CN107661322A - 绵马贯众中间苯三酚类化合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供绵马贯众中间苯三酚类化合物抗H1N1流感病毒的用途。绵马贯众提取物和多种间苯三酚类单体化合物均具有抗流感病毒H1N1(NA)的作用。其中，绵马贯众素ABBA活性最强。

Description

绵马贯众中间苯三酚类化合物的新用途
技术领域
本发明涉及一种绵马贯众中间苯三酚类化合物的新用途，具体涉及绵马贯众中间苯三酚类化合物抗H1N1流感病毒的新用途。
背景技术
绵马贯众为鳞毛蕨科(Dryopteridaceae)鳞毛蕨属(Dryopteris)植物粗茎鳞毛蕨(D.crassirhizoma)的干燥根茎及叶柄残基，味苦，微寒，有小毒，归肝、胃经，具有清热解毒、驱虫等功效。现代药理研究表明，具有抗病毒、驱虫、抗肿瘤、兴奋子宫、雌激素样作用等，临床用于治疗肺炎、乙型肝炎、肠道寄生虫病、妇产科出血、带状疱疹等。
神经氨酸酶(Nueraminidase，NA)具有唾液酸酶活性，在A、B型流感病毒的复制、感染和致病过程中起重要的作用；抑制流感病毒神经氨酸酶的活性，可以有效地控制A、B型流感病毒引起的流感症状和疾病的传播。因此，以流感病毒NA为靶点，筛选具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，是研究和开发抗流感病毒药物的一个重要途径。
发明内容
本发明的目的在于提供绵马贯众素ABBA在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用。
所述绵马贯众素ABBA(Dryocrassin ABBA)，又名东北贯众素，是一种四环间苯三酚衍生物，分子式为C43H48O16。
本发明所述绵马贯众素ABBA为已知化合物，可以从市场购买，也可以按现有技术公开的方法从绵马贯众中提取得到(如第CN 101732365 A号中国专利公开的方法)，也可以通过化学合成或生物合成方法得到。
本发明的另一个目的在于提供绵马酸ABA在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用。
所述绵马酸ABA(Filixic acid ABA)，是一种三环间苯三酚衍生物，分子式为C32H36O12。
本发明所述绵马酸ABA为已知化合物，可以从市场购买，也可以按现有技术公开的方法从绵马贯众中提取得到(如刘钊等在《绵马贯众的活性成分研究》 [J].西部医学，2011，23(12)：2300-2306中公开的方法)，也可以通过化学合成或生物合成方法得到。
本发明的另一个目的在于提供一种绵马贯众提取物在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用，所述绵马贯众提取物中绵马贯众素ABBA的含量大于75％。
优选的，所述绵马贯众素含量大于80％；
进一步优选的，所述绵马贯众素含量大于85％；
更进一步优选的，所述绵马贯众素含量大于90％。
所述绵马贯众提取物以绵马贯众为原料，经水或有机溶剂提取，并按常规纯化工艺精制得到。
其中，所述有机溶剂选自石油醚、乙醚、环己烷、正己烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种或几种的组合；
所述提取方法选自煎煮提取、浸渍提取、回流提取、渗漉提取、微波提取和超声提取中的任意一种；
所述常规纯化工艺包括加压薄层色谱法、重结晶法、高速逆流色谱法、反相硅胶柱分离法，减压正相硅胶柱分离法、正相硅胶柱分离法以及薄层色谱等。
本发明所述的绵马贯众素ABBA、绵马酸ABA和绵马贯众提取物可按照常规工艺加入常规辅料制成药剂学可接受的任何制剂，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂或纳米制剂；也可与其他相关药物配伍使用，制成相应的制剂。
所述“辅料”是药物制剂在制备或调配过程中所必需的、除主药以外的物质，一般无生理活性，不影响药物制剂中药物疗效、含量测定和稳定性。包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。
