具体实施方式
通过下面的实施例详细解释本发明,这些实施例只是举例说明,绝不限制本发明的范围。
实施例 1 按照如下流程制备
6-氟-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-1),
6-氟-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-1)和
6-氟-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-1)
1) 4-氟水杨醛(a-1)的制备
于1000 mL三颈瓶中加入3-氟苯酚(33.6 g, 0.3 mol)和干燥乙腈(340 mL),室温搅拌下依次加入无水氯化镁(85.5 g,0.9 mol)和三乙胺(75.8 g, 0.75 mol),室温搅拌30 min,然后加入多聚甲醛(45 g,1.5 mol),氮气保护下升温回流反应5 h,减压蒸除约1/3溶剂,残留物用10%盐酸调pH至3,乙酸乙酯(150 mL×3)萃取,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干,得棕红色油状物。经环已烷重结晶,得褐色针状结晶 (18.1 g, 43.1%),mp: 64.9-66.0℃。
2) 6-氟-2-乙酰基苯并呋喃(b-1)的制备
于500 mL三颈瓶中加入4-氟水杨醛(18.1 g,129 mmol),氢氧化钾(8.0 g,142 mmol)和无水乙醇(145 mL),升温至回流,滴加氯丙酮(15.5 g, 168 mmol),加毕继续反应3 h, TLC监测4-氟水杨醛完全反应,趁热抽滤除去无机盐,滤液减压蒸除1/3溶剂,冷却后析出固体,抽滤,无水乙醇洗涤,50℃真空干燥,得粉色绵状结晶(14.9 g, 64.7%),mp: 94.5-95.3℃。
3) 6-氟-2-乙基苯并呋喃(c-1)的制备
于250 mL茄形瓶中加入6-氟-2-乙酰基苯并呋喃(14.7 g, 82.1 mmol),80% 水合肼(12.8 mL, 205 mmol)和乙二醇(120 mL),升温回流反应0.5 h,冷却至室温后加氢氧化钾(8.3 g, 148 mmol),再次升温回流反应3 h,TLC监测原料反应完全,冷却,加水稀释,乙酸乙酯(100 mL×4)萃取,水洗两次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干,得棕黄色油状物(11.5 g, 84.9%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 5.5 Hz, Ar-H), 7.12 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 6.93 (m, 1H, Ar-H), 6.33 (d, 1H, J = 0.9 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 6-氟-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入4-甲氧基苯甲酸(12.8 g, 84.1 mmol),氯化亚砜(32 mL)和数滴DMF,40℃下反应3 h,减压浓缩至干,得4-甲氧基苯甲酰氯备用。
于250 mL反应瓶中加入上步制得的4-甲氧基苯甲酰氯,以及2-乙基-6-氟苯并呋喃(11.5 g, 70.1 mmol)和干燥二氯甲烷(90 mL),室温搅拌下滴加无水四氯化锡(40.2 g, 154 mmol),加毕室温反应24 h,TLC检测原料c-1完全反应,倒入水(200 mL)中搅拌淬灭,过滤除去不溶物,分出有机层,水层二氯甲烷(90 mL×2)萃取,合并有机层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干得粗产品,石油醚重结晶,得棕色结晶性粉末(17.9 g, 86.2 %), mp: 83.1-84.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, 2H, J = 8.8 and J = 1.8, Ar-H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 5.5 Hz, Ar-H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.2 Hz, Ar-H), 6.96 (m, 3H, Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.86 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-氟-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-1)的制备
于500 mL反应瓶中加入原料d-1(12.0 g, 40.3 mmol)和干燥二氯甲烷(96 mL),降温至-25℃,滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液,加毕升至室温,反应24 h,TLC检测原料d-1反应完全,降温至-15℃,加水淬灭,滤除不溶物,分出有机层,水层用二氯甲烷(100 mL×2)萃取,合并有机层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干得粗产品,冰乙酸重结晶,得灰色结晶性粉末(4.7 g, 41.1 %), mp: 135.0-135.9℃。
MS (ESI): m/z 282.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3350.1, 1620.2, 1601.4, 1571.2, 1488.7, 1382.1, 1124.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.63 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and 2.3 Hz, Ar-H), 7.39(dd, 1H, J = 8.7 Hz and 5.5 Hz, Ar-H), 7.15 (td, 1H, J = 8.8 Hz and 2.3 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.78(q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-氟-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入TJ-N-1(1.0 g, 3.5 mmol)和二氯甲烷(30 mL),5-10℃下滴加二氯甲烷(30 mL)稀释的溴素(0.62 g, 3.87 mmol),加毕反应24 h,饱和亚硫酸氢钠水溶液洗,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干,70%的乙醇重结晶,得类白色粉末 (0.7 g, 54.8 %), mp: 146.4-148.3℃。
MS (ESI): m/z 360.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3342.5, 1624.7, 1592.9, 1563.9, 1488.7, 1369.6, 1228.2, 1121.8; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.38 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.66 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and 5.6 Hz, Ar-H), 7.15 (m, 2H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 6-氟-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-1)的制备
于100 mL反应瓶中加入TJ-N-1(2.0 g, 7.0 mmol),无水乙酸钠(0.9 g, 10.6 mmol)和冰乙酸(30 mL),5-10℃下缓慢滴加冰乙酸(30 mL)稀释的溴素(2.5 g, 15.5 mmol),加毕反应2 h,TLC检测TJ-N-1反应完全,滴加水(20 mL)后析出分散性较好的固体,大量水洗,50℃真空干燥,得粗产品,再用70 %乙醇重结晶得类白色针状结晶 (2.3 g, 73.9 %), mp: 121.5-122.5℃。
MS (ESI): m/z 440.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3080.0, 1616.2, 1580.6, 1544.1, 1491.7, 1395.4, 1290.9, 1128.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (s, 1H, OH), 7.93 (s, 2H, Ar-H), 7.65 (dd, 1H, J = 6.4 Hz and 4.0 Hz, Ar-H), 7.47 (dd, 1H, J = 6.4 Hz and 3.3 Hz, Ar-H), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3)。
实施例 2 按照如下流程制备
6-氯-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-2),
