CN102753027B - 平衡脂肪组合物及其在适合肠饲的液体营养组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种平衡脂肪组合物及其在液体营养组合物中的用途，所述液体营养组合物特别适合于管饲。本发明还涉及用于向有需要的患者提供肠营养、特别是用于提供完全的肠营养、特别是用于提供长期的肠营养的所述液体营养组合物。更具体地，所述平衡脂肪组合物和包含所述平衡脂肪组合物的液体营养组合物包括特定含量的亚油酸（LA）、α-亚麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、至少一种中链脂肪酸（MCFA）和至少一种单不饱和脂肪酸（MUFA）。本发明还涉及一种向有需要的人提供肠营养的方法，包括给予有效量的包含本发明的平衡脂肪组合物的所述液体营养组合物。

Description

平衡脂肪组合物及其在适合肠饲的液体营养组合物中的用途
技术领域
本发明涉及一种平衡脂肪组合物及其在液体营养组合物中的用途，特别适于管饲。本发明还涉及用于将肠营养提供给有需要的患者、特别是用于提供完全的肠营养、特别是用于提供长期的肠营养的所述液体营养组合物。更具体地，所述平衡脂肪组合物和包含所述平衡脂肪组合物的液体营养组合物包括特定量的亚油酸（LA）、α-亚麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）、至少一种中链脂肪酸（MCFA）和至少一种单不饱和脂肪酸（MUFA）。本发明还涉及一种向有需要的个体提供肠营养的方法，包括对所述个体给予有效量的包含本发明的平衡脂肪组合物的所述液体营养组合物。
发明背景
1.医疗问题
依赖医疗营养作为其主要或单一营养源（管饲和饮饲）的患者易患饮食性营养不良；但也更可能受益于健康且均衡的营养产品，因为其代替了患者的日常（可能不够健康）饮食。当使用时间较长时（例如在家庭护理环境或疗养所中），最佳且先进的组合物的必要性变得甚至更加迫切。矿物质、维生素和氨基酸的详细指导和要求对于医疗营养是常见的；然而，全面医疗营养的脂肪组合物的指导却很罕见。与之相反，关于针对普通大众的如何健康且均衡地摄取脂肪和脂肪酸的推荐却广泛存在。根据最新的理解，如果与针对某种产品组合物的其他原则不冲突（例如特别的代谢需要），没有理由不给予患者最佳可能的饮食。
由于多种原因，例如疾病、医疗条件、营养不良、医学失能、术后等，患者可能不能够通过嘴摄入食物（例如口服、进食或饮用）来获得必要的营养。因此，已知通过口服营养补剂或管饲来提供医疗肠营养。管饲主要通过使用例如鼻饲管或鼻-空肠饲管的设备、或通过使用经皮内窥镜胃造口术（PEG）或PEG-空肠摄入系统而提供。在该应用的情况中，通过营养补剂口服饲喂或通过饲管饲喂的状态称为肠饲，包括所有上述模式，用于这些饲喂的营养品称为肠营养。使用这类肠营养可能是暂时用于治疗急性病况，或者在慢性障碍的情况下可能是终身的。在后一种情况下，将所述肠营养设计为用于包含所有必需组分的长期给药是基本的。随着医学的进步带来增加的寿命预期和更好的疾病治疗，大量患者将受益于这类设计用于提供长期肠营养的肠营养。
2.技术问题
本发明的目的是提供一种平衡脂肪组合物，其适合用于肠营养组合物中并且符合对健康和均衡饮食的常规推荐。此外，包含在所述肠营养组合物中的平衡脂肪组合物还应被良好地耐受。另外，包含本发明所述的平衡脂肪组合物的肠营养组合物应易于通过管给药，即其应具有低粘度和低密度，其应为pH中性，具有良好的贮存稳定性，不分离、附聚或沉淀。其应适于热处理（例如灭菌和巴氏灭菌），而结构、适口性（尤其对于口服营养组合物）、粘度等没有实质改变。所述平衡脂肪组合物应易与其他组分（例如蛋白质成分、碳水化合物成分、可消化纤维成分和其他成分）混合以提供完全的营养组合物。
为实现本发明，发明人首先确定了尚没有针对需要肠医疗营养的患者的关于平衡脂肪组合物的推荐。为了克服这个问题，发明人收集了大量荷兰和国际机构关于健康和均衡膳食脂肪摄入的推荐和/或指导。由此，发明人限定了一个范围，该范围由这些推荐的最低最大值和最高最小值限定。随后，所述推荐（以En%计）以重量%重新限定，并研究了合适的脂肪来源，然而，没有单一脂肪来源能够满足所述推荐。因此，设计了脂肪来源的组合物以得到所需的平衡脂肪组合物。
在适当的考虑后，发明人发现这类平衡脂肪组合物应包括至少特定量的亚油酸（LA，18:2n-6）、α-亚麻酸（ALA，18:3n-3）、二十二碳六烯酸（DHA，22:6n-3）、二十碳五烯酸（EPA，20:5n-3）、至少一种中链脂肪酸（MCFA，例如8:0和/或10:0）和至少一种单不饱和脂肪酸（MUFA，例如16:1、18:1、20:1、22:1和/或24:1）。更具体地，所述平衡脂肪组合物包含比现有技术（特别是可从例如Abbott、Fresenius、Nestlé和Nutricia获得的市售产品）中更低含量的LA。
出人意料地，所述平衡脂肪组合物可基于常规脂肪来源进行设计，可容易地制备并可用于制备液体营养组合物。
背景技术
EP 1 964 554A1（Katry Inversiones）公开了一种适用于具有特定脂质谱的肠营养组合物的平衡脂肪组合物，以用于肠营养产品。所述脂肪组合物与本发明的不同在于，其包含17.2至22.8重量%（目标值19.95重量%）的LA和1.7至2.4重量%的ALA（目标值2.28重量%）。
WO 2008/046871A2（Nestec SA）公开了针对特定患者群体（例如老年人）的长期管饲营养品。在实施例中所公开的脂肪组合物与本发明在很多方面不同（与本发明的组合物相比，或LA更低或更高、无EPA和DHA，或EPA和DHA更高、ALA更低）。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种脂肪组合物，特别是用于适合管饲的营养组合物的脂肪组合物，所述脂肪组合物包括
