CN102757386A - 一种肽衍生物及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如下的通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物：
其中R1为饱和的杂原子基团、或饱和或不饱和的杂环基团；R2、R3分别独立的选自氢原子或官能团；X为O、-S-、-S(=O)-、-SO2-或P；R4为饱和或不饱和杂原子基团、或饱和或不饱和杂环基团；a为0-4，b为0-4，c为0-4，d为0-4，k为0-1。本发明提供一系列肽衍生物，用于抗病毒的研究。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种肽衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播，在世界各地常会有周期性的大流行。人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。
2009年俄罗斯上市一抗病毒药物英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，其结构如下：
英加韦林是一种具有复杂作用机制的无毒、广谱抗病毒药物，比目前市场销售的阿比多尔以及奥司他韦都有明显的优势。Pharmaceuticals
2011, 4，1518-1534报道了英加韦林与达菲和利巴韦林的比较，可以看出英加韦林对病毒有较好的抑制作用。
基于英加韦林的结构及Pharmaceuticals 2011, 4，1518-1534报道的内容，发明人设计并合成了一系列肽的衍生物，用于抗病毒活性的研究。
发明内容
本发明的目的在于，提供一系列肽衍生物，用于抗病毒的研究。同时，本发明还提供了上述肽衍生物的药物组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
结构如下的通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物：
其中R1为饱和的杂原子基团、或饱和或不饱和的杂环基团；
R2 、R3分别独立的选自氢原子或官能团；
X为O、-S-、-S(=O)-、-SO2-或P；
R4为饱和或不饱和杂原子基团、或饱和或不饱和杂环基团；
a为0-4，b为0-4，c为0-4，d为0-4，k为0-1。
作为优选方式，所述R1是被官能团取代的C1-C3烃原子团或同时被氨基和羧基取代的C1-C3烃原子团。
进一步优选，所述官能团取代基为氨基、C1-C3烃原子的取代氨基、C1-C5酰胺基或羧基。
再进一步优选，所述羧基被酯化，氨基被酰基取代基取代。
进一步优选，所述同时被氨基和羧基取代C1-C3烃原子团的氨基被C1-C3烃原子取代或C1-C5酰胺基取代基取代，氨基或羧基包括C4-C6环状酰亚胺中。
作为优选方式，所述R1是饱和或不饱和的含取代基杂环基团。
进一步优选，所述取代基为C1-C3烃原子、卤素、氨基、C1-C3烃原子或C1-C5酰胺基取代的氨基、羧基、酯基、硝基、亚硝基、磷酸基、羟基或巯基。
再进一步优选，所述羟基被酯化或醚化，巯基被酯化或醚化。
作为优选方式，所述R2 、R3官能团为C1-C3烃原子团、被官能团取代的羧基、氨基、被官能团取代氨基、卤素、羟基或巯基。
进一步优选，所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化，羟基被醚化，巯基被醚化。
作为优选方式，所述R2 、R3为饱和或不饱和杂环基团。
进一步优选，所述饱和或不饱和杂环基团上含有取代基。
再进一步优选，所述取代基选自硝基、C1-C3烃原子团、羧基、氨基或卤素中的一种或多种。
又一次优选，所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化。
作为优选方式，所述R4饱和或不饱和杂原子基团选自硝基、羧基、氨基、卤素、羟基或巯基中的一种或多种。
进一步优选，所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化、羟基被醚化，巯基被醚化。
作为优选方式，所述R4饱和或不饱和杂环基团上含有取代基。
进一步优选，所述取代基选自硝基、C1-C3烃原子团、羧基、氨基、卤素、羟基或巯基中的一种或多种。
再进一步优选，所述羧基被酯化或酰化、氨基被酰化或烃化、羟基被醚化、巯基被醚化。
包括上述任一所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物的药物组合物。
作为优选方式，所述药物组合物为抗病毒药物组合物。
上述任一所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗病毒药物中的用途。
本发明中药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸，以及苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸盐、领苯二甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸、丙二酸、乳酸盐、扁桃酸盐等有机酸盐，以及钠盐、钾盐、钡盐等。
本发明的有益效果在于：本发明提供一系列的化合物用于抗病毒的用途，常规方法即可合成。经实验，发现其抗病毒的作用明显。
说明书附图
图1 实施例2中利巴韦林的细胞毒性作用图；
图2 实施例2中利巴韦林对流感病毒的抑制作用图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：本发明肽衍生物中具有代表性的化合物结构如下：
（ 1 ）
（2 ）
（ 3 ） （4 ）
（ 5 ） （6 ）
（ 7 ） （8 ）
（
9
）
（
10
）
（ 11 ） （12 ）
（ 13 ） （14 ）
（
15
）
（
16
）
（
17
）
（
18
）
（
19
）
（
20
）
（
21
）
（
22
）
（
23
）
实施例2：抗病毒活性筛选
实验材料：
1、毒株 甲型流感病毒（A/PR/8/34
H1N1），由中科院武汉病毒研究所实验室传代保存。