6-氯-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-2)和
6-氯-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-2)
1) 4-氯水杨醛(a-2)的制备
3-氯苯酚为原料,制备方法同(a-1),得棕红色油状物(49 g,64.7%),直接用于下步反应。
2) 6-氯-2-乙酰基苯并呋喃(b-2)的制备
以4-氯水杨醛(a-2)为原料,制备方法同(b-1),得粉色鳞状结晶(16.7 g, 22.8%), mp: 117.0-117.7℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.47 (s, 1H, Ar-H), 7.29 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and J = 1.7 Hz, Ar-H), 2.61 (s, 3H, CH3)。
3) 6-氯-2-乙基苯并呋喃(c-2)的制备
制备方法同(c-1),得类白色结晶性粉末(13.7 g, 89.4%), mp: 55.9-57.0℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.3 Hz and 1.7 Hz, Ar-H), 6.34 (s, 1H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.4 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 6-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-2)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经石油醚重结晶,得类白色结晶(20.1 g, 84.2 %), mp: 76.5-77.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.9, Ar-H), 7.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4, Ar-H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4 HZ and J = 1.8 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.9, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.89 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-氯-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-2)的制备
制备方法同(TJ-N-1),粗产品经冰乙酸重结晶,得类白色鳞状结晶(3.7 g, 32.3 %), mp: 148.5-149.7℃。
MS (ESI): m/z 298.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3191.5, 1614.7, 1574.8, 1470.2, 1388.1, 1274.3, 1167.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.84 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.34 (m, 2H, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-氯-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-2)的制备
制备方法同(TJ-S-1),所得粗产品用70%乙醇重结晶得白色粉末(0.7 g, 55.4 %), mp: 145.6-146.9℃。
MS (ESI): m/z 376.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3207.0, 1620.9, 1573.1, 1469.7, 1416.0, 1386.4, 1232.4, 1139.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.86 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 6-氯-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-2)的制备
制备方法同(TJ-D-1),粗产品经无水乙醇重结晶,得白色绵状结晶(1.1 g, 36.0 %), mp: 169.6-170.5℃。
MS (ESI): m/z 456.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3335.8, 1638.3, 1584.4, 1550.5, 1469.6, 1314.7, 1261.3, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (s, 1H, OH), 7.90 (m, 3H, Ar-H), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and 1.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 3 按照如下流程制备
6-溴-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-3),
6-溴-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-3)和
6-溴-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-3)
1) 6-溴-2-乙酰基苯并呋喃(b-3)的制备
制备方法同(b-1),得粉色鳞状结晶(11.0 g, 35.6%), mp: 103.8-104.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 2.61 (s, 3H, CH3)。
2) 6-溴-2-乙基苯并呋喃(c-3)的制备
制备方法同(c-1),得类白色结晶性粉末(9.7 g, 93.7%), mp: 59.6-60.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H, Ar-H), 7.28 (m, 2H, Ar-H), 6.34 (s, 1H, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 6-溴-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-3)的制备
制备方法同(d-1),粗产品重结晶(石油醚:乙酸乙酯=3:2)得浅黄色针状结晶(11.9 g, 76.9 %), mp: 111.8-112.7。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.8, Ar-H), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.4 and J = 1.6, Ar-H), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.88 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3)。
4) 6-溴-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-3)的制备
制备方法同(TJ-N-1),粗产品经无水乙醇重结晶,得白色粉末(3.4 g, 53.0 %), mp: 155.0-156.9℃。
MS (ESI): m/z 342.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3197.7, 1614.7, 1574.8, 1465.8, 1387.5, 1273.8, 1167.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz, Ar-H), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and J = 1.7 Hz, Ar-H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 6-溴-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-3)的制备
投料方法同(TJ-S-1),反应结束后,减压浓缩除去约2/3溶剂,析出白色固体,抽滤,无水乙醇重结晶,真空干燥得白色粉末(0.72 g, 58.6 %), mp: 160.4-162.0℃。
MS (ESI): m/z 422.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3336.0, 2922.1, 1638.1, 1582.6, 1550.3, 1465.9, 1313.8, 1261.8, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 6-溴-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-3)的制备
