纳入血管收缩剂起两个功用。第一个功用是控制由移除脂肪组织或其它组织而引起的原本大量出血。第二个功用是控制TLAnti的麻醉剂和抗生素组份从皮下脂肪室到全身循环中的全身性分布。此有助于将这些医药浓缩在需要其较长时间段的区域，从而使其能够在手术后在手术部位或在感染部位发挥足够麻醉剂和抗生素效应。另外，血管收缩剂的使用限制其它医药的全身性吸收，此使得由这些医药的提高的血清水平引起的全身性毒性风险降低，且从而使副作用风险降到最低。
在一些实施例中，所述血管收缩剂组份是肾上腺素。肾上腺素可以≤1mg/L的浓度提供。在一些实施例中，肾上腺素以0.4到1.2mg/升溶剂的浓度存在。在其它实施例中，肾上腺素可以0.2到0.3mg、0.3到0.4mg、0.4到0.5mg、0.5到0.6mg、0.6到0.7mg、0.7到0.8mg、0.8到0.9mg、0.9到1mg、1到1.1mg、1.1到1.2mg、1.2到1.3mg、1.3到1.4mg或1.4到1.5mg/升溶剂的浓度存在。肾上腺素的稳定性在中等酸性pH的溶液中最佳。含有肾上腺素的TLAnti溶液将经制造而具有介于3.8到5.0范围内的中等酸性pH，以使TLAnti溶液的存架寿命最佳。为避免与酸性溶液渗入有关的烧灼不适，可在皮下渗入之前通过添加大约10-25mEq的碳酸氢钠来中和TLAnti溶液。
所属领域的技术人员应认识到，在TLAnti的一些实施例中，可使用除肾上腺素以外的血管收缩剂。适宜血管收缩剂的实例包括(但不限于)甲氧明(methoxamine)、间羟胺(metraminol)、麻黄碱、去甲肾上腺素(noradrenaline)、加压素、左旋异肾上腺素(levonordefrin)、前列腺素类、血栓烷A2、白三烯D4、血管紧张素II、神经肽Y和内皮缩血管肽。
在一些实施例中，其它成份可任选地存在于TLAnti中。在一个实施例中，碳酸氢盐可存在于TLAnti中。此有助于中和原本酸性溶液并减轻许多患者所报告的烧灼感。在其它实施例中，TLAnti可进一步包含全氟化碳。一个实例可参见美国专利第6,315,756号，其揭示内容的全文以引用方式并入本文中。在一些实施例中，TLAnti可进一步包含消炎组份。消炎物质的实例包括但不限于糖皮质激素和NSAIDS。所属领域的技术人员应注意，存在许多种可添加到TLAnti中的潜在化合物。
在一个实施例中，TLAnti包含利多卡因作为麻醉剂组份。利多卡因与抗生素在预防和/或治疗手术部位感染方面具有协同效应。尽管主要用于麻醉，但也已发现利多卡因具有抗生素特性。基于活体外研究，众所周知利多卡因具有杀菌性，但确切机制尚未得以解释。利多卡因是原核细胞中的跨膜阴离子(Na+、K+、Ca+)输送泵抑制剂。不希望受限于特定理论，我们认为利多卡因还作为抗生素流出泵抑制剂(细菌中的多重耐药流出系统抑制剂)。因此，当使用肿胀药物递送技术将利多卡因和抗生素二者直接递送到目标组织时，利多卡因可以协同方式作用于局部组织水平。利多卡因通过使流出泵失活来消除对TLAnti中所用的头孢唑林或其它抗生素的潜在抗性机制。通过用大剂量的两种具有不同且补合的杀菌作用机制的药物灌溉手术部位可进一步降低手术部位感染风险。另外，肿胀抗生素递送抗生素与肿胀利多卡因在预防和治疗生物被膜感染方面提供独特的治疗益处。相比之下，经IV递送抗生素对抗生物被膜感染的效力相对较低。
使用肿胀技术的优势
肿胀递送医药剂可将高度局部化且持续不变的剂量的医药剂提供到递送部位。例如，使用肿胀技术递送TLAnti可将持续不变的高剂量的抗生素直接提供到手术部位。此与用静脉内(IV)抗生素实施标准治疗相比具有优势，即医药浓缩于处于感染风险下的区域且所述区域处的剂量最高。在一些实施例中，TLAnti内的抗生素药物和局部麻醉剂药物的浓度(其等于这些药物在渗入TLAnti的组织内的最大浓度)远远超过这些药物通过静脉内递送可安全达成的浓度。在包含头孢唑林的TLAnti的实施例中，手术部位处皮下组织中抗生素的浓度可为在程序之前经静脉内投与时相同药物的所测量最大血清浓度的三倍或三倍以上。另一优势在于，肿胀投与TLAnti与IV抗生素相比，手术部位处抗生素的治疗剂量持续显著较长的时间。结果是，当使用TLAnti代替IV抗生素时，存在于手术部位的任何细菌在较长时间段内暴露于较高剂量的抗生素。
抗生素的生物利用度和效力可利用组织-抗生素浓度随时间变化的曲线下面积(AUC)测量来评定。经IV输注抗生素后的血清-抗生素AUC可比肿胀抗生素递送后的血清-抗生素AUC大100倍。另一方面，经IV递送抗生素后的皮下组织-抗生素AUC小于肿胀抗生素递送后的所述组织-抗生素AUC的1/100。类似地，与肿胀抗生素相比，IV输注后的抗生素的峰血清浓度较高，而与肿胀抗生素相比，IV输注后的抗生素的峰组织浓度较低。肿胀抗生素递送达成显著较低的全身性抗生素浓度，然而同时肿胀抗生素渗入部位处的局部组织抗生素浓度明显高于通过经IV递送抗生素可达成的浓度。
一些实施例涉及在多种手术程序期间使用TLAnti的方法。例如，在脂肪抽吸程序中，将治疗量的TLAnti注射到皮下室中。在达成足够麻醉后，插入另一套管并移除脂肪组织。随后移除套管，并视需要给手术部位敷药和/或缝合手术部位。在一定时间段内手术部位中保持较高水平的抗生素可降低手术后感染风险。类似地，大量一般手术程序适合使用皮下TAD，所述手术程序包括(但不限于)开腹胃肠手术、产科手术、矫形外科手术和血管手术。
将高浓度的抗生素靶向施加到手术部位大大消除了全身性预防性抗生素使用中的许多固有问题。在肿胀溶液包含抗生素和血管收缩组份的一些实施例中，使用肿胀技术将大量抗生素注射到手术部位中；然而，由于存在血管收缩组份，所以抗生素缓慢地进入全身循环中。此延迟吸收使全身性抗生素浓度降到最低，且与IV抗生素相比降低了患者经历副作用的可能性。另外，由于使用肿胀技术递送抗生素时未使正常的肠细菌菌群暴露于杀菌剂量的抗生素，所以无意消除胃肠系统中的良性和保护性细菌的风险得以降低。此使产生有利于抗生素抗性和病原性细菌(例如难辨梭菌)过度生长的条件的可能性降低。最后，通过不使存在于手术部位以外的任何细菌暴露于治疗剂量的抗生素，使助长产生各种病原性细菌的抗生素抗性菌株的风险降到最低。此有助于减弱抗生素抗性细菌扩散到群落(community)中的问题。