2、细胞模型 狗肾细胞系MDCK, 由中科院武汉病毒研究所实验室传代保存。培养条件: DMEM+10%胎牛血清，37℃，5% CO2。
实验方法:
1、药物的细胞毒性检测
采用了alamarBlue®（Invitrogen）试剂盒检测药物对细胞的毒性作用。
实验原理：alamarBlue® 是一种氧化还原指示剂，能根据代谢活性产生吸光度变化和荧光信号。alamarBlue®易溶于水,其氧化形式进入细胞后经线粒体酶还原产生可测量的荧光及颜色变化，用于细胞活性和细胞增殖的定量分析以及体外细胞毒性研究。这种测定是基于具有代谢活性的细胞将试剂转换成荧光和比色指示剂的能力，受损和无活性细胞具有较低的天然代谢活性，对应的信号较低。因此荧光信号强弱，可以反映细胞活性的高低。
方法步骤：MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后备用。用细胞维持液（DMEM+2%血清）将药物从起始浓度连续3倍梯度稀释6个梯度，每梯度2个复孔。加药培养72h后，光镜下观察药物引起的细胞病变效应（CPE），加入alamarBlue®，37℃孵育2h，荧光检测alamarBlue®的还原情况，激发光570nm，发射光595nm。
细胞活性（%）=（样品孔-空白对照）/ （细胞对照-空白对照）* 100%
2、药物对流感病毒的抑制试验
鉴于基于病毒引起的细胞病变效应检测方法不够灵敏、线性度差和不便于定量分析。我们采用检测流感病毒神经氨酸酶活性来代表病毒的复制水平，是更为准确和可定量的方法。
实验原理：流感病毒神经氨酸酶（NA），又称唾液酸酶，是一种表面糖蛋白，具有酶活性，对A、B型流感病毒的复制有重要作用。它可以裂解细胞表面流感病毒受体末端的唾液酸残基，帮助子代病毒粒子的释放，并防止病毒粒子聚集，促进病毒的扩散。神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点。本实验室采用MUNANA作为底物检测流感病毒NA活性。MUNANA（4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate）是流感病毒NA的特异性底物，在NA作用下产生的催化产物在355nm激发光照射下，可以产生460nm荧光，荧光强度的变化，可以灵敏反映神经氨酸酶活性。病毒感染细胞并加药培养一定时间后，取培养液上清进行神经氨酸酶活性检测，在反应底物过量时，酶促反应的速度与酶浓度是呈正比的，所以根据此原理可以检测NA酶活来反映上清中病毒粒子的滴度。
方法步骤：
（1）细胞铺板：将MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，37℃细胞培养箱中培养12～14h后备用。
（2）病毒感染细胞：
药物从2倍最高测试浓度起连续3倍梯度稀释6个梯度；将孔板中培养基弃去，同时加入药物和病毒液于细胞孔中，37℃细胞培养箱中孵育1h后，弃上清培养基，PBS洗涤后，再次加入梯度稀释药物。置于37℃细胞培养箱培养48h，辅以观察细胞病变（CPE）。取培养液上清进行神经氨酸酶活力检测。
筛选中设两个平行孔。实验设空白对照孔(正常细胞)，酶活对照孔（病毒感染后未加药物孔），阳性药物对照孔（感染后加利巴韦林）。
（3）神经氨酸酶活性检测：
实验操作：96孔黑色微量板中加入40µL底物（MUNANA），吸取病毒培养液20µL上清加入孔板中，避光置于37℃孵育60min，加入100µL终止液/孔终止反应，多功能检测仪上测定荧光值。激发波长为：355nm，发射波长485nm。计算各检测孔中NA被抑制率。
抑制率（%）=100 -（样品孔-空白对照）/ （酶活对照 - 空白对照）* 100%
实验结果：
药物样品对细胞的毒性检测及对神经氨酸酶抑制活性检测
药物样品稀释所用溶剂，最高溶解浓度，最高测试浓度， CC50，EC50以及SI(选择指数)如表1所示。
表1 各受试药物样品的细胞毒性及抗病毒活性测试结果
| 样品编号 | 溶剂 | 浓度（mg/ml） | 最高测试溶度（µg/ml） | CC50（µg/ml） | EC50（µg/ml） | SI |
| 1 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | 184839 | 13437 | 13.76 |
| 2 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | - | 8324 | >1.20 |
| 3 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | - | 92114 | >0.11 |
| 4 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | - | 40876 | >0.24 |
| 5 | DMSO | 500 | 5000 | - | 15663 | >0.32 |
| 6 | DMSO | 500 | 5000 | - | 7060 | >0.71 |
| 7 | DMSO | 500 | 5000 | - | 1.73E+06 | 0 |
| 8 | DMSO | 170 | 1700 | - | 548.1 | >3.10 |
| 9 | DMEM培养基 | 33.3 | 3330 | - | 97998 | >0.03 |
| 10 | DMEM培养基 | 30 | 3000 | - | 14530 | >0.21 |
| 11 | DMSO | 500 | 5000 | - | ND | ND |
| 12 | DMSO | 500 | 5000 | - | 1.23E+14 | 0 |
| 13 | DMEM培养基 | 50 | 5000 | 9868 | 3200 | 3.08 |
| 14 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | - | ND | ND |
| 15 | DMEM培养基 | 100 | 10000 | 34932 | 878.3 | 39.77 |
| 16 | DMSO | 500 | 5000 | - | ND | ND |
| 17 | DMSO | 500 | 5000 | - | 4507 | >1.1 |