投料方法同(TJ-S-1),反应结束后,减压浓缩除去约2/3溶剂,析出白色固体,抽滤,无水乙醇重结晶,真空干燥得白色粉末(0.72 g, 58.6 %), mp: 160.4-162.0℃。
MS (ESI): m/z 422.8, [M-H]-; IR (cm-1): 3336.0, 2922.1, 1638.1, 1582.6, 1550.3, 1465.9, 1313.8, 1261.8, 1140.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.1 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3).
7) 6-溴-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-3)的制备
制备方法同(TJ-D-1),粗产品经无水乙醇重结晶,得淡黄色绵状结晶(0.63 g, 43.2 %), mp: 183.1-184.1℃。
MS (ESI): m/z 500.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3338.5, 1637.8, 1582.5, 1550.5, 1466.0, 1314.9, 1261.2, 1140.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.05 (s, 1H, OH), 7.99 (d, 1H, J = 1.4 Hz, Ar-H), 7.94 (s, 2H, Ar-H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4 Hz and J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 4 按照如下流程制备
5-氟-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-4),
5-氟-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-4)和
5-氟-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-4)
1) 5-氟-2-乙酰基苯并呋喃(b-4)的制备
制备方法同(b-1),得黄色结晶性粉末(12.1 g, 52.7%), mp: 82.4-83.6℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and J = 4.1 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 0.5 Hz, Ar-H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 7.21 (td, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 2.62 (s, 3H, CH3)。
2) 5-氟-2-乙基苯并呋喃(c-4)的制备
制备方法同(c-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40),得淡黄色透明油状物(16.7 g, 67.9%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30(dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.90 (td, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.33 (d, 1H, J = 0.7 Hz, Ar-H), 2.77 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 5-氟-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-4)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经石油醚重结晶,得类白色结晶性粉末(19.1 g, 62.9%), mp: 61.7-63.0℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 2H, J = 8.7, Ar-H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 4.0 Hz, Ar-H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.8 Hz and J = 2.4 Hz, Ar-H), 6.99 (m, 3H, Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-氟-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-4)的制备
制备方法同(TJ-N-1),得类白色粉末(9.7 g, 82.2%)。
取1.5 g柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:5),得淡黄白色结晶性粉末(0.43 g), mp: 131.4-132.5℃。
MS (ESI): m/z 282.9 [M-H]-; IR (cm-1): 3107.5, 1611.7, 1560.6, 1457.9, 1388.8, 1168.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H, OH), 7.67 (m, 3H, Ar-H), 7.17 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-氟-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-4)的制备
制备方法同(TJ-S-1),粗产品经冰乙酸重结晶,得类白色鳞状结晶(0.65 g, 50.9%), mp: 157.3-158.7℃。
MS (ESI): m/z 360.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3218.6, 1622.9, 1597.0, 1577.9, 1467.7, 1453.3, 1372.2, 1307.1, 1259.8, 1230.5, 1172.6; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (s, 1H, OH), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.21 (dd, 1H, J = 9.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H), 7.15 (dd, 1H J = 8.9 Hz and J = 2.7 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-氟-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-4)的制备
制备方法同(TJ-D-1),粗产品经快速柱纯化(氯仿),得白色粉末(1.4 g, 30.0%), mp: 122.0-123.4℃。
MS (ESI): m/z 440.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3223.6, 1618.1, 1584.4, 1562.2, 1452.9, 1393.7, 1292.5, 1235.2, 1151.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (d, 2H, J = 3.9 Hz, Ar-H), 7.71 (dd, 1H, J = 9.8 Hz and J = 4.2 Hz, Ar-H), 7.22 (m, 2H, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 5 按照如下流程制备
5-氯-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-5),
5-氯-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-5)和
5-氯-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-5)
1) 5-氯-2-乙酰基苯并呋喃(b-5)的制备
制备方法同(b-1),得青色结晶性粉末(24.9 g, 50.1%), mp: 94.0-95.2℃。
2) 5-氯-2-乙基苯并呋喃(c-5)的制备
制备方法同(c-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40),得无色透明油状物(21.1 g, 91.3%)。
3) 5-氯-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-5)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经石油醚重结晶,得类白色结晶性粉末(27.3 g, 74.3%), mp: 77.5-78.4℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3).