一些实施例涉及在皮下空间中使用肿胀溶液治疗不期望或不可能全身性投与医药的多种医学病况的方法。多种实施例包括(但不限于)临床医师使用肿胀溶液作为医疗程序的麻醉剂的方法、医务人员和第一急救者在将流体投与患者时使用肿胀溶液的方法、使用肿胀抗生素溶液预防和/或治疗感染的方法、在移除肿瘤后将化学疗法药剂提供到组织的方法和在抗生素和其它医药剂的受控释放中使用肿胀溶液的方法。
麻醉剂、抗生素、血管收缩剂和/或其它医药剂的肿胀投与可改善肿瘤移除手术程序的结果。肿瘤可为良性的或恶性的(癌性的)。良性肿瘤可清楚地确定界限，且通常通过仅实施手术来治疗。另一方面，恶性/癌性肿瘤较难以治疗。当恶性肿瘤为局部化时，手术移除是常见的治疗选择。所有癌症中大约40%是仅利用手术来治疗。在手术是一种选择的大多数其它情况下，手术与其它治疗通常为辐射疗法或化学疗法组合。手术移除恶性肿瘤的一种危险是在移除肿瘤的过程期间可能使癌性细胞扩散或播种。将血管收缩剂肿胀递送到手术部位可降低恶性细胞进入血流中的风险。还可使用肿胀技术来局部递送化学疗法药剂。化学疗法药剂的局部投与使得能够达成化学疗法药剂的比全身耐受剂量高的局部化剂量且使不良副作用减少。化学疗法药剂的实例包括(但不限于)：放线菌素D(actinomycin D)、阿霉素(adriamycin)、爱克兰(alkeran)、阿糖胞苷(ara-C)、三氧化二砷(萃克森(trisenox))、阿伐他汀(avastin)、卡氮芥(BiCNU)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatinum)、罗氮芥(CCNU)、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺(Cytoxan)、柔红霉素(daunorubicin)、达卡巴嗪(DTIC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、厄洛替尼(erlotinib)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、赫赛汀(herceptin)、羟基脲(hydrea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、克拉立平(leustatin)、6-巯基嘌呤(6-MP)、氨甲喋呤(methotrexate)、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺维本(navelbine)、氮芥(nitrogenmustard)、利妥昔单抗(rituxan)、6-巯基鸟嘌呤(6-TG)、泰素(taxol)、泰素帝(taxotere)、托泊替康(topotecan)、硫酸长春碱制剂(velban)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷注射液(VP-16)和希罗达(xeloda)。还可以肿胀方式递送其它抗癌药物，例如血管生成抑制剂。血管生成抑制剂的实例包括(但不限于)血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)和肿瘤抑素(tumstatin)。
在一些实施例中，肿胀溶液可在送往供应者之前经预混合和包装。在其它实施例中，可在使用肿胀溶液的一种或一种以上组份的医疗程序之前不久或期间添加肿胀溶液的所述一种或一种以上组份。在大多数实施例中，肿胀溶液的主体包含生理学上相容的溶剂。所述溶剂可包括(例如)包含无菌水和0.9%氯化钠的盐水溶液。还可使用更稀的盐水溶液。在其它实施例中，可使用乳酸盐林格氏溶液。此溶液包含与血液等渗的无菌水、钠、氯离子、乳酸根离子、钾和钙的混合物。在一些实施例中，还可使用哈特曼溶液作为溶剂。所属领域的技术人员应认识到，存在许多种可用于所述溶液中的生物学上相容的溶剂。
在一些实施例中，肿胀溶液可以试剂盒形式提供。在一些实施例中，肿胀溶液是TLAnti。在一个实施例中，TLAnti可在制造地点预混合并以即用形式分配到从业医师。在所述实施例中，TLAnti可以易于与肿胀储集器或泵送系统接合的形式进行包装。所述包装可呈现多种大小；然而，典型试剂盒会包括1升或1升以上的肿胀溶液。在其它实施例中，肿胀溶液可能需要再水合或稀释到可投与浓度。
在一个实施例中，试剂盒可包含1升溶液，所述溶液包含0.9%生理盐水、500mg头孢唑林、500mg利多卡因2%、1mg肾上腺素、10mEq碳酸氢盐。所属领域的技术人员应认识到，可视拟定临床用途对利多卡因的浓度作出一些改变。例如，当拟在敏感区域实施程序时，可使用包含较高剂量利多卡因的任选地经额外碳酸氢盐缓冲的实施例。还可改变抗生素组份的类型和浓度。一些实施例还可包括多种浓度的肾上腺素或不同类型的血管收缩剂。所属领域的技术人员应认识到，可存在许多标准化改变且上述实例不应视为具有限制性。
在一些实施例中，肿胀溶液或用于制备肿胀溶液的组份可与一套套管、输液管和用于实施脂肪抽吸的其它可能手术器械包装在一起。所述试剂盒可包括用于拟实施程序的身体部位的肿胀溶液组份的适当混合物以及具有适当大小的无菌器械。在一些实施例中，无菌器械能够与标准化脂肪抽吸设备(即，蠕动泵、脂肪组织贮器等)相互配合。用于乳房切除术程序的TLAnti的试剂盒可经制备而包含肿胀溶液与任何合适器械。
在一些实施例中，肿胀溶液可提供于预填充肿胀储集器袋中。所述袋可由医药公司制造并以“即用”形式出售。与不得不为每一手术患者定制混合肿胀溶液相比，医院工作人员使用制造好的肿胀递送袋更高效且经济。此外，商业上制造的预填充肿胀储集器袋会消除药剂师在混合和制备肿胀溶液时的误差。在一个实施例中，将TLAnti溶液提供于预填充肿胀储集器袋中，所述袋包含存于生理学电解质氯化钠溶液中的局部抗生素(例如利多卡因，≤1g/L)或其它水溶性抗生素和血管收缩剂(例如肾上腺素，≤1mg/L)的稀溶液。含有肾上腺素的TLAnti溶液可在中等酸性pH下制造以使肾上腺素的稳定性最佳。TLAnti溶液可在投与之前通过添加大约10-25mEq的碳酸氢钠予以中和。可包括合适量的碳酸氢钠以用于添加到预填充肿胀储集器袋中。
尽管TLAnti溶液在渗入皮下组织中时是安全的，但快速全身性输注TLAnti可能是致命的。因此，需要防止无意经IV投与肿胀溶液。多种安全特征可纳入预填充肿胀储集器袋中。肿胀储集器袋可经设计以容易地与标准IV袋区别开来。区别性特征包括(但不限于)独特的形状、色彩标记和/或印刷警告。在一些实施例中，肿胀储集器袋可以与非标准(非鲁尔)连接器系统连结的试剂盒形式提供，以防止无意连接到IV管线。