本发明采用经典荧光法，以4-MUNANA(神经氨酸酶的特异性底物)为底物的对绵马贯众中的间苯三酚类化合物抑制神经氨酸酶的活性进行了测定，结果表明，绵马贯众素ABBA对H1N1流感病毒神经氨酸酶具有明显的抑制作用，显著优于其他间苯三酚类化合物。
附图说明
图1为本发明化合物结构式；
其中，图1A为绵马贯众素ABBA的结构式；图1B为绵马酸ABA的结构式；图1C为白绵马素AA的结构式；图1D为绵马酸ABP的结构式；图1E为绵马酸ABB的结构式；图1F为黄绵马酸AB的结构式。
具体实施方式
实施例1绵马贯众提取物的制备
取绵马贯众药材，用95％的乙醇回流提取3次，提取液合并，减压回收溶剂，得乙醇提取物，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，取石油醚萃取部位，经硅胶柱层析，收集正己烷-氯仿-甲醇(30∶15∶1)洗脱物，得绵马贯众提取物。
绵马贯众素ABBA的含量测定：
1仪器与试药
Waters公司UPLC ACQUITY I-CLASS&PAD；SK7210HP KUDOS超声波清洗仪；METTLERTOLEDOXS205 DualRang型十万分之一分析天平。
甲醇(质谱纯，Fisher公司)；甲酸(色谱纯，DikmaPure)；高纯水(Milli-Q 超纯水系统制备)；0.22μm微孔滤膜(津腾公司)。绵马贯众素ABBA，市售，纯度≥98％(HPLC)。
2方法
2.1供试品溶液的制备
取本实施例制备的绵马贯众提取物粉末精密称定，置于10mL容量瓶中，加入乙酸乙酯溶解，用甲醇稀释至刻度做为储备液。取储备液加甲醇稀释作为供试品溶液。
2.2对照品溶液的制备
精密称定绵马贯众素ABBA对照品适量，用乙酸乙酯溶解，加甲醇稀释制成浓度为0.6348mg/mL的储备液。
分别精密量取绵马贯众素ABBA对照品储备液加甲醇等比稀释，得绵马贯众素ABBA的浓度分别为9.92μg/mL，19.84μg/mL，39.68μg/mL，79.35μg/mL， 158.7μg/mL，317.4μg/mL，634.8μg/mL。
2.3色谱条件
色谱柱：Zorbax SB-C18column(50×2.1mm，1.8μm)
流动相：甲醇-0.1％的甲酸
流速：0.5mL/min
柱温：35℃
进样量：1μL
检测波长：298nm
2.4测定方法
精密吸取634.8μg/mL绵马贯众素ABBA对照品溶液和供试品溶液各1μL 进样，以外标一点法计算样品中绵马贯众素ABBA的含量。
以对照品溶液浓度为横坐标(x)，以色谱峰峰面积为纵坐标(y)绘制标准曲线，并进行相关性分析得到线性方程和相关系数(r)，得y＝4701x-5759.9， r＝0.9999，线性范围(μg/mL)：9.919～634.8。
该含量测定方法经方法学考察，精密度、稳定性、重复性、加样回收率均符合要求。
3结果
分别取绵马贯众提取物粉末6份，每份7mg，精密称定，制备供试品溶液，并按照2.4项下测定法测定，记录各色谱峰峰面积，计算绵马贯众素ABBA含量为79.83％。
实施例2绵马贯众提取物的制备
取绵马贯众药材，粉碎成粗粉，用90％的乙醇加热回流提取3次，提取液合并，减压回收溶剂，得乙醇提取物，然后经硅胶柱层析，收集石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱物，即得绵马贯众提取物。
按实施例1含量测定方法测定绵马贯众素ABBA含量为77.6％。
实施例3绵马贯众提取物的制备
取绵马贯众药材，粉碎成粗粉，用75％的乙醇超声提取3次，提取液合并，减压回收溶剂，得乙醇提取物，然后经硅胶柱层析，收集正己烷-丙酮-乙酸乙酯 (60∶1∶1)洗脱物，即得绵马贯众提取物。
按实施例1含量测定方法测定绵马贯众素ABBA含量为80.12％。
实施例4绵马贯众中间苯三酚单体化合物的制备