4) 5-氯-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-5)的制备
制备方法同(TJ-N-1),(乙酸乙酯:石油醚=1:2)重结晶,得类白色结晶性粉末(5.5 g, 32.0%), mp: 148.7-150.4℃。
MS (ESI): m/z 299.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3210.4, 1619.9, 1586.6, 1447.3, 1370.5, 1284.4, 1233.6, 1165.7; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H, OH), 7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-氯-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-5)的制备
制备方法同(TJ-S-1),粗产品冰乙酸重结晶,得类白色结晶性粉末(0.82 g, 32.5%), mp: 169.6-170.3℃。
MS (ESI): m/z 376.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3317.5, 1620.5, 1589.1, 1554.0, 1446.5, 1364.2, 1232.4, 1134.9; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.94 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.68 (m, 2H, Ar-H), 7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and J = 1.4 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-氯-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-5)的制备
制备方法同(TJ-D-1),粗产品经80%冰乙酸重结晶,得类白色结晶性粉末(0.95 g, 31.1%), mp: 128.4-129.3℃。
MS (ESI): m/z 456.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3250.0, 1618.2, 1581.6, 1543.6, 1447.7, 1368.6, 1227.8, 1169.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s, 1H, OH), 7.95 (s, 2H, Ar-H), 7.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.2 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 6 按照如下流程制备
5-溴-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-6),
5-溴-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-6)和
5-溴-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-6)
1) 5-溴-2-乙酰基苯并呋喃(b-6)的制备
制备方法同(b-1),得淡黄色针状结晶(18.2 g, 51.0%), mp: 109.4-110.9℃ (文献[38]mp: 110℃)。
2) 5-溴-2-乙基苯并呋喃(c-6)的制备
制备方法同(c-1),得淡黄色油状物(18.4 g, 90.7%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.56 (d, 1H, J = 1.3 Hz, Ar-H), 7.24 (m, 2H, Ar-H), 6.28 (s, 1H, Ar-H), 2.76 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
3) 5-溴-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-6)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经石油醚重结晶,得类白色结晶性粉末(20.9 g, 59.2%), mp: 65.3-67.1℃。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 1H, J =1.8 Hz, Ar-H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 2.1 Ar-H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-溴-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-6)的制备
制备方法同(TJ-N-1),得粉色粉末(6.0 g, 85.0%)。
取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:3)得白色粉末,mp:151.0-152.9℃。
MS (ESI): m/z 342.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3185.3, 1618.9, 1585.6, 1445.4, 1369.0, 1284.4, 1235.1, 1165.6; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 6.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-溴-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-6)的制备
制备方法同(TJ-S-1),粗产品经(氯仿:石油醚=3:1)重结晶,得类白色结晶性粉末(0.18 g, 14.6%), mp: 170.8-172.6℃。
MS (ESI): m/z 422.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3321.4, 1621.5, 1588.9, 1554.5, 1445.5, 1363.2, 1231.0, 1134.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H, OH), 7.94 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz ,Ar-H), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 5-溴-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-6)的制备
制备方法同(TJ-D-1),粗产品经(乙醇:乙酸乙酯=1:2)重结晶,得类白色结晶性粉末(0.6 g,14.7%), mp: 179.5-180.8℃。
MS (ESI): m/z 500.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3339.3, 1637.9, 1582.4, 1550.4, 1466.0, 1314.6, 1228.6, 1140.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.05(br, 1H, OH), 7.94 (m, 3H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.38 (m, 1H, Ar-H), 2.88 (m, 2H, CH2), 1.26 (m, 3H, CH3)。
实施例 7 按照如下流程制备
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-7),