-8至15wt%、优选12.5至14.5wt%、最优选13.5至13.9wt%的亚油酸（LA，18:2n-6）；
-3.0至6.0wt%、优选4.0至5.0wt%、最优选4.3至4.7wt%的结合物，
所述结合物由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸（ALA，18:3n-3）、二十二碳六烯酸（DHA，22:6n-3）和二十碳五烯酸（EPA，20:5n-3）组成，其中ALA的量>2.5wt%、更优选>2.7wt%或优选在2.5至4.0wt%范围内，DHA和EPA的总量≤2.5wt%、优选≤1.0wt%；
-10至20wt%、优选14至18wt%、最优选15.7至16.2wt%的至少一种中链脂肪酸（MCFA，例如8:0和/或10:0）；和
-35至79wt%、优选40至70wt%、最优选50至60wt%的至少一种单不饱和脂肪酸（MUFA，例如16:1、18:1、20:1、22:1和/或24:1）；
其中所有相对量均基于所述脂肪组合物中的脂肪酸总量计。相对量不需要合计达100wt%，因为本发明的平衡脂肪组合物还可包括其他类型的脂肪。然而，本发明的平衡脂肪组合物不应大量含有其他不能被技术人员归类为脂肪的组分。
在另一个实施方案中，本发明还涉及一种液体营养组合物，特别是一种包含本发明的平衡脂肪组合物的完全液体营养组合物。所述液体营养组合物特别适合肠饲，特别是长期饲喂。
或者，本发明涉及一种液体营养组合物，其中脂肪组合物包含所述组合物总能量的30至50En%、优选30至40En%。所述液体营养组合物特别适合肠饲，特别是长期饲喂。
在本应用的上下文中，总能量的%还缩写为En%；因此En%为能量百分比的简写，表示对所述组合物的总热值有贡献的组分的相对量。
在本应用的上下文中，术语“至少”还包括开放范围的起点。例如，“至少95重量%”的量表示等于或高于95重量%的任意量。
下面将通过描述本发明的平衡脂肪组合物的原理来进一步阐述本发明。
具体实施方式
脂肪酸代谢
严格来说，多不饱和脂肪酸（PUFA）亚油酸（18:2n-6，缩写为LA，为一种ω-6脂肪酸）和α-亚麻酸（18:3n-3，缩写为ALA，为一种ω-3脂肪酸）是对于人类而言仅有的必需脂肪酸；所有其他生理上和结构上重要的脂肪酸均可衍生自这两种脂肪酸。然而，由延长酶和去饱和酶将LA转化成长链脂肪酸花生四烯酸（20:4n-6，ARA）以及将ALA转化成二十碳五烯酸（20:5n-3，EPA）和二十二碳六烯酸（22:6n-3）在人体中并非非常有效。LA向ARA的转化以及ALA向EPA的转化的估值可变动，但很少超过10%。此外，ALA向DHA的转化估计甚至更低，估值为4%到仅0.2%（Gerster 1998;Burdge et al.2002;Goyens et al.2006）。这些脂肪酸（ARA、EPA、DHA）不仅具有重要的结构作用，而且它们还转化为具有一系列生理和免疫功能的类花生酸和脂质调节剂(resolvins)（Tapiero et al.2002;Calder 2006;Serhan 2006）。ARA、EPA和DHA称为长链PUFA（LCPUFA，碳链长度大于18的PUFA）或LCP，ARA属于ω-6LCPUFA，EPA和DHA属于ω-3LCPUFA。
饮食的组成很大程度地决定了这些脂肪酸以复杂的方式纳入多种细胞和组织。更重要地，脂肪酸——从饮食中得到或由前体合成——在各个水平上竞争能决定纳入组织和/或转化成生物学活性代谢产物的相同酶：竞争能决定（1）进入磷脂和组织，（2）从膜和其他储存位置的释放，（3）转化成其他脂肪酸和（4）转化成多种代谢产物（类花生酸和脂质调节剂）的酶。这些类花生酸和脂质调节剂参与多种多样的生理和免疫过程，调节一系列激素的释放并对神经系统功能具有影响。由于脂肪酸对转化酶的竞争，食用相对过量的LA将促进形成ARA而减少EPA和DHA生成。类似地，相对过量的ALA导致EPA和DHA比ARA更高的产出。因此，这将导致向ARA衍生的代谢产物的移动，或向EPA和DHA衍生的代谢产物的移动。以此方式，饮食中的不同脂肪酸的绝对量和比值二者均影响脂肪酸及其代谢产物的结构和调节作用。
表1多种脂肪酸的代谢综述
表1给出了以饮食（植物）来源的两种必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸起始的人脂肪酸的代谢简图。从这些脂肪酸看出，所有其他重要的脂肪酸可（理论上）得自于酶转化：去饱和酶（Δ5、Δ6）将新的双键插入碳原子之间，延长酶向碳链中加入碳原子。
对于最新推荐的综述
许多机构已公布了肠营养的组成的指导，讨论了特殊患者群的特定饮食需要。例如，ESPEN指导已针对多个患者群体（即心脏病学和肺病学；胃肠病学；老年病学；肝病学；在HIV上的消耗；重症监护；非手术肿瘤学；肾衰竭；手术和移植）进行了公布。然而，这些指导没有一个特别讨论常规肠营养的最佳饮食组成，也没有关于所包括的脂肪组成的详细推荐。另一方面，针对普通大众的关于健康和均衡饮食的推荐正变得越来越详细，因为对于营养在健康特别是预防疾病中的作用的理解在不断发展。
可用性和可及性与公众对健康营养的认识的结合标志着这些饮食推荐适合作为在考虑高级医疗营养产品的脂肪组成时的出发点。因此，似乎必然的是接受常规医疗营养的患者应受益于被认为有益于普通人群的相同饮食组合物。为了确定特定（类的）脂肪酸的最佳水平，对荷兰和国际机构的关于健康和均衡膳食脂肪摄入的推荐进行了详细的比较，其中包括下列机构。所示出的名单并非是完整的，但其反映出适用于“西式”饮食的推荐的范围：
·荷兰健康委员会(Health Council of the Netherlands)(荷兰)
·英国营养基金会(British Nutrition Foundation)(U.K.)
