CN102731362A - 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法 - Google Patents

1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102731362A
CN102731362A CN2012102361058A CN201210236105A CN102731362A CN 102731362 A CN102731362 A CN 102731362A CN 2012102361058 A CN2012102361058 A CN 2012102361058A CN 201210236105 A CN201210236105 A CN 201210236105A CN 102731362 A CN102731362 A CN 102731362A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compounds
preparation
compound
preparing
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102361058A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102731362B (zh
Inventor
周西朋
祝兴勇
郑兴旺
杨民民
吴希罕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Pharmaceutical Stone Co., Ltd.
Original Assignee
NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201210236105.8A priority Critical patent/CN102731362B/zh
Publication of CN102731362A publication Critical patent/CN102731362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102731362B publication Critical patent/CN102731362B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物（I）及其中间体的制备方法。其特征是：以化合物IV为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应；再在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺发生氟代反应得到中间体。中间体在碱性条件发生水解反应即得（I）。本发明的制备方法反应条件比较温和，操作简单，每步产率都比较高，制备中间体的总收率可达74％；由中间体制备化合物（I）的总收率为99％。

Description

1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法。
背景技术
氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接，因此，1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷类衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。
对于1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物（I）的制备，文献报道相关化合物方法如下：
文献J.Org.Chem.74(5)(2009)2250-2253报道化合物（I）的合成方法如下：
试剂和收率：（a）叔丁醇钾，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），收率：41％；（b）NH3/MeOH（甲醇），收率：77％；（c）二苯甲酮亚胺，二氯甲烷（DCM）收率：71％；（d）三乙胺三氢氟酸盐，N-溴代丁二酰亚胺（NBS），DCM，收率：69％；（e）NaCNBH3，醋酸（HOAc），MeOH，收率：74％；（f）20％Pd/C，二碳酸二叔丁酯（Boc2O），乙酸乙酯（EA），收率：62％；（g）硝酸铈铵，CH3CN/H2O，收率：74％；（h）NaIO4，RuCl3.3H2O，CH3CN/H2O，收率：47％。
该报道的合成方法存在以下不足：路线长，需要8步反应才能得到化合物（I），总收率为2.46％，收率非常低，所以不具备大规模制备的可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的合成方法。主要解决现有化合物I的步骤长、收率低、无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以化合物（XI）为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物（XII）；第二步在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）发生氟代反应得到新的中间体化合物（XIII）。
Figure BDA00001864222200021
中间体化合物（XIII）在碱性条件发生水解反应即可得到化合物（I）。
上述两个反应式中由化合物XI制备化合物XII时，是在碱性条件下进行。所述碱优选NaHCO3、Na2CO3或三乙胺。该步骤反应溶剂优选乙酸乙酯/水、四氢呋喃/水或者二氯甲烷。该步骤中化合物XI∶二碳酸二叔丁酯∶碱的摩尔比优选为1.0∶0.9～2.0∶1.0～3.0。
由化合物XII制备化合物XIII时，也是在碱性条件下。所述碱优选双三甲基硅基胺基锂（LiHMDS）、双(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。该步骤反应溶剂优选四氢呋喃或者乙醚。该步骤中化合物XII∶N-氟代双苯磺酰胺∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。该步骤的反应温度优选为-70℃～-90℃。
由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.0∶3.0。所述碱优选氢氧化钠。该步骤反应溶剂优选甲醇/水。
本发明的制备方法反应条件比较温和，操作简单，每步产率都比较高，制备中间体化合物（XIII）总收率可达74％；由中间体化合物（XIII）制备化合物（I）的总收率可达99％，并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
中间体化合物XIII的制备
化合物XII的合成
Figure BDA00001864222200031
在4L水中加入化合物XI(740.0g，4.88mol，1.0eq.)，加入4L乙酸乙酯，2L H2O，冰水浴下搅拌，分批加入NaHCO3(820.6g，9.77mol，2.0eq.)，再加入Boc2O(1064.8g，4.88mol，1.0eq.)，室温搅拌8h，反应结束后分液，EA萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物XII无色油状物793.0g，收率：75.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.10-4.12(d，J＝7.6Hz,4H)，3.77(s,3H)，3.33-3.40(m，1H)，1.46(s,9H)。化合物XIII的合成
Figure BDA00001864222200032
将化合物XII（80.0g，0.37mol，1.0eq.），N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）（175.8g,0.557mol,1.5eq.）投入2L四口瓶中，加入THF500mL，溶解后，降温至-78℃左右，滴加LiHMDS（1M，670mL，1.8eq.），滴加完毕后，保温反应3h。倒入氯化铵水溶液500mL中，分出有机相，水相用EA（300mL×2）萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，柱层析（洗脱剂PE/EA）得到化合物XIII无色油状物59.3g，收率68.4％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33-4.41(q，2H)，4.14-4.23(q，2H)，3.89(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例2
化合物I的合成
Figure BDA00001864222200041
将化合物XIII（50.0g,0.214mol,1.0eq.）投入1L四口瓶中，加入2M NaOH214mL和甲醇100mL，20℃下反应4小时，用2N HCl调pH至酸性，浓缩后，用二氯甲烷（500mL×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物I白色固体46.4g，收率99.0％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(b，1H)，4.41-4.49(q，2H)，4.20-4.28(q，2H)，1.48(s，9H)。
实施例3
中间体化合物XIII的制备
化合物XII的合成
Figure BDA00001864222200042
在4L水中加入化合物XI(740.0g，4.88mol，1.0eq.)，加入4L四氢呋喃，2L H2O，冰水浴下搅拌，分批加入Na2CO3(1553g，14.655mol，3.0eq.)，再加入Boc2O(1597.2g，7.32mol，1.5eq.)，室温搅拌10h，反应结束后分液，EA萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物XII无色油状物740.4g，收率：70.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.10-4.12(d，J＝7.6Hz,4H)，3.77(s,3H)，3.33-3.40(m，1H)，1.46(s,9H)。化合物XIII的合成
将化合物XII（80.0g，0.37mol，1.0eq.），N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）（175.8g,0.557mol,1.5eq.）投入2L四口瓶中，加入THF500mL，溶解后，降温至-78℃左右，滴加NaHMDS（1M，745mL，2.0eq.），滴加完毕后，保温反应4h。倒入至氯化铵水溶液500mL中，分出有机相，水相用EA（300mL×2）萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，柱层析（洗脱剂PE/EA）得到化合物XIII无色油状物52.4g，收率60.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33-4.41(q，2H)，4.14-4.23(q，2H)，3.89(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例4
化合物I的合成
Figure BDA00001864222200051
将化合物XIII（50.0g,0.214mol,1.0eq.）投入1L四口瓶中，加入2M NaOH321mL和甲醇100mL，20℃下反应4小时，用2N HCl调pH至酸性，浓缩后，用DCM（500mL×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物I白色固体46.1g，收率98.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(b，1H)，4.41-4.49(q，2H)，4.20-4.28(q，2H)，1.48(s，9H)。