取实施例1制备的绵马贯众提取物，经多次硅胶薄层制备，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝60∶1，得化合物白绵马素AA、绵马酸ABP和绵马酸ABA；另取实施例1制备的绵马贯众提取物，经多次硅胶薄层制备，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，得化合物绵马贯众素ABBA和绵马酸ABB；展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，得化合物黄绵马酸AB。
以上单体化合物均为已知化合物，波谱数据与现有文献公开的一致，确定为所述化合物。
化合物结构式见图1。
实施例5绵马贯众提取物和间苯三酚类单体化合物抑制流感病毒H1N1神经氨酸酶活性的研究
1实验原理
4-MUNANA(2’-4-甲基伞形酮-α-N-乙酰神经氨酸)是流感病毒神经氨酸酶的特异性底物，它在神经氨酸酶的作用下产生的代谢产物在355nm照射激发下，可以产生460nm的荧光，通过检测荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶的活性，从而间接地反映了化合物对神经氨酸酶的抑制活性。
2实验材料
2.1主要仪器及设备
MS300磁力搅拌器(上海般特仪器有限公司)、恒温培养箱(上海建恒仪器有限公司)、超净工作台(北京昌平长城空气净化工程公司)、分析天平(德国赛多利斯股份公司)、数字式酸度计(德国赛多利斯股份公司)、SpectraMax M3 荧光酶标仪(美国MolecularDevices公司)、移液器(德国Eppendorf股份公司)、黑色底透96孔板(美国Costar公司)。
2.2主要试剂
无水氯化钙、氢氧化钠、冰醋酸(北京化工厂)、甘氨酸(Biotech)、 MES(2-N-吗啡林-乙磺酸)(Sigma公司)、H1N1(A/Califomia/04/2009)神经氨酸酶(北京Sino BiologicalInc.)、 4-MUNANA(2’-(4-Methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid sodiumsalt hydrate)(Sigma公司)。
2.3实验药物
阳性对照药：奥司他韦胶囊(罗氏制药有限公司)；
实验药物：绵马贯众素提取物(实施例1方法制备)、绵马贯众素ABBA、绵马酸ABA、绵马酸ABP、绵马酸ABB、白绵马素AA、黄绵马酸AB(按实施例4制备)。
3实验方法
3.1溶液配制
MES缓冲液的配制
将44.4mg无水CaCl2和0.64g MES溶解于90mL去离子水H2O中，用 NaOH调节pH至6.5，加水定容至100mL，然后0.22μM滤膜除菌，4℃保存。
甘氨酸-NaOH缓冲液的配制
称取15g甘氨酸，溶于10mL蒸馏水，配成摩尔浓度为2M的甘氨酸溶液。称取8g氢氧化钠，溶于100mL蒸馏水，配成摩尔浓度为2M的氢氧化钠溶液。向100mL 2M的甘氨酸溶液中加入2M氢氧化钠溶液，调节pH值为10.3，加入蒸馏水定容至400mL，即为0.5M甘氨酸-NaOH缓冲液(pH＝10.3)，用时稀释至0.15M。
神经氨酸酶溶液的分装和配制
酶液分装和配制：向1mL无菌水中加入0.3mg BSA，用其将H1N1(200 U)神经氨酸酶溶解分装，稀释倍数不超过5倍，每50μL分装到EP管中， -80℃冰箱保存备用。使用时，将分装的流感H1N1神经氨酸酶用MES缓冲液进行稀释，使其浓度为分别为0.1U/mL，1U/mL，0.22μm微孔滤膜除菌，-20℃保存。
酶活单位：H1N1酶活单位定义为在pH＝7.5，37℃条件下，1min内水解 1nmol 2’-4-甲基伞形酮-α-D-N-乙酰神经氨酸所需要的酶量。
底物溶液的分装和配制
将1mg底物用无菌水溶解，使其浓度为400μM，每100μL分装到EP管中，-20℃冰箱保存备用。使用时，用MES缓冲液进行稀释，使其终浓度为20 μM。
阳性对照药奥司他韦羧酸盐溶液的配制
取1粒市售的奥司他韦磷酸盐胶囊，去掉胶囊外壳，称取2.46mg内含粉末。加20mL蒸馏水，搅拌20min使其溶解。加入蒸馏水定容至50mL，静置，取上清液25mL置于100mL锥形瓶中，向其中加入37.7mg NaOH，室温搅拌6h。用冰醋酸调节PH＝7.5，得到100μM的奥司他韦溶液，用时稀释至所需浓度。