·营养科学咨询委员会(Scientific Advisory Committee on Nutrition)(U.K.)
·Deutsche Gesellschaft für(德国)
·比利时高级健康委员会(Superior Health Council of Belgium)(比利时)
·Agencede SécuritéSanitaire des Aliments(AFSSA)&Centre Nationalet de Recommandations sur la Nutritionet l'Alimentation(CNERNA)-Centre National de la RechercheScientifique(CNRS)(法国)
·SocietàItaliana di Nutrizione Umana(意大利)
·美国心脏协会营养委员会(American Heart Association NutritionCommittee)(U.S.A.)
·粮食和农业组织&世界卫生组织(Food and Agriculture Organization&World Health Organization)(FAO/WHO)
·国际脂肪酸和脂质研究协会(International Society for the Study ofFatty Acids and Lipids)(ISSFAL)
关于健康脂肪摄入的观点在过去几十年内已改变，从降低总脂肪摄入变为更强调不同类型脂肪的区别和承认所谓的“健康脂肪”。关于最佳水平的认定的科学理解在不同国家间可能不同，导致多种推荐。然而，可认定几种通用的推荐：
1.通过降低脂肪摄入（部分）降低总能量摄入；
2.降低反式脂肪（主要源自加工食品）的摄入；
3.降低饱和脂肪的摄入；
4.降低ω-6脂肪酸、特别是亚油酸（LA，18:3n-6）的进食；
5.增加长链ω-3脂肪酸EPA（20:5n-3）和DHA（22:6n-3）的进食，例如通过将（含脂肪的）鱼的进食增加至至少每周1-2次。
在表2中，发明人将推荐结合到被认为是健康且均衡的脂肪酸摄入的范围中：尽管没有一个机构提供表2所列的关于最佳脂肪摄入的所有方面的推荐/指导，然而所有推荐/指导的结合可得到符合所有提及的推荐/指导的最均衡的组成。
这些推荐旨在针对普通（健康）人群，主要目的是预防疾病和降低与饮食习惯有关的死亡率，例如心血管病患的死亡率。虽然现有技术饮饲和管饲的脂肪组合物大部分符合关于健康和均衡脂肪摄入的推荐，但也可识别出几处不同，主要是DHA和EPA——其在用于肠营养的现有产品中通常缺乏——的纳入和LA的含量——其在用于肠营养的现有产品中系统性地过高。
推荐的实施
发明人现已发现可考虑健康和均衡的脂肪摄入的推荐而设计一种适用于肠营养的平衡脂肪组合物。在适当的考虑后，推荐了以下脂肪组合物，其将在下一部分中作更详细的讨论，其考虑以下内容：
1.包含EPA和/或DHA的来源：几乎所有机构均推荐最少以1-2次/周摄入（含脂肪的）鱼，其对应于约500mg EPA+DHA的最小日摄入量。
2.选择具有低LA含量的合适脂肪来源：多个机构推荐将LA的摄入量降低至成人为1至4En%的最小摄入量。
3.包含中链脂肪酸（MCFA）：添加MCFA的来源可提供一种简单并相对廉价的降低LA含量的方式（参见以上第2点）。为了降低LA含量至4En%，可能需要4En%当量的MCFA（所述脂肪组合物的10-20%）。
4.包含富含单不饱和脂肪酸（MUFA）（例如油酸（18:1n-9））的 来源：多个机构推荐MUFA的最小或适当摄入量为10至30En%。包含足够量的MUFA是限制总饱和脂肪酸含量以及替代上述ω-6PUFA的一种极佳方式。
表2来自13个荷兰和国际机构的关于不同类型脂肪的摄入的结合的荷兰和国际推荐。推荐值表示为每日食物热量摄入量的百分比；当这些产品作为全面饮食替代物（全面营养品）而进食时，对于2次热量饮食计算每日摄入量。
在该应用的体系中，表述“平衡的”、“更好平衡的”等用于表示本发明的脂肪组合物是比现有的市售的脂肪组合物更好的对于健康和均衡脂肪摄入的推荐的解决方案。
1.包含EPA和/或DHA的来源
增加鱼油（富含ω-3脂肪酸EPA和DHA）的进食对一系列生理和免疫过程有影响，包括膜流动性和执行机能和信号转导通路。最重要地，增加EPA和DHA的摄入可降低促炎介质（例如细胞因子、白细胞介素和肿瘤坏死因子（TNF））的生成。这通过以下方式实现：（1）与ω-6花生四烯酸（20:4n-6，ARA）竞争纳入膜磷脂，其降低细胞膜的ARA含量并从而降低细胞膜的ARA在类花生酸合成中的可用性，和（2）竞争将ARA转化成促炎类花生酸的相同酶（Calder 2006;Sijben et al.2007）。
多种（机理）研究已确认进食足量的鱼具有以下有益效果：
●减少血清炎性标记物（例如Zampelas et al.2005）
●降低总心率（例如Mozaffarian et al.2005）
●降低血压（例如Theobald et al.2007）
●降低空腹和餐后血浆甘油三酸酯（例如Schwellenbach et al.2006）
●保护免于心律不齐，最可能通过调节心肌钠和钙离子通道（例如Chrysohoou et al.2007）。
已发表了大量摄入更多n-3PUFA的介入，所述介入的目的是减轻与慢性炎症相关的疾病的症状（有时是治疗），所述疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、肿瘤相关的恶病质和炎症性肠病。已发现受鱼油脂肪酸的进食影响的其他疾病尤其包括心血管疾患（CVD）、黄斑变性、骨质酥松、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷/多动症（ADHD）、进食障碍疾患、肿瘤、灼伤和皮肤疾病（Calder 2006）。
可得鱼油的组成和纯度差别非常大。这些油类不仅在EPA和DHA的总量上有差别，而且EPA与DHA的比例也有差别（参见表3）。EPA和DHA在人体中具有不同的功能；EPA的有利影响主要是由于对从ARA合成类花生酸的竞争性抑制，DHA的属性通常与膜机能有关。尽管存在这些功能上的差别，但许多介入研究几乎不提供关于这些脂肪酸的准确摄入量的信息，并非因为这些水平在饮食中难以确定。
表3多种常用鱼油的近似脂肪酸组成（每100克中的克数）。来源：“The Lipid Handbook,第三版.2007.F.D.Gunstone,J.L.Hardwood,A.J.Dijkstra(Eds.).CRC Press,USA.