肿胀溶液可在手术程序期间使用多种熟练实施手术程序的人员所熟知的渗入套管注射到皮下空间中。在一些实施例中，TLAnti可使用包含柔性套管、衬套和坚硬管心针的渗入套管注射到治疗区域中。柔性套管具有近端和远端。柔性套管还可具有多个以环绕远端的模式布置的孔。所述孔经构造以使流体渗入患者的皮下组织中。所述衬套经构造以由实施渗入程序的人员固持。衬套具有第一末端和相对的第二末端。第一末端附接到柔性套管的近端，且第二末端包括连接器，所述连接器经构造以连接到输入来源，以接受拟渗入患者皮下组织中的流体。流体从连接器流动穿过衬套并流动到柔性套管中。
在一些实施例中，肿胀溶液还可经由可在紧急情况下或在难以或不可能建立静脉内通路的条件下使用的可弃式导管来递送。在所述实施例中，肿胀溶液可经由柔性套管用可由不锈金属或坚硬塑料制造的坚硬管心针注射到皮下空间中。套管的远端可为封闭的，以覆盖坚硬管心针的尖端，或可具有开放孔，从而容许坚硬管心针的尖端突出。在一些实施例中，坚硬管心针的尖端可为尖锐的，以有助于直接插入穿过患者的皮肤。其它实施例包含钝头，其需要皮肤切口以容许坚硬管心针和套管插入皮下空间中。管心针可经形成以具有实心或中空横截面构造。中空坚硬管心针可具有沿其长度分布的小孔洞，所述小孔洞的分布模式与沿插入管心针的柔性套管配置的孔洞的模式不同或相同。因此，在一些实施例中，管心针本身可用作渗入套管。
使用肿胀抗生素溶液实施脂肪抽吸术的方法
可使用TLAnti的一些实施例在脂肪抽吸术或其它医疗程序期间提供麻醉、止血和抗生素预防。脂肪抽吸术是众所周知的程序，其揭示于美国专利第5,052,999号和第5,472,416号中，所述专利揭示内容的全文以引用方式并入本文中。在本文所揭示的程序中，在脂肪抽吸部位充分灭菌且作好准备后，即使用小号注射套管使TLAnti渗入皮下脂肪室中(“渗入程序”)，所述程序通常由从业医师预期为脂肪组织移除的最深部分的位置开始。使此区域填充足量TLAnti，以使其变得饱和且膨胀或“肿胀”。通常，如果所述区域看起来膨胀、苍白且由于血管收缩而相对较冷，那么手术员可确认在渗入程序期间是否已注射足够TLAnti。在从业医师确定已注射足够TLAnti后，可借助能够将脂肪从身体抽吸出来并抽吸到储集器中的套管开始移除脂肪组织。所述程序的一个实例(尽管是涉及未使用TLAnti的标准肿胀麻醉的程序)阐述于杰弗里A.克莱因(Jeffrey A.Klein)，肿胀技术时报(Tumescent Technique Chronicles)，皮肤外科学(DERMATOLOGICSURGERY)，第21卷，第449到457页，1995。
通常用于所述程序中的套管包括具有近端和远端的管状针部分。在一些实施例中，管状针的近端附接到衬套，在渗入程序期间麻醉科医师或外科医师使用所述衬套来抓住并固持套管。衬套在第一端连接到管状针，且在相对的第二端具有连接器，例如鲁尔锁。连接器又连接到流体源，例如连接到含有TLAnti的流体储集器(例如IV袋)的管。TLAnti经由连接器进入。在一些实施例中，套管的远端是密封的，且TLAnti通过位置紧邻远端且在管状针远端33%到100%范围内以直线、螺旋或盘旋模式分布的多个孔离开套管。此类型套管的详细描述可参见申请中的美国专利申请案第11/800,355号。然而，本发明与能够用于渗入程序的许多类型套管是相容的。一些实例可参见美国专利第4,863,439号、第6,336,925号和第7,018,354号，所述专利揭示内容的全文以引用方式并入本文中。所述套管通常连接到把手和中空管，其可操作地耦合到用于生理组织和流体的泵送系统和贮器。
在一些实施例中，可人工使用注射器、手动泵或电泵送系统将TLAnti从储集器抽出并注射到患者中。在其它实施例中，使用蠕动泵从储集器注射TLAnti。此类型泵的一个实例可参见美国专利第5,236,414号，所述案件的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。可用于本发明的蠕动泵的另一实施例阐述于申请中的美国专利申请案第11/641,228号中。所属领域的技术人员应认识到，存在许多种可用于将TLAnti从储集器转移到皮下脂肪室中的可能机制。
在一些实施例中，可使用用于移除脂肪组织的同一套管来递送TLAnti。在一些所述实施例中，套管可具有两个管腔，一个官腔用于进入的脂肪组织和血液，且第二管腔用于出来的TLAnti。在其它实施例中，所述套管可具有单一管腔，其可交替用于移除脂肪组织和注射TLAnti。在所述实施例中，从业医师可将套管从进入的脂肪组织和血液正被抽到套管管腔中的模式转换到TLAnti通过套管管腔出来而进入皮下脂肪室中的替代模式。所述转换系统的一个实例可参见美国专利第4,696,669号，所述案件的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。所述实施例可包含单独的泵送系统，例如，一个用于进入的组织和流体且另一个用于TLAnti。其它实施例可使用单一可逆泵送系统。此技术的一个实例(尽管使用标准肿胀麻醉)可参见美国专利第5,472,416号，所述案件的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。
肿胀抗生素在乳房切除术中的使用
在乳房切除术程序期间可使用TLAnti。与例如化学疗法、免疫疗法、内分泌疗法或辐射疗法等其它治疗选择相比，乳癌的手术切除伴随较好预后。然而，在全身麻醉下实施手术会伴随严重的全身性代谢、神经内分泌和细胞因子副作用，其可诱导免疫功能(包括免疫调介的抗癌监视)的短暂围手术期抑制，由此使得恶性细胞能够在手术程序期间成功地扩散到身体的其它部位。使用肿胀技术局部麻醉可降低或防止全身麻醉的免疫阻抑效应。当通过肿胀局部麻醉而非全身麻醉实施时，病灶切除术和乳房切除术更安全。肿胀技术还降低或消除对于可抑制免疫功能的手术后麻醉药品的需要。