待测化合物溶液的配制
精密称取一定量的待测样品，用DMSO溶解后，加MES缓冲液，配成实验所需浓度。
3.2神经氨酸酶抑制实验步骤
(1)向96孔板的每孔中加入30μL神经氨酸酶溶液(H1N1)。
(2)然后，分别向每孔中加入0/50μL奥司他韦羧酸盐溶液/待测样品溶液，每一个样品浓度设4个复孔，结果计算时取平均值。
(3)向每孔加入0/50/80μL MES缓冲液，使其总体积为80μL。振荡1min，混和均匀，置37℃培养箱中孵育，20min后，每孔均加入底物20μL。
(4)37℃孵育30min，分别向每孔中加入100μL 0.15M甘氨酸-NaOH 缓冲液(pH＝10.3)终止反应。将96孔板置于荧光酶标仪中，在激发光为355nm、发射光为460nm的条件下测定荧光强度。
(5)药物抑制率的计算，抑制率＝(阴性对照荧光数值-待测样品荧光数值)/(阴性对照荧光数值-空白对照荧光数值)×100％
(6)根据待测样品的浓度与相应的抑制率，利用GraphPad Prism软件拟合曲线，得到各个药物的半数抑制浓度IC50。
实验中96孔板加样量见表1。
表1 实验中96孔板的加样量
阳性对照药/待测样品 阴性对照 空白对照
NA 30μL 30μL -
待测化合物 50μL - -
MES缓冲液 - 50μL 80μL
底物 20μL 20μL 20μL
终止液 100μL 100μL 100μL
4实验结果
结果见表2。
表2 绵马贯众素ABBA和绵马贯众提取物
对H1N1流感病毒神经氨酸酶的抑制作用
药物 抑制H1N1活性(IC50)
绵马贯众提取物(μg/mL) 37.03
绵马贯众素ABBA(μM) 26.73±0.57
绵马酸ABA(μM)) 36.39±3.68
绵马酸ABP(μM) 55.97±1.43
绵马酸ABB(μM) 89.51±5.55
黄绵马酸AB(μM) 51.28
白绵马素AA(μM) 117
奥司他韦(nM) 21.65±6.81
实验结果表明，绵马贯众提取物和多种间苯三酚类单体化合物均具有抗流感病毒H1N1(NA)的作用。其中，绵马贯众素ABBA活性最强。

Claims (8)

1.绵马贯众素ABBA在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用。
2.绵马贯众提取物在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用，其特征在于，所述绵马贯众提取物中绵马贯众素的含量大于75％。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述绵马贯众素含量大于80％。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述绵马贯众素含量大于85％。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述绵马贯众素含量大于90％。
6.如权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述绵马贯众提取物以绵马贯众为原料，经水或有机溶剂提取，并经过纯化工艺制备得到。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂选自石油醚、乙醚、环己烷、正己烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种或几种的组合；所述提取方法选自煎煮提取、浸渍提取、回流提取、渗漉提取、微波提取和超声提取中的任意一种；所述纯化工艺选自加压薄层色谱法、重结晶法、高速逆流色谱法、反相硅胶柱分离法，减压正相硅胶柱分离法、正相硅胶柱分离法以及薄层色谱中的任意一种或几种的组合。
8.绵马酸ABA在制备抗H1N1流感病毒药物中的应用。
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