最通常使用的鱼的品种——即凤尾鱼和沙丁鱼——的特征是EPA跟DHA相比相对过量，相反金枪鱼油则相对富含DHA（表3）。因此，EPA与DHA的比例取决于所使用的种类，且生产过程极大地决定了这些脂肪酸的量。除鱼油——其以甘油三酯的形式包含大部分的EPA和DHA——之外，EPA和DHA还可作为纯的乙基酯而提供。例如，一项研究表明适当补充DHA（0.7g DHA/天，来源于纯化的藻类）可在3个月内降低舒张血压，该效果比在其他研究中通过更高剂量的EPA和DHA结合所获得的效果（Theobald et al.2007）更显著。类似地，在8周后，补充1g/天的DHA与补充1.25g EPA+DHA在降低老年男性的血浆甘油三酯中同样有效（Davidson et al.1997）。尽管在最初的吸收时间上存在任何可能的差异，然而来源于乙基酯和甘油三酯的ω-3LCPUFA能同样较好地纳入血浆脂质中（Luley et al.1990;Hansen et al.1993）。
膳食LCPUFA还可以以磷脂的形式给予，例如来源于蛋类。虽然某些研究报道了与来源于甘油三酯的ω-3LCPUFA相比，来源于磷脂的ω-3LCPUFA具有更好的肠吸收（Carnielli et al.1998），但其他人报道了在婴儿中血浆脂质部分中的LCPUFA的相似外观以及ARA和DHA从磷脂或甘油三酯纳入红血球的基本相同的速率（Sala-Vila et al.2004;Sala-Vila et al.2006）。
如上文所述，膳食α-亚麻酸（ALA）可通过酶转化而转化成长链ω-3脂肪酸EPA和DHA。出现这样的可能性：通过增加ALA的进食量，可提高EPA和DHA的组织水平。ALA的丰富来源有植物油，例如亚麻子油（约60%ALA）、紫苏子油（约50%ALA）和菜籽油（约10%）。然而，在成人中ALA转化成EPA（小于膳食ALA的10%）以及转化成DHA（小于膳食ALA的4%）效率不是非常高，在富含ω-6PUFA的本底膳食中甚至进一步降低40-50%（Gerster 1998;Williams et al.2006）。这暗示将需要高ALA摄入量来达到相当的推荐的单位EPA+DHA摄入量。因此，添加预制的EPA+DHA似乎是必需的。
总之，增加ω-3LCPUFA的膳食摄入可降低多种疾病包括心血管疾患的风险。此外，降低促炎标记物、降低血清甘油三酯和/或降低血压可期望改善一般健康状况。推荐的EPA+DHA摄入量为0.15En%到0.5En%。为了满足大多数机构的最小推荐摄入量，EPA+DHA的日常摄入量应为至少500mg/天（以1500kcal/天的最小日食物摄入量计）。
本发明的平衡脂肪组合物包括3.0至6wt%的结合物，所述结合物由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）组成，其中ALA的量>2.5wt%、更优选>2.7wt%或优选在2.5至4.0wt%范围内，DHA和EPA的总量≤2.5wt%、优选≤1.0wt%。
ω-3多不饱和脂肪酸可作为甘油三酯、乙基酯、磷脂、鞘脂类、糖脂或其他食物等级形式存在。
2.选择具有低LA含量的合适脂肪来源
几乎所有目前的市售商品都含有必需脂肪酸亚油酸（LA）和α-亚麻酸（ALA）以满足最小脂肪酸需求。然而，这两种脂肪酸是所有组织的常规生理功能所需的长链多不饱和脂肪酸（LC PUFA）的前体。普通人群的ω-6摄入量在工业化的过去几十年中已增加，整体共识是西式饮食目前含有过多的ω-6脂肪酸和不足的ω-3脂肪酸（Ailhaud et al.(2006)）。这对一系列生理和免疫功能有影响。
LA的最小摄入量推荐为每天总热量摄入的1%至4%：对于成人，法国机构AFSSA和CNERNA-CNRS提供4En%的最高推荐。没有一家国际委员会和健康协会包括对LA进食量的安全上限值。然而，目前在多种市售产品中使用的脂肪组合物的LA水平比被认为是适当的摄入量高出数倍以防止缺乏。将LA含量限定为接近4En%的最高推荐（合适）摄入量的含量的原因在下节中讨论。
脂肪酸LA和ALA转化成其各自的LCPUFA的过程是由代谢因子的复合体和膳食（脂肪酸）组成所控制的。其中，增加LCPUFA的膳食摄入量可降低LA和ALA的转化，假定是由于负责LA和ALA转化的去饱和和延长酶促途径的产物下调（Brenna 2002）。此外，Emken et al.(1994)很好地证明了在志愿者中，当LA的摄入量从15g/天增加至30g/天时，LA以及ALA向其各自的LCPUFA（ARA、EPA、DHA）的转化降低40-54%（Emken et al.1994）。这些LA摄入量分别对应于4.7和9.3En%（2800kcal/天的饮食），其处于常规膳食摄入以及目前市售的饮饲和管饲的范围内。为了补偿降低的长链ω-3脂肪酸的内源性生成，EPA和DHA应通过饮食提供，这是在本发明的组合物中包含鱼油的另一个论据。
高LA摄入量不仅降低LA和ALA向长链脂肪酸的转化，而且LA还与ALA、EPA以及DHA竞争纳入组织磷脂中：膳食ω-6和ω-3脂肪酸的比例对最终的组织组成具有很强的影响。因此，高水平的LA对鱼油补充效率具有显著影响。虽然ARA（LA的下游产物）的摄入也起作用，但LA是日常（西式）饮食中主要的PUFA。Hibbeln et al.(2006)将ω-6和ω-3脂肪酸的膳食摄入的全世界多样性与心血管疾患和精神疾病的风险进行了比较并估计了ω-3LCPUFA的组织目标：LCPUFA中60%的ω-3脂肪酸（和LCPUFA中40%的n-6脂肪酸）将足以保护98%的人口免于心血管疾病的死亡。因为该水平仅在具有极大鱼进食量的人群（日本、格陵兰）中达到，由此推荐了一种更合适且实际的50%ω-3的组织LCPUFA的组织目标（Hibbeln et al.2006）。Albert et al.(2002)报道，组织LCPUFA的50%ω-3目标例如对应于突然死亡的相对风险降低约60%。通过使用将脂肪酸之间对纳入的竞争考虑在内的配方（Lands et al.1992），EPA+DHA的所需摄入量经计算达到相对于LA本底摄入量的50%ω-3目标（图1）。该图示例说明了鱼油补充的功效在LA摄入量降低时得到增强，或换句话说，鱼油补充的功效在LA摄入量增加时大大降低。例如，与包含3.2En%的LA的膳食相比，在摄入8.9En%的LA时达到相同的组织水平需要大于3倍的EPA+DHA剂量。在知道LA与EPA和DHA竞争纳入组织的情况下，现在我们可确定本发明的LA含量如何与对鱼摄入量——其在0.2-0.5En%EPA+DHA范围内——的推荐相关联。