TLAnti还可通过借助多种机制阻止恶性细胞进入血流中而有助于降低转移风险。肿胀技术诱导严重血管收缩，由此提供恶性细胞进入血流中的物理屏障，且从而降低转移到远端器官的风险。另外，使用TLAnti可降低血小板活化，此阻止内皮壁收缩并降低癌细胞进入身体内的可能性。经活化血小板的表面含有刚刚合成的生物活性分子，包括血栓烷A2和凝血酶。经活化血小板可产生并释放增加肿瘤细胞存活且降低免疫监视效力的产物。高局部化组织浓度的肿胀利多卡因抑制血小板活化且由此降低手术促成的转移的风险。
在一些实施例中，使用阐述于申请中的美国专利申请案第11/800,355号中的克莱因渗入套管(克莱因套管)来投与TLAnti。克莱因套管的远端经密封，以使TLAnti可从套管侧的一系列孔离开套管。此使得手术操作者能够在渗入程序期间将套管插入目标区域中，而无需手术操作者重复地将套管推进推出手术区域。通过使对治疗区域的创伤程度降到最低且由此降低驱逐肿瘤细胞的风险，促成转移的可能性得以降低。在其它实施例中，可使用除克莱因套管以外的套管来实施程序。
在此程序期间使用TLAnti还增加了在手术程序期间投与抗生素的益处。与上文所述的脂肪抽吸程序一样，手术部位感染在乳房切除术和病灶切除术期间可成问题。除提供麻醉和降低转移风险以外，TLAnti还可有助于降低手术部位感染风险。一些实施例涉及肿胀递送化学治疗剂。
一些实施例涉及通过投与TLAnti以达成预先镇痛并减轻手术后疼痛来预防乳房切除术或其它手术程序后的长期疼痛。使用TLAnti与克莱因套管可降低乳房切除术后长期疼痛的风险。乳房切除术后疼痛综合症(PMPS)是乳房手术的常见并发症。估计PMPS的流行率为43%。在1996年苏格兰东北部的一项研究中，408位女性报告PMPS，近一半女性平均在手术后9年内持续经历PMPS。与乳房切除术后的长期疼痛和幻觉疼痛有关的最重要因素是急性手术后疼痛的强度。此事实表明，急性手术后疼痛的积极管控可减轻慢性乳房切除术后疼痛。已显示，预先手术镇痛(例如可通过肿胀递送局部麻醉剂来达成)可降低严重手术后疼痛的程度和发生率。切口前脊椎周围阻断(一种局部麻醉形式)会降低乳房切除术后长期疼痛的流行率。然而，脊椎周围阻断相对难以达成，其需要相当多的临床专门技能，且会伴随由于无意IV注射引起的相对高的全身性局部麻醉剂毒性风险。相比之下，肿胀技术相对容易实施，且实质上无与使用克莱因套管肿胀渗入有关的毒性风险。
在手术程序中使用肿胀抗生素的其它优势
可在多种手术程序中使用TLAnti。当如此使用时，TLAnti还可降低深静脉血栓形成和手术后血栓栓塞的风险。血栓栓塞是围手术期发病率和死亡率的主要原因，其为手术创伤引起的血小板活化的直接结果。存在利多卡因可降低与手术创伤有关的血小板活化和聚集的临床和实验证据。例如，活体内出血体积和出血时间测试显示，在局部皮下渗入含有稀利多卡因的肿胀局部麻醉后出血时间延长，此表明血小板活性降低。血小板活化伴随脱粒和作用于血管的且形成血栓的在急性冠状动脉血栓形成和心律失常方面发挥作用的化学介质(包括5-羟色胺和血栓烷-A2)的释放。然而，存在于TLAnti溶液中的利多卡因可经由若干不同机制而影响血小板功能：例如，磷脂信使溶血磷脂酸(lysophosphatidate)从经活化血小板的释放通过以注射到手术伤口中的浓度细胞外施加利多卡因得以抑制。另外，利多卡因可通过作用于二磷酸腺苷(ADP)来抑制血小板聚集。已显示，利多卡因以及其它局部麻醉剂苯佐卡因和布比卡因会抑制由ADP诱导的血小板聚集。另外，在浓度远远高于降低血小板聚集所需要的浓度下，利多卡因抑制与血小板聚集有关的形状变化。利多卡因抑制血小板的实际机制尚未可知。然而，不希望受限于特定理论，钙离子的浓度可在利多卡因和其它局部麻醉剂抑制血小板方面发挥作用。已显示，利多卡因和布比卡因抑制溶血磷酸(lysophosphate)信号传导，此诱导Ca(2+)活化的Cl-电流。因此，利多卡因和布比卡因可用以削弱跨膜钙输送。另外，有证据表明，钙浓度增加使得利多卡因对血小板的抑制效应降低。
肿胀药物递送系统与肿胀局部麻醉和肿胀抗生素递送结合独特地能够将长效高利多卡因浓度递送到手术创伤部位，且由此预防血栓栓塞。与其它递送系统不同，肿胀技术能够产生足够浓度的利多卡因以达成其抗血栓形成效应。在安全全身性浓度(例如≤6微克/ml)下，利多卡因似乎对血小板聚集无影响。然而，在渗入TLAnti后达成的组织浓度下，存在明显的活体外血小板聚集抑制。等于或大于0.5mg/ml的利多卡因浓度始终如一地抑制由ADP、肾上腺素和胶原诱导的活体外血小板聚集。TLAnti中利多卡因的浓度通常介于0.4mg/ml到1.2mg/ml的范围内。此外，利多卡因对血小板聚集的效应的活体外测试已显示，与利多卡因的培育时间越长，抗聚集效应越高效。与TLAnti有关的局部组织血管收缩削弱肿胀利多卡因的全身性吸收且显著延长利多卡因的局部组织浓度。渗入手术切口部位中的肿胀局部麻醉产生非常高的且长时间的利多卡因局部组织浓度，且可由此明显降低血小板活化和围手术期血栓栓塞风险。
众所周知，与在局部麻醉下实施手术相比，在全身麻醉下实施相同手术时血栓栓塞的风险更高。例如，在全身麻醉下实施的膝部矫形外科手术程序与在硬膜外/脊柱部位局部麻醉下实施的所述程序的比较显示，与所述程序有关的肺栓塞和深静脉血栓形成的发生率降低。利多卡因(所用部位局部麻醉的一种组份)可对所观察到的血栓栓塞减轻具有贡献。间接证据也支持TLAnti在预防血栓栓塞发生方面的潜在作用。当在全身麻醉下实施脂肪抽吸时，肺栓塞是死亡的主要原因。然而，迄今尚未报告与在肿胀局部麻醉下实施脂肪抽吸有关的肺栓塞病例。
在一些实施例中，TLAnti可在患者处于全身麻醉时递送到手术部位。不希望受限于特定理论，用TLAnti达成的利多卡因的较高组织浓度与IV递送或周围神经阻断递送相比可远远有效地抑制血小板功能。TLAnti在手术前渗入手术部位使得经受手术创伤的组织内的利多卡因浓度能够达到足够高的利多卡因水平以达成抗血栓形成效应。因此，TLAnti可降低围手术期血栓栓塞性疾病(例如深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))的风险，同时利多卡因的全身性浓度一贯地远远低于毒性阈值。
在一些实施例中，TLAnti中提供的利多卡因可与其它抗生素协同起作用以降低手术部位感染风险。已知利多卡因通过抑制细胞膜钠泵而影响神经传递。不希望受限于特定理论，利多卡因可能经由抑制跨膜离子输送或抗生素流出通道来施加其抗生素影响。利多卡因与其它抗生素(例如头孢唑林或甲硝唑)之间的协同作用是通过实施涉及甲氧西林(methacillin)抗性金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和大肠杆菌(Escherichia coli)的最小抑制浓度(MIC)、最小杀菌浓度(MBC)和时间-杀菌研究来测试。