| 18 | DMSO | 500 | 5000 | - | 5538 | >0.90 |
| 19 | DMSO | 500 | 5000 | - | ND | ND |
| 20 | DMSO | 500 | 5000 | 4807 | 3495 | 1.38 |
| 21 | DMSO | 500 | 5000 | - | 1.06E+06 | 0 |
| 22 | DMSO | 500 | 5000 | - | 5217 | >0.96 |
| 23 | DMSO | 500 | 5000 | - | 13145 | >0.38 |
| 盐酸阿比尔多 | DMSO | 500 | 5000 | - | 6180 | >0.81 |
| ingavirin | 10000 | - | 1191 | >8.39 |
本次实验用利巴韦林作为阳性对照药物，不同次实验的结果有非常好的重复性，因此本次实验的结果是很可靠的。
实施例3：一种药物组合物—片剂，其处方如下：
活性成分
100mg
乳糖
200mg
淀粉
50mg
聚乙烯吡咯烷酮
5mg
硬脂酸镁
4mg
所述活性成分为本发明的肽衍生物。
该片剂的具体制备方法是将上述各成分湿法成粒以后，再压制即可。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (22)
1.结构如下的通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物：
其中R1为饱和的杂原子基团、或饱和或不饱和的杂环基团；
R2 、R3分别独立的选自氢原子或官能团；
X为O、-S-、-S(=O)-、-SO2-或P；
R4为饱和或不饱和杂原子基团、或饱和或不饱和杂环基团；
a为0-4，b为0-4，c为0-4，d为0-4，k为0-1。
2.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R1是被官能团取代的C1-C3烃原子团或同时被氨基和羧基取代的C1-C3烃原子团。
3.根据权利要求2所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述官能团取代基为氨基、C1-C3烃原子的取代氨基、C1-C5酰胺基或羧基。
4.根据权利要求3所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羧基被酯化，氨基被酰基取代基取代。
5.根据权利要求2所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述同时被氨基和羧基取代C1-C3烃原子团的氨基被C1-C3烃原子取代或C1-C5酰胺基取代基取代。
6.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R1是饱和或不饱和的含取代基杂环基团。
7.根据权利要求6所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述取代基为C1-C3烃原子、卤素、氨基、C1-C3烃原子或C1-C5酰胺基取代的氨基、羧基、酯基、硝基、亚硝基、磷酸基、羟基或巯基。
8.根据权利要求7所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羟基被酯化或醚化，巯基被酯化或醚化。
9.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R2 、R3官能团为C1-C3烃原子团、被官能团取代的羧基、氨基、被官能团取代氨基、卤素、羟基或巯基。
10.根据权利要求9所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化，羟基被醚化，巯基被醚化。
11.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R2 、R3为饱和或不饱和杂环基团。
12.根据权利要求11所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述饱和或不饱和杂环基团上含有取代基。
13.根据权利要求12所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述取代基选自硝基、C1-C3烃原子团、羧基、氨基或卤素中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化。
15.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R4饱和或不饱和杂原子基团选自硝基、羧基、氨基、卤素、羟基或巯基中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羧基被酯化或酰化，氨基被酰化或烃化、羟基被醚化，巯基被醚化。
17.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述R4饱和或不饱和杂环基团上含有取代基。
18.根据权利要求17所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述取代基选自硝基、C1-C3烃原子团、羧基、氨基、卤素、羟基或巯基中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的一种通式（Ⅰ）的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于：所述羧基被酯化或酰化、氨基被酰化或烃化、羟基被醚化、巯基被醚化。
20.包括权利要求1-19任一所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为抗病毒药物组合物。
22.根据权利要求1-19任一所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗病毒药物中的用途。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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