总之：为了确保根据所有推荐LA的水平均可被视作适当的，需要最小4En%的LA（法国针对成人的推荐）。因为更高水平的LA将降低鱼油补充的功效并不利地影响组织ω-6/ω-3比例，该4En%的水平应优选被看作是营养完全产品的最大水平。通过改造目前在生产中使用的油（也参见下一节），将LA含量降低至4En%是可行的，但应注意保持ALA含量高于1En%ALA（最高推荐的最小ALA摄入量）。以此方式，所述配方的ω-6/ω-3比例可降低至约3:1。优选地，本发明脂肪组合物的比例ω-6：ω-3为约2.5:1-3.5:1，优选3:1，其中术语“约”表示10%的相对偏差。
本发明的平衡脂肪组合物包括10至15wt%的亚油酸（LA）。
亚油酸可作为甘油三酯、磷脂、鞘脂类、糖脂或其他食物等级形式存在。
3.包含中链脂肪酸(MCFA）
大多数目前可得的植物油包含LA，其使得难以将脂肪组合物中的LA含量降低至推荐的4En%。在不损害总脂肪含量的情况下，可能的解决方法是增加其他脂肪酸，例如MUFA（即油酸）。不幸地是，可得的富含MUFA的油（橄榄油、高油酸葵花籽油）也含有LA，这表示增加MUFA的含量还将导致LA含量的增加。或者，可增加饱和脂肪酸含量：目前大多数市售产品的饱和脂肪酸含量大大低于推荐的上限摄入量（参见表2）。然而，增加饱和脂肪酸含量不能直接看作对健康有利，因为其例如可增加血清胆固醇水平。一类可视为更健康的选择的饱和脂肪酸是天然以中链甘油三酯（MCT）的形式存在的中链脂肪酸（MCFA）。MCT是甘油的中链脂肪酸酯，其由3个各包含6至12个碳原子的中链饱和脂肪酸（MCFA）组成。
MCFA的天然来源是椰子油和棕榈仁油。水解时，这些油提供链长主要为8个碳原子（羊脂酸或辛酸）和10个碳原子（羊蜡酸或癸酸）的MCFA的浓缩来源。因此，实际上，当给予MCT或MCFA时，其通常局限至8和10个碳原子的脂肪酸，但（理论上）MCFA也包括6和12个碳原子的碳链。
因此，本发明的MCFA优选地选自来源于椰子油和/或棕榈仁油的MCT。本发明的MCFA的链长为6、7、8、9、10、11或12，优选8、9或10，最优选8或10个碳原子长，或其任意混合物。
MCFA不被视作必需的，因此不被视作日常饮食中的必需部分。虽然MCFA被分类为饱和脂肪，但它们与长链饱和脂肪酸相比具有完全不同的生物化学和生理学特性，这将在下面解释。
（1）与长链脂肪酸（LCFA）相比，MCFA的消化和吸收更容易且更快。从小肠吸收的MCFA（完整的或水解后的）主要通过门静脉传送至肝脏。相反，膳食长链甘油三酯首先在小肠中水解成LCFA并在小肠的粘膜细胞中再酯化成长链甘油三酯。它们随后进入乳糜微粒并通过淋巴系统到达循环系统（Bach et al.1996;Snook et al.1996）。此外，MCFA的消化和吸收不依赖于胰腺酶或胆汁盐。特别是患有吸收障碍综合征和/或胰腺功能不全的患者将受益于富含MCT/MCFA的饮食，因此MCFA通常用作这些患者的优选脂肪来源（Marten et al.2006）。
（2）MCFA易于穿过线粒体膜并迅速氧化（β-氧化）。这（部分地）由于这一事实：含有6至12个碳的脂肪酸不需要肉毒碱来穿过健康的营养良好的成人的肝脏组织中的线粒体膜，这与具有14个或更多碳原子的脂肪酸的依赖肉毒碱的β-氧化相反（Calabrese et al.1999）。脂肪酸的β-氧化导致乙酰辅酶A的生成，所述乙酰辅酶A进入Kreb循环以产生能量，但乙酰辅酶A还可转化成乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和丙酮，统称为酮体。MCFA到线粒体中的迅速吸收可导致乙酰辅酶A的过量生成和酮体的大量生成（生酮效应），所述酮体可在肝脏中进一步代谢，但也可通过体循环运送至其他组织以作为直接可得的能源（Marten et al.2006）。
（3）优选的通过线粒体对MCFA的β-氧化可保护PUFA免于氧化，其可增加EPA和DHA纳入组织磷脂的可用性。少量研究确实已表明这种效果的存在。例如，在一项研究中，对早产儿进行肠饲并使其在7天中接受具有40%MCFA（MCT）的配方或不含MCFA的配方（Rodriguez et al.2003）。这段时期过后，常规剂量的被标记的LA的氧化在MCFA处理组中显著降低。类似地，在另一项关于早产儿的研究中，与只具有PUFA的乳剂相比，非经肠给予具有MCFA和长链甘油三酯（比例1:1）的结合的乳剂8天可导致血浆磷脂和酰基甘油三酯中的LCPUFA水平的少量提高（Lehner et al.2006）。然而，在成人中通过提供MCT/MCFA来保护PUFA的证据有限。
（4）用于能量产生的通过线粒体对MCFA的β-氧化优先性高于LCFA，这（理论上）意味着当作为MCFA提供时更少的脂肪酸存储在脂肪组织中，更多的用于产生能量（Metges et al.1991）。
降低LA含量需要的MCFA或MCT的量较小：例如，对于像NutrisonStandard(NV Nutricia)的市售产品，约4En%的MCFA（C8+C10）足以——与对其他植物油的来源的改造一起——将LA含量从8.3En%降低至4En%。这将对应于脂肪组合物的约10至15%作为MCFA，或每天6-8g MCFA（C8+C10）（1500kcal/天）。在这些水平上，肠胃不适不可能出现，因为高得多的水平已报道是可以被良好耐受。例如，含有40En%脂肪——其中50%由MCT组成——的膳食通常是可以被良好耐受的，尽管在最初服用的几天内有报道少许的肠胃不适和偶尔的恶心（Bourqueet al.2003）。类似地，含有多达67%的MCT形式的脂肪（40En%脂肪）的膳食据报道是可以被志愿者耐受的（St-Onge et al.2003）。