肿胀抗生素在紧急医疗程序中的使用
TLAnti可使用如美国专利申请案第11/800,355号中所述的可弃式塑料套管来递送，所述案件的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。此装置提供在建立静脉内(IV)通路不可行的情况(例如，在偏远区域、静脉通路较差的肥胖患者、烧伤/创伤受害者、不能获得经训练医务人员等)下相对快速地流体复苏和投与麻醉和抗生素的方法。使用肿胀技术递送流体和医药的一个明显优势是渗入程序相对容易实施。此可使其成为尤其有价值的技术，例如在势不可挡的大量伤亡环境中，没有希望或指望获得经训练的临床人员。在所述情况下，未经训练的第一急救者提供立即流体复苏的能力可挽救许多生命。所述情况可包括灾难造成不计其数的创伤或烧伤受害者，或当霍乱流行使得痢疾和脱水蔓延时，在生物战或辐射暴露蔓延的条件下等。在所述条件下，不可能具有足够的经训练人员来建立IV管线用于IV流体复苏。在所述环境中，任何人(例如，接受极少临床训练的具有平均智力的成人)，或许甚至受害者自身，可简单地将一个或一个以上可弃式塑料渗入套管直接穿过大腿上的皮肤插入到皮下组织中，附接IV袋，且允许重力将TLAnti以肿胀方式推动到皮下空间中。在快速全身性吸收流体和全身性吸收抗生素对于患有脱水和感染的患者的复苏来说非常急需的环境中，可通过消除血管收缩剂(例如肾上腺素)并代之以添加血管扩张剂(例如烟酸甲酯)来改良肿胀抗生素溶液。所达成的TLAnti全身性吸收和细胞内和血管内室再分布可挽救生命。
用可弃式导管和TLAnti实施的肿胀技术提供了一种在难以或不可能建立IV管线时向患者投与流体和医药的有用方法。例如，在肥胖、年老、具有IV药物滥用史或严重脱水的患者中获得IV通路可能极其困难。相比之下，在许多所述情况下，使用肿胀技术皮下渗入医药通常可相对容易地达成。在所述情况下，经由替代皮下途径投与IV流体、麻醉剂和抗生素的能力可为无价的，且有时可挽救生命。在IV通路不可行时使用肿胀药物递送来紧急流体复苏先前已阐述于美国专利第7,572,613号中，所述案件的揭示内容的全文以引用方式并入本文中。
肿胀技术还可用于多个环境方面使得IV插入困难或行不通的某些条件。所述条件可包括在夜间战斗条件下治疗受伤的士兵，在所述条件下时在完全黑暗中建立IV通路几乎不可能或使用手电筒可能吸引敌人开火其还可用于低重力环境中，例如在国际空间站上，在这种情况下正常重力支持的IV不能操作，但使用肿胀技术经皮下注射医药将不受影响。具有预混合剂量的TLAnti的套管可提供于紧急医疗试剂盒中，以供如果需要和需要时用于所述条件。
定义：
入口：由皮肤活检穿孔器在皮肤中作出的圆形小孔洞(直径通常为1mm、1.5mm或2mm)，且打算作为肿胀渗入套管和/或脂肪抽吸套管经皮进入皮下脂肪中的通路端口(access port)。
渗入：使流体渗透或渗滤穿过孔隙或间隙的注射。因此，渗入是指直接注射到组织中。
输注：使流体流到一个地方中或流到血管(血液管腔)中的注射。因此，输注是指血管内注射。
注射：经由注射器或一定冲力将流体等推动到组织或空腔中的作用。
肿胀技术、肿胀渗入：肿胀技术是大体积的存于晶体等渗溶液(例如生理盐水、乳酸盐林格氏溶液、哈特曼溶液)中的极稀医药溶液与稀血管收缩剂(例如肾上腺素)或稀血管扩张剂(例如烟酸甲酯)的皮下药物递送方法，其直接渗入皮下脂肪或肌肉中或沿静脉或其它组织的外部长度渗入，以达成血管收缩剂诱导的极缓慢全身性吸收或血管扩张剂诱导的快速全身性吸收，以及对毛细血管、静脉和微动脉的直接静水效应。可使用肿胀技术来递送大体积的存于晶体等渗溶液(例如生理盐水、乳酸盐林格氏溶液、哈特曼溶液等)中的极稀医药与稀肾上腺素。在肿胀溶液中纳入血管收缩剂由于强烈的皮下血管收缩以及对毛细血管和静脉的直接静水压迫而达成极缓慢全身性吸收。
最小杀菌浓度(MBC)是抗生素在活体外杀死特定细菌分离株所需要的最低浓度。如果MBC不大于MIC的四倍，那么通常认为抗微生物剂具有杀菌性。
最小抑制浓度(MIC)是抗微生物剂抑制特定细菌分离株的可见生长的最低浓度。利用MIC测量值来证实微生物对抗微生物剂的抗性以及监测新颖抗微生物剂的活性。临床上，最小抑制浓度不仅可用于测定患者将接受的抗生素的量，而且可用于确定所用抗生素的类型，以防止发生微生物对抗微生物剂的抗性。
肿胀药物递送、肿胀递送：肿胀药物递送和同义词是指用于将药物递送到皮下空间中的肿胀技术。换句话说，肿胀递送是使极大体积的治疗物质溶解于含有血管收缩剂(例如肾上腺素)或血管扩张剂(例如烟酸甲酯)的晶体溶液中的极稀溶液渗入皮下组织中以达成目标组织肿胀的方法。
肿胀局部麻醉(TLA)是大体积的稀局部麻醉剂直接渗入皮下组织中而达成的局部麻醉。
肿胀局部麻醉剂溶液(TLA溶液)是用于达成TLA的局部麻醉剂溶液。在一些示范性实施例中，TLA溶液由市售浓度的利多卡因和肾上腺素的10到20倍稀释组成。在一个示范性实施例中，TLA溶液包含存于晶体溶液(例如生理盐水或乳酸盐林格氏溶液)中的极稀利多卡因≤1克/升)和肾上腺素(≤1毫克/升)与碳酸氢钠(10毫当量/升)。通常，渗入目标组织中的TLA溶液的体积非常大，以使皮肤和皮下组织变得肿胀，换句话说膨胀且结实。
肿胀(tumescent、tumescence)：膨胀且结实。
肿胀脂肪抽吸：通过使用肿胀局部麻醉进行局部麻醉实施的脂肪抽吸。
肿胀流体、肿胀溶液：治疗物质溶解于水性溶剂(例如晶体溶液)中的打算肿胀递送到皮下组织中的稀溶液。
肿胀“药物”：在上下文中，“药物”作为肿胀溶液中的成份和其由肿胀溶液的药物代谢动力学引起的药物代谢动力学性质；例如肿胀利多卡因、肿胀肾上腺素、肿胀抗生素。
肿胀药物代谢动力学：与常规注射药物的全身性吸收速率相比，肿胀渗入药物后的吸收药物代谢动力学(与药物全身性吸收有关的药理学和生理学因素)含有血管收缩剂(例如肾上腺素)时显著减慢或含有血管扩张剂(例如烟酸甲酯)时显著加快。在一些实施例中，肾上腺素诱导的强烈血管收缩使得药物到中心循环中的吸收速率减慢并延长药物的局部效应。例如，用利多卡因常规局部麻醉的持续时间通常为2小时；相比之下，肿胀局部麻醉的持续时间可为12到18小时或更长时间。肿胀抗生素渗入的类似延长效应显著改善手术前抗生素疗法在防止手术部位感染方面的预防效应。