Claims (10)

1.一种中间体化合物（XIII）的制备方法，包括：
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
Figure FDA00001864222100012
3.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，碱为NaHCO3、Na2CO3或三乙胺。
4.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，反应溶剂选自乙酸乙酯/水、四氢呋喃/水或者二氯甲烷。
5.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，化合物XI∶二碳酸二叔丁酯∶碱的摩尔比为1.0∶0.9～2.0∶1.0～3.0。
6.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，碱选自双三甲基硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚。
7.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，化合物XII∶N-氟代双苯磺酰胺∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。
8.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，反应温度为-70℃～-90℃。
9.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0。
10.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，碱为氢氧化钠；溶剂为甲醇/水。
CN201210236105.8A 2012-07-09 2012-07-09 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法 Active CN102731362B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210236105.8A CN102731362B (zh) 2012-07-09 2012-07-09 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210236105.8A CN102731362B (zh) 2012-07-09 2012-07-09 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102731362A true CN102731362A (zh) 2012-10-17
CN102731362B CN102731362B (zh) 2014-03-19

Family

ID=46987752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210236105.8A Active CN102731362B (zh) 2012-07-09 2012-07-09 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102731362B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105384673A (zh) * 2015-11-09 2016-03-09 南京富润凯德生物医药有限公司 3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454286A (zh) * 2006-08-31 2009-06-10 卫材R&D管理有限公司 苯氧基吡啶衍生物的制备方法
WO2010132670A2 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Pentacycline compounds
CN102477007A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 苏州凯达生物医药技术有限公司 一种制备s-n-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454286A (zh) * 2006-08-31 2009-06-10 卫材R&D管理有限公司 苯氧基吡啶衍生物的制备方法
WO2010132670A2 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Pentacycline compounds
CN102477007A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 苏州凯达生物医药技术有限公司 一种制备s-n-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVA VAN HENDE，等: "Synthesis of 1-Boc-3-fluoroazetidine-3-carboxylic Acid", 《J.ORG.CHEM》 *
JEAN-PIERRE GENET: "Synthesis of 3-Fiuoro Azetidinone By Electrophilic Fluorination", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105384673A (zh) * 2015-11-09 2016-03-09 南京富润凯德生物医药有限公司 3-氟代-氮杂环丁烷衍生物的合成方法
CN105384673B (zh) * 2015-11-09 2017-11-14 南京富润凯德生物医药有限公司 3‑氟代‑氮杂环丁烷衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102731362B (zh) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3539968B1 (en) Novel trityl protecting agent
CN105753944B (zh) 达卡他韦及其衍生物的制备中间体
CN104177331B (zh) 比拉斯汀的制备方法
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN102731362B (zh) 1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法
CN101575298A (zh) 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法
CN103554108A (zh) 一种改进的他达拉非制备方法
CN111018838A (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN101891636A (zh) 制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法
CN109796457A (zh) 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用
CN102633802B (zh) 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法
CN103319411A (zh) 一种制备咪达那新的方法
CN105669513A (zh) 一种多取代3-炔基吡咯衍生物的制备方法
CN103787921B (zh) 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法
CN107353266B (zh) 一种烯酸溴内酯化的制备方法
CN102924548A (zh) 卡培他滨的合成方法
CN101880285B (zh) 一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法
CN101260079B (zh) 一种7，8-二氢喹啉-2，5(1h，6h)-二酮类衍生物的制备方法
WO2012157504A1 (ja) β－ラクタム化合物およびその製造方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
KR101032761B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
CN105384673B (zh) 3‑氟代‑氮杂环丁烷衍生物的合成方法
CN103965184A (zh) 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN110981795B (zh) 一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法
CN110683943B (zh) 一种氟代1,3-烯炔类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee after: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.

Address before: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee before: Nanjing Medical Stone and Medicine Research and Development Co., Ltd.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170220

Address after: The eastern and Economic Development Zone 253000 Shandong city of Dezhou Province plain county first

Patentee after: Shandong Matisse love Biological Technology Co. Ltd.

Address before: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee before: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 253000 Plain County Economic Development Zone, Dezhou City, Shandong Province (Eastern District)

Patentee after: Shandong Pharmaceutical Stone Co., Ltd.

Address before: The eastern and Economic Development Zone 253000 Shandong city of Dezhou Province plain county first

Patentee before: Shandong Matisse love Biological Technology Co. Ltd.

CP03 Change of name, title or address