总之，为了协助降低脂肪组合物的LA含量，总PUFA可通过增加饱和脂肪的量而降低：大多数目前市售的产品的总饱和脂肪酸含量较低（<5En%）并且可在推荐的上限水平内（10-12En%）增加。虽然MCFA被分类为饱和脂肪，但这些脂肪酸易于消化并迅速地氧化以产生能量，与存储在脂肪组织中的长链脂肪酸相反。包含MCT/MCFA可作为一种降低产品LA含量（在限度内）的健康方式使用。只需要少量的MCT/MCFA（脂肪组合物的10-15%）以将LA含量降低至4En%的所需水平，条件是其他植物油也进行改造。
本发明的平衡脂肪组合物包括10至20wt%、优选14至18wt%、最优选15.7至16.2wt%的中链脂肪酸（MCFA）。
中链脂肪酸可作为甘油三酯、磷脂、鞘脂类、糖脂或其他食物等级形式存在。
4.包含富含单不饱和脂肪酸(MUFA）的来源
不饱和脂肪酸对氧化敏感，所述氧化导致破坏性氧自由基的产生和对周围分子和细胞的氧化性破坏。由于脂肪酸对氧化的敏感性取决于脂肪酸碳链中双键的数目，因此与多不饱和脂肪酸相比，单不饱和脂肪酸（MUFA）更不易受氧化影响。
动脉粥样硬化——一种在动脉壁上的慢性炎症反应——的形成由脂蛋白质（携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白质）在动脉壁上的沉积而导致。与天然低密度脂蛋白质（LDL）相比，氧化的LDL被认为对动脉壁更具有破坏性，LDL的氧化促进了动脉粥样硬化的形成。提高的循环氧化的LDL浓度显示出与急性冠状动脉症状的严重度的正相关，并且是CHD患者和普通人群中CHD的预兆（Covas,2007）。
用油酸替代饱和脂肪酸可降低形成CHD的风险，例如通过引入油酸而减少亚油酸（C18:2n-6）来实现，其可降低LDL对氧化的敏感性（Reavenet al.,1993;Covas,2007）。此外，当在大约几周时间内在中年男性和女性中将富含饱和脂肪的食物替换为富含高油酸的葵花籽油的食物时，血液中的总LDL浓度以及因子VII的凝固活性降低（Allman-Farinelli et al.,2005）。
所述单不饱和脂肪酸优选地选自棕榈油酸（16:1）、油酸（18:1）、花生酸（20:1）、芥酸（22:1）、神经酸（nervoic acid）（24:1）或其混合物。最优选地，所述单不饱和脂肪酸包括油酸。最优选地，至少80wt%的单不饱和脂肪酸为油酸。
本发明的平衡脂肪组合物包括35至79wt%、优选50至70wt%、最优选50至60wt%的至少一种单不饱和脂肪酸。
合适的增加MUFA含量的来源有例如高油酸葵花籽油、高油酸红花油和橄榄油。
单不饱和脂肪酸可作为甘油三酯、磷脂、鞘脂类、糖脂或其他食物等级形式存在。
平衡脂肪组合物
当称为本发明的平衡脂肪组合物时，所述脂肪组合物可以作为其本身的结合物或混合物得到，其可以作为一组在营养组合物中以限定浓度存在的组分得到，其可以制备为其本身或者其可以通过添加不同的组分LA、ALA、DHA、EPA、MCFA和MUFA或添加包含所述组分连同其他成分的来源以生产包含本发明脂肪组合物的营养组合物而制备。其还可作为多部件试剂盒而得到，包括单独的组分LA、ALA、DHA、EPA、MCFA和MUFA或包括待以限定量结合在一起的所述组分的来源，任选地附有说明如何做到这一点的说明书。
本发明的脂肪组合物还可包含另一种脂肪酸，优选地为选自以下的脂肪酸：除MCFA之外的饱和脂肪酸和除ALA、DHA和EPA之外的多不饱和脂肪酸。
本发明的脂肪组合物可由技术人员通过以合适量结合合适的脂肪来源而制备。根据一个实施方案，可结合以下来源：菜籽油、高油酸葵花籽油、鱼油和MCT油。更具体地结合：约37wt%的菜籽油、约42wt%的高油酸葵花籽油、约2wt%的鱼油和约17wt%的MCT油。对技术人员而言显而易见的是，以上给出的量可根据脂肪来源的具体组成而在一定程度上变化。
营养组合物
出人意料地，本发明的平衡脂肪组合物使得可制备具有长的贮存期限和低粘度的液体肠营养组合物。因此，本发明还涉及一种用于制备液体营养组合物、特别是用作管饲、最特别地用于长期管饲的本发明的平衡脂肪组合物。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及一种包括脂肪组合物的液体营养组合物，所述脂肪组合物包括
-8至15wt%、优选12.5至14.5wt%、最优选13.5至13.9wt%的亚油酸（LA）；
-3.0至6.0wt%、优选4.0至5.0wt%、最优选4.3至4.7wt%的结合物，该结合物由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）组成，其中ALA的量>2.5wt%、更优选>2.7wt%或优选在2.5至4.0wt%范围内，DHA和EPA的总量≤2.5wt%、优选≤1.0wt%；和
-10至20wt%、优选14至18wt%、最优选15.7至16.2wt%的至少一种中链脂肪酸（MCFA，例如8:0和/或10:0）；和
-35至79wt%、优选40至70wt%、最优选50至60wt%的至少一种单不饱和脂肪酸（MUFA，例如16:1、18:1、20:1、22:1和/或24:1）。
其中所有相对量均基于所述脂肪组合物中的脂肪酸总量计。所述相对量不需要合计达100wt%，因为本发明的平衡脂肪组合物还可包括其他类型的脂肪。然而，本发明的平衡脂肪组合物不应大量含有其他不能被技术人员归类为脂肪的组分。
优选地，本发明的液体营养组合物包括本发明的平衡脂肪组合物，该平衡脂肪组合物包括所述组合物的总能量的至少30至50En%、优选30至40En%。