本文所用的术语“患者”是指治疗性治疗的接受者，且包括动物界内的所有生物体。在优选实施例中，所述动物在哺乳动物家族范围以内，例如人类、牛科动物、绵羊、猪、猫科动物、水牛、犬科动物、山羊、马科动物、驴、鹿和灵长类动物。最优选动物是人类。
本文所用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”分别包括“预防(prevent、preventing和prevention)”。在本申请案中，除非另有明确说明，否则使用单数包括复数。在本申请案中，除非另有说明，否则使用“或”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)不具有限制意义。而且，除非另有明确说明，否则例如“元件”或“组件”等术语涵盖包含一个单元的元件和组件和包含一个以上亚单元的元件和组件二者。而且，术语“部分(portion)”的使用可包括部分(moiety)的一部分(part)或整个部分。
术语“有效量”包括以所需剂量在所需时间段内有效达成合意结果(例如，足以预防血栓栓塞或感染)的量。TLAnti或其它肿胀溶液的有效量可随诸多因素而变化，例如个体的疾病状况、年龄和体重以及TLAnti或其它肿胀溶液在个体中引发合意反应的能力。可对剂量方案进行调整以获得最佳治疗反应。有效量也是TLAnti或其它肿胀溶液的治疗有益效应超过任何毒性或有害效应(例如，副作用)的量。专用语TLAnti的“预防有效量”是指在单次或多次定量投与给个体后TLAnti有效预防或治疗感染或血栓栓塞的量。
本申请案中提及的所有文件或文件部分(包括但不限于专利、专利申请案、文章、书籍和论文)的全文出于任何目的明确地以引用方式并入本文中。
所属领域的技术人员易于了解，欲投与的活体内有用剂量和投与的特定模式应随年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所用特定化合物和使用所述化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(换句话说，达成合意结果所需的剂量水平)的确定可由所属领域的技术人员使用常规药理学方法来完成。通常，产品的人类临床应用是以较低剂量水平开始，随之剂量水平增加直到达成合意效果为止。
除非另有说明，否则本文所用的测量值的“增加”或“降低”通常是与基线值进行比较。例如，经历治疗的个体住院时间的延长可与未经历所述治疗的个体住院时间的基线值进行比较。在一些情况下，测量值的增加或降低可基于使用所述术语的上下文来评价。
提供下文仅是出于图解说明的目的，而不打算以任何方式限制本发明的范围。
实例
实例1
肿胀抗生素递送的临床评价
经IRB批准，4名个体重复接受头孢唑林IV抗生素递送(IVAD)或肿胀抗生素递送(TAD)。1名患者接受甲硝唑和头孢唑林。
使用钝头蒙提(Monty)渗入套管和蠕动肿胀渗入泵达成TAD。治疗区域包括：腹部(患者1和患者4)；女性乳房(患者2)；和臀部-大腿外侧(患者3)。患者4接受头孢唑林和甲硝唑。
在TAD或IVAD治疗后，以1到2小时的时间间隔经≥12小时的时间抽取血样。
在TAD治疗后，通过便携式注射器-脂肪抽吸以1到2hr经≥8hr的时间吸出皮下脂肪/肿胀流体试样。将试样离心。针对头孢唑林或甲硝唑通过HPLC对血清和皮下间质组织流体进行分析。结果显示于图8中。
在3个单独场合对患者1进行研究，其中各治疗相隔至少1周。用以下药物治疗患者1：TAD 1000mg头孢唑林/1111ml；TAD 500mg头孢唑林/1061ml；或IVAD 1000mg头孢唑林。患者1的TAD (腹部)和IVAD治疗的10小时头孢唑林AUC和Cmax显示于表1中。所研究的其它患者给出类似结果(未显示)。
表1：TAD (腹部)和IVAD的10小时头孢唑林AUC和Cmax
  试样   AUC   Cmax
  皮下头孢唑林(TAD 1000mg)   4782   823
  皮下头孢唑林(TAD 500mg)   2280   456
  血清头孢唑林(TAD 1000mg)   167   20
  血清头孢唑林(TAD 500mg)   82   11
  血清头孢唑林(IV 1000mg)   315   146
AUC比TAD 1000mg:IV 1000mg=4782/315=15.2
AUC比TAD 500mg:IV 1000mg=2280/315=7.2
总之，与IVAD 1000mg头孢唑林相比，TAD 1000mg头孢唑林和TAD 500mg头孢唑林的皮下组织流体AUC分别获得15.2和7.2倍的AUC (假定IVAD后皮下组织中的头孢唑林浓度小于或等于血清中的伴随头孢唑林浓度)。在血清中，与IVAD相比，TAD获得降低的AUC和Cmax，同时延长血清头孢唑林的持续时间。基于独特的药物代谢动力学吸收特征，通过TAD来实施抗生素手术部位感染预防可优于当前护理标准IVAD且具有较少风险。
实例2
通过测定最小抑制浓度和最小杀菌浓度来评价利多卡因和头孢唑林的抗微生物活 性
通过测量对金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 33592的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度来评价三种抗微生物化合物(头孢唑林、利多卡因和利多卡因+头孢唑林)的杀菌特性。
金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 33592的标准化悬浮液是通过在胰蛋白酶大豆琼脂上在35℃下培养3到5天来制备。用无菌磷酸盐缓冲溶液洗涤琼脂斜面并调整生物体浓度。金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 33592的接种物水平介于4.4×105到4.7×105CFU/ml之间。
为测定利多卡因、头孢唑林和利多卡因+头孢唑林的最小抑制浓度(MIC)，将金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 33592的标准化悬浮液添加到不同浓度的利多卡因、头孢唑林和利多卡因加头孢唑林的单独10ml分液中。接种后，测定测试微生物的存活情况。此测定MIC的方法是基于阐述于NCCLS文件M7中的方法：需氧生长细菌的稀释抗微生物敏感性测试方法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatGrow Aerobically)；已批准标准-第7版。MIC分析的结果汇总于表2到7中。
Figure BDA00001931338400361
Figure BDA00001931338400362
Figure BDA00001931338400371
Figure BDA00001931338400372
Figure BDA00001931338400373
Figure BDA00001931338400381
Figure BDA00001931338400382
Figure BDA00001931338400391
表8显示利多卡因、头孢唑林和利多卡因+头孢唑林的最小杀菌浓度(MBC)的分析结果。MBC的测定遵循阐述于“英国抗微生物化学疗法学会抗生素敏感性测试工作小组的报告：敏感性测试指导(Report on the Working Party on Antibiotic Sensitivity Testing ofthe British Society of Antimicrobial Chemotherapy:A Guide to Sensitivity Testing)”中的方法。
表8：最小杀菌浓度(BAC)
Figure BDA00001931338400401
图例：+=阳性O=阴性
在MIC和MBC研究中评价的所有3种测试产品利多卡因、头孢唑林和利多卡因+头孢唑林均达成终点。MIC终点显示于表9中，且MBC终点显示于表10中。此评价的结果指示，头孢唑林的MIC介于125与250mg/L之间，利多卡因的MIC约为5,000mg/L，且头孢唑林与利多卡因的组合的MIC为100mg/L。组合(利多卡因+头孢唑林)测试产品的MIC和MBC终点的略微降低指示，头孢唑林对抗MRSA (ATCC号为33592)的效能并未因存在利多卡因而受到抑制。所有对照均符合为验证测试所建立的标准。
表9：MIC终点
Figure BDA00001931338400402
*在所有孔/稀释物中均存在生长。在第1天不能检测到终点。
表10：MBC终点
Figure BDA00001931338400411
*在第1天不能检测到终点。
实例3
肿胀抗生素递送在感染治疗中
通过向受侵袭区域肿胀递送抗生素来治疗呈现特征在于中心脓肿和发炎的局部化感染的患者。将250mg头孢唑林(150ml来自由500mg头孢唑林组成的溶液)、300mg利多卡因、0.3mg肾上腺素、3meq碳酸氢钠的溶液溶解于盐水中，以使总体积为280ml。随后使所述溶液渗入发炎区域中。在渗入后大约12到24小时针对可见的发炎和/或发红迹象检查患者。
实例4
在全身麻醉下预防肿胀抗生素递送到患者的手术部位
在全身麻醉下，将TLAnti投与到70kg成人患者的手术部位皮下室中。随后针对围手术期和手术后血栓栓塞来监测患者。
实例5
在不进行全身麻醉下预防肿胀抗生素递送到患者的手术部位
在不进行全身麻醉下，将TLAnti投与到70kg成人患者的手术部位或其它损伤部位的皮下室中。随后针对围手术期和手术后血栓栓塞来监测患者。
实例6
肿胀抗生素递送在感染治疗中
在不进行全身麻醉下，将TLAnti投与到70kg成人患者的感染部位的皮下室中。用于治疗感染的TLAnti中所使用的抗生素组份和麻醉剂组份的浓度超过对于全身性使用来说认为安全的浓度。随后监测所治疗患者的感染进展。
实例7
肿胀抗生素递送在乳癌手术治疗中
将导管插入手术部位和渗入肿胀溶液的区域中。肿胀溶液包含0.9%生理盐水、500mg头孢唑林、500mg利多卡因2%、1mg肾上腺素和10mEq碳酸氢盐。在达成充分麻醉后，外科医师以充分裕度移除癌性组织，以确保完全移除肿瘤。随后可缝合所述部位并给所述部位敷药。
实例8
肿胀抗生素递送(TAD)对IV抗生素递送(IVAD)在降低手术部位感染(SSI)风险方面 的比较
比较两种抗生素递送方式—肿胀抗生素递送(TAD)和IV抗生素递送(IVAD)在接种金黄色葡萄球菌后降低感染风险的能力。
为TAD和IVAD制备头孢唑林溶液。当使用单一途径(IVAD或TAD)递送头孢唑林时，抗生素的总剂量等于250mg/kg。当使用两种递送途径(IVAD和TAD)时，抗生素的总剂量等于250mg/kg；然而，相对IVAD和TAD剂量可变化。在此方案中，经由IVAD和TAD递送的抗生素的相对剂量各自为125mg/kg。
将80只大鼠麻醉，将其背部剃毛并清洗。在穿过背部皮肤深入皮下组织中作4cm无菌垂直切口之前15到35分钟，经由皮下肿胀投与(TAD)、腹膜内注射(IVAD)或TAD和IVAD的组合给予20只大鼠群组中的每只大鼠250mg/kg剂量的头孢唑林。随后立即给切口接种102、103、104或105个生物体/ml的浓度的金黄色葡萄球菌，并缝合。作为对照，一个10只大鼠群组在经历如上文所述的切口和接种之前未经处理，且一个10只大鼠群组在切口之前经由TAD和IVAD的组合给予250mg/kg剂量的头孢唑林，但未接种即缝合切口。在手术后4天，使大鼠无痛致死，并从切口横向侧采集1cm2的组织试样用于微生物学评定。
将所采集的组织称重，并置于含有1ml无菌胰蛋白酶大豆培养液(TBS)的个别无菌管中。将组织均质化，并用0.5ml分液经4.5ml无菌TSB稀释来制备每一匀浆的四份1:10连续稀释物：10-1到10-4。将血液琼脂板接种0.1ml每一稀释物，并将所述板在35℃下培育18到24小时。在含有30-300CFU的每一板上，计数菌落，并使用阐述于巴伦EJ(Barron EJ)、彼得森LR(Peterson LR)、芬格尔德SM(Finegold SM)，过氧化氢酶阳性革兰氏阳性球菌(cocci)、葡萄球菌(Staphylococcus)、微球菌(Micrococcus)和类似生物体(Catalase-positive gram positive-cocci,Staphylococcus,Micrococcus,and similarorganisms).贝利和斯科特诊断微生物学(Baily and Scott's Diagnostic Microbiology)，第9版，圣路易斯密苏里州:摩兹比(St Louis Missouri:Mosby)1994，第284到295页中的式子来计算每克组织的CFU数。实施单因素方差(One-way ANOVA)统计学分析来确定TAD对IVAD在降低感染风险方面的效力。