优选地，本发明的液体营养组合物包括至少0.4kcal/ml、优选至少0.7kcal/ml、最优选至少0.9kcal/ml的组合物。
本发明的组合物旨在补充个人饮食或提供完全营养支持。因此，本发明的组合物还可包括至少蛋白质和/或碳水化合物和/或维生素和矿物质的来源和/或益生元的来源。优选地，本发明的组合物为营养完全的组合物。
粘度
在本发明的一个实施方案中，所述液体肠营养组合物在20℃（即室温）下和100s-1的剪切速率下测量的粘度低于500mPa.s，优选为10至200mPa.s、更优选为10至100mPa.s、最优选为低于50mPa.s。粘度可通过使用锥/板几何性状的旋转粘度计而合适地测定。该粘度对于口服给予本发明的液体肠营养组合物而言是理想的，因为人可容易地吸收具有如本发明所显示出的低粘度的食物。该粘度对于管饲的单位剂量也是理想的。
在本发明的一个实施方案中，组合物的密度在1.00g/ml至1.20g/ml、尤其是1.05g/ml至1.15g/ml范围内。
剂量单位
本发明的液体肠营养组合物优选地具有完全食物的形式，即其可满足使用者的所有营养需求。因此，本发明的液体肠营养组合物优选地包含1000至2500kcal的每日剂量。根据患者的病情，日常剂量为约25至35kcal/kg体重/天。因此，70kg的人的常规每日剂量包含约2000kcal。完全食物可为多种剂量单位形式，例如使用1.0kcal/ml的本发明液体肠营养组合物的供应2000kcal/天的能量的8（250ml/单位）至2单位（1l/单位）每天。优选地，所述营养组合物适合于管饲。
所述液体肠营养组合物还可为口服食物补剂，例如在非医学食物或日常饮食之外使用。优选地，作为口服补剂，所述液体肠营养组合物包含小于1500kcal的每日剂量，特别地作为补剂，所述液体肠营养组合物包含500至1000kcal的每日剂量。食物补剂可为多种剂量单位形式，例如使用1.0kcal/ml的本发明液体肠营养组合物的供应500kcal/天的能量的2（250ml/单位）至10单位（50ml/单位）每天。
优选地，所述营养组合物是以在容器（例如塑料袋或小药袋等）中包装、存储和提供的。多种所述容器是已知的，例如500ml、1000ml和1500ml容器在本领域中是已知的。应注意，任意合适的容器均可用于包装、存储和提供本发明的营养组合物。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物以即用液体形式提供，而不需要在使用前复原或混合。本发明的组合物可管饲或口服给药。例如，本发明的组合物可以以罐装、注射和挂袋的形式提供。然而，组合物可以以适于使用水溶液或水复原从而得到本发明组合物的粉末形式提供给有需要的人。
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物为粉末形式，并附有在水性组合物或水中溶解或复原以得到本发明的液体肠营养组合物的说明书。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的液体肠营养组合物可通过优选在水性组合物、特别是水中溶解或复原粉末而得到。
在本发明的一个实施方案中，对本发明的组合物进行包装。包装可具有任意合适的形式，例如，如用吸管排空的块形纸盒；具有可移动盖的纸杯或塑料杯；例如80ml至200ml范围的小瓶和例如10ml至30ml范围的小杯。另一种合适的包装模式是在可食用固体或半固体壳或胶囊（例如明胶状套等）中包含少量体积的液体（例如10ml至20ml）。另一种合适的包装模式是在容器（例如药袋）中的粉末，优选附有在水性组合物或水中溶解或复原的说明书。
功效
本发明还涉及一种将营养提供给有需要的人的方法，包括向所述人给予有效量的包含本发明平衡脂肪组合物的本发明营养组合物。所述人可为老年人、处于疾病状态的人、正从疾病状态中恢复的人或营养不良的人。
本发明还涉及将长期管饲营养提供给有需要的患者。如本文所使用的，术语“长期”指的是超过一个月（30天）。很明显的是，当适合于长期营养时，所述营养品也适合于任意其他更短期间的营养，例如中期营养（10至30天）和短期营养（1至10天）。然而，管饲营养旨在维持患者。如本发明所使用的，“维持患者”指的是其不能通过日常饮食来获得营养但能正常新陈代谢——即未患有新陈代谢障碍——的患者，可为任意年龄的任何人（具体是儿童、成人和老人）。如本文所使用的，术语“日常饮食”指的是通过食用（即，例如通过食用或饮用口服）接受至少所有营养的大部分。由于提供本发明的长期肠营养组合物是为了维持，因此其不针对任何特定障碍（例如癌症、HIV、糖尿病、e.a）的治疗。除了需要肠营养以满足必须的营养需求这一点之外，患者通常是稳定的、能够正常新陈代谢的健康患者。因此，这些患者可能患有多种障碍，包括由于多种病因的吞咽障碍，特别是耳/鼻/喉癌症的手术结果和遭受脑血管意外的患者。
本发明现将通过多个实施例来进一步阐述，但不限于此。
附图列表
图1：
ω-6亚油酸（LA）的本底进食对含有ω-3LCPUFA以达到50%的组织LCPUFA的目标值的膳食补剂功效的影响，所述组织LCPUFA由ω-3脂肪酸组成。在该水平上，可预期心血管死亡风险的显著降低。LA的最高摄入量指的是美国的常规进食量，而LA的最低水平对应于菲律宾人的摄入量，其从供人食用的食品的国内供应的商品数据估算得到。ω-3LCPUFA的所需摄入量由将多种PUFA对纳入组织的竞争考虑在内的经验公式计算得到。所述图表基于来自Hibbeln et al.2006的数据。
实施例
以下平衡脂肪组合物可适合用于本发明的肠组合物中（表4和5）。
表4：本发明的脂肪组合物
表5：本发明的肠组合物
*在这些实施例中，3.9g脂肪相当于3.7g脂肪酸；5.8g脂肪相当于5.5g脂肪酸；9.3g脂肪相当于8.7g脂肪酸。
应理解，多种对本文所述的本发明优选实施方案的修改和改进对本领域技术人员而言将是显而易见的。这种修改和改进可在不背离本发明的主旨和范围且不削弱其优点的情况下做出。因此这类修改和改进也意欲包含在所附权利要求中。
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Claims (19)

1.包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括
-8至15wt％的亚油酸(LA)；
-3.0至6.0wt％的结合物，其由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成，其中ALA的量>2.5wt％，DHA和EPA的总量≤2.5wt％；
-10至20wt％的至少一种中链脂肪酸(MCFA)；和
-35至79wt％的至少一种单不饱和脂肪酸(MUFA)，
其中所有相对量均基于所述脂肪组合物中的脂肪酸总量计。
2.权利要求1的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括12.5至14.5wt％的亚油酸(LA)。
3.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括4.0至5.0wt％的由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成的结合物。
4.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中在所述脂肪组合物中ALA的量>2.7wt％。
5.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中在所述脂肪组合物中ALA的量在2.5至4.0wt％范围内。
6.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中在所述脂肪组合物中DHA和EPA的总量≤1.0wt％。
7.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括35至79wt％的16:1、18:1、20:1、22:1和/或24:1MUFA。
8.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括10至20wt％的8:0和/或10:0MCFA。
9.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括
-12.5至14.5wt％的亚油酸(LA)；
-4.0至5.0wt％的结合物，其由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成，其中ALA的量>2.7wt％，DHA和EPA的总量≤1.0wt％；
-14至18wt％的至少一种中链脂肪酸(MCFA)；和
-40至70wt％的至少一种单不饱和脂肪酸(MUFA)。
10.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括
-12.5至14.5wt％的亚油酸(LA)；
-4.0至5.0wt％的结合物，其由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成，其中ALA的量在2.5至4.0wt％范围内，DHA和EPA的总量≤1.0wt％；
-14至18wt％的至少一种中链脂肪酸(MCFA)；和
-40至70wt％的至少一种单不饱和脂肪酸(MUFA)。
11.权利要求9的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物包括
-13.5至13.9wt％的亚油酸(LA)；
-4.3至4.7wt％的结合物，其由ω-3多不饱和脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)组成，其中ALA的量>2.7wt％，DHA和EPA的总量≤1.0wt％；
-15.7至16.2wt％的至少一种中链脂肪酸(MCFA)；和
-50至60wt％的至少一种单不饱和脂肪酸(MUFA)。
12.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中所述单不饱和脂肪酸包括油酸(18:1)。
13.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中所述脂肪组合物中ω-6:ω-3的比例为约3:1。
14.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物通过结合合适量的菜籽油、高油酸葵花籽油、鱼油和MCT油而制备。
15.权利要求1或2的包括脂肪组合物的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，所述脂肪组合物通过结合约37wt％的菜籽油、约42wt％的高油酸葵花籽油、约2wt％的鱼油和约17wt％的MCT油而制备。
16.权利要求1或2的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中脂肪组合物包含组合物的30至50的能量百分比。
17.权利要求1或2的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其中脂肪组合物包含组合物的30至40的能量百分比。
18.权利要求1或2的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物，其能量含量为至少0.4kcal/ml组合物。
19.权利要求1或2的用于长期饲喂的液体营养管饲组合物用作管饲物的用途。
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