实例9
肿胀局部麻醉中的利多卡因削弱血小板活化的能力
使用测定出血时间的杜克(Duke)方法来评定肿胀投与包含0.5mg/ml利多卡因的TLAnti对止血功能(血小板对损伤的反应和血管收缩功能能力)的影响。
清洗个体左和右大腿的皮肤，并使其干燥。使1升包含0.9%生理盐水、500mg头孢唑林、500mg利多卡因2%、1mg肾上腺素、10mEq碳酸氢盐的TLAnti溶液渗入左大腿的皮下组织中，直到皮肤变得膨胀且绷紧—肿胀。同时，在左和右大腿的相同区域用可弃式柳叶刀作4mm深的刺穿伤口。每30秒用滤纸抹刺穿部位，直到停止出血，并记录每一大腿的出血时间。比较左和右大腿的出血时间，以确定投与TLAnti是否延长出血时间。通过杜克方法测量的正常出血时间是1到3分钟。
在预备实验中，在肿胀利多卡因暴露之前和之后测量患者的出血时间和出血区域。结果显示于表11中。平均出血时间(BT)基本上没有变化。相比之下，平均出血区域(BA)有40%的增加。与出血时间(BT)相比，出血区域(BA)是血小板功能的更灵敏且更特效测试。因此，此初步研究提供如下假设：肿胀利多卡因可削弱血小板功能，且可降低手术后血栓栓塞风险。换句话说，TAD可降低手术后手术部位感染和手术后血栓栓塞二者的风险。
表11比较手术前对照与手术后肿胀利多卡因暴露
Figure BDA00001931338400431

Claims (27)

1.一种减少医疗程序期间患者手术部位感染的方法，其包含经皮下投与肿胀抗生素组合物，所述组合物包含：
(a)抗生素组份；
(b)麻醉剂组份；
(c)血管收缩剂组份；和
(d)医药上可接受的载剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述麻醉剂组份包含利多卡因(lidocaine)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中利多卡因的浓度为每升溶液大约500mg到1,000mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管收缩剂组份包含肾上腺素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中肾上腺素的浓度为每升大约0.5到1mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗生素组份包含头孢唑林(cefazolin)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗生素组份包含两种或两种以上抗生素的混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含消炎药。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述医疗程序是脂肪抽吸术。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述医疗程序包含从所述患者移除皮下组织。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述医疗程序是乳房切除术。
12.一种预防医疗程序期间患者血栓栓塞的方法，其包含向所述患者的皮下脂肪室中投与组合物，所述组合物包含存于医药上可接受的载剂中的抗生素组份、血管收缩剂组份和麻醉剂组份。
13.一种肿胀抗生素组合物，其包含：
(a)抗生素组份；
(b)麻醉剂组份；
(c)血管收缩剂组份；和
(d)医药上可接受的溶剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述抗生素组份包含介于每升溶剂250到1000mg之间的浓度的头孢唑林。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述抗生素组份包含两种或两种以上抗生素的混合物。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述麻醉剂组份包含介于每升溶剂400到1200mg之间的浓度的利多卡因。
17.根据权利要求13所述的组合物，其中所述血管收缩剂组份包含每升溶剂0.4到1.2mg的浓度的肾上腺素。
18.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物具有酸性pH。
19.根据权利要求13所述的组合物，其中所述血管收缩剂组份包含肾上腺素与一种或一种以上除肾上腺素以外的血管收缩剂的混合物。
20.根据权利要求13所述的组合物，其进一步包含消炎药。
21.一种用于肿胀抗生素递送的试剂盒，其包含预填充根据权利要求13所述的组合物的袋和肿胀渗入套管。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述袋在视觉上可与IV袋区别开来。
23.一种对急性感染提供抗生素治疗的方法，其包含向皮下脂肪室中投与包含抗生素组份和血管收缩剂组份的溶液。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗生素组份包含头孢唑林。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液进一步包含麻醉剂组份。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述血管收缩剂组份包含肾上腺素。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液进一步包含消炎药。
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