2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-7)和2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-7)的制备
1) 2-乙酰基-5,7-二叔丁基苯并呋喃(b-7)的制备
投料方法同(b-1),反应结束后,过滤除去无机盐,滤液减压浓缩至干,得棕红色油状物(20.5 g, 84.3%),直接用于下步反应。取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:4),得白色结晶性粉末,mp: 80.1-81.9℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 2.62 (s, 3H, CH3), 1.53 (s, 9H, C(CH3)3), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3)。
2) 2-乙基-5,7-二叔丁基苯并呋喃(c-7)的制备
制备方法同(c-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:40),得无色透明油状物(18.9 g, 59.3%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 6.31 (d, 1H, J = 0.7 Hz, Ar-H), 2.78 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 1.36 (s, 9H,C(CH3)3), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3)。
3) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-7)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经石油醚重结晶,得粉色针状结晶(6.8 g, 16.4%), mp: 95.0-95.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.35 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.85 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.52 (s, 9H, 3CH3), 1.32 (t, 12H, J = 7.5 Hz, 4CH3)。
4) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-7)的制备
制备方法同(TJ-N-1),粗产品经石油醚浆洗,得白色粉末(5.8 g, 82.4%), mp: 165.9-166.9℃。
MS (ESI): m/z 377.1 [M-H]-; IR (cm-1): 3271.4, 2957.4, 1621.5, 1583.9, 1413.1, 1360.6, 1233.3, 1161.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.44 (s, 1H, OH), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.26 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.48 (s, 9H, 3CH3), 1.26 (m, 12H, 4CH3)。
6) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-7)的制备
制备方法同(TJ-S-1),粗产品经柱层析纯化(氯仿),得淡黄色粉末(2.2 g, 32.5%), mp: 163.0-164.8℃。
MS (ESI): m/z 455.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3114.6, 2961.4, 2870.4, 1623.5, 1587.5, 1561.1, 1406.4, 1360.7, 1300.6, 1232.8, 1164.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H, OH), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.5 Hz and 2.0 Hz, Ar-H), 7.24 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.82 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, 3CH3), 1.26 (m, 12H, 4CH3)。
6) 2-乙基-5,7-二叔丁基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-7)的制备
制备方法同(TJ-D-1),无需进行进一步纯化,得类白色粉末(0.91 g, 91.7%), mp: 128.8-131.3℃。
MS (ESI): m/z 535.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3497.4, 2963.0, 1719.2, 1628.3, 1581.6, 1478.1, 1413.4, 1360.7, 1298.8, 1223.5, 1162.5; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (s, 2H, Ar-H), 7.24 (s, 2H, Ar-H), 2.85 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.49 (s, 9H, 3CH3), 1.29 (m, 12H, 4CH3)。
实施例 8 按照如下流程制备
2-乙基-5-金刚烷基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-8),
2-乙基-5-金刚烷基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-8)和2-乙基-5-金刚烷基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-8)的制备
1) 1-氯金刚烷的制备
在250 mL圆底烧瓶中,加入1-金刚烷醇(10 g, 65.8 mmol)和浓盐酸(100 mL)溶液,室温搅拌2 h,抽滤,水洗涤至中性,得白色固体(10.3 g, 92.0%)。
2) 4-金刚烷基苯酚的制备
在100 mL圆底烧瓶中,加入苯酚(30 g, 319 mmol)和1-氯金刚烷(10 g, 59 mmol),加上回流冷凝管,在冷凝管上口接装有氯化钙的干燥管,于100℃反应3 h,再升温至140℃继续反应5 h,后冷却至室温。然后加入乙醚(150 mL)溶解,再加入10%的氢氧化钠(150 mL),搅拌得到大量白色固体,抽滤,将滤饼再溶于水(150 mL)中,用5%的稀盐酸调pH至4,乙醚(200 mL×2)萃取,合并有机层,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤,减压浓缩至干,得灰白色固体,于蒸发皿上升华,得到白色针状结晶(7 g, 52.2%)。mp: 186-187℃。
3) 5-金刚烷基水杨醛(a-8)的制备
在250 mL三颈瓶中,加入4-金刚烷基苯酚(3.5 g, 15.4 mmol),10%的氢氧化钠水溶液(80 mL),升温至75℃,缓慢滴加氯仿(10 mL),约1 h滴完,滴加结束后加热回流反应1 h,冷却,氯仿(50 mL)提取后减压蒸干,残留物用乙醚(100 mL)溶解,用10%氢氧化钠水溶液(100 mL×2)提取,合并提取液,用5%稀盐酸调pH至5,再用乙醚(100 mL×2)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥过夜,减压浓缩至干,得灰色油状物。柱层析(石油醚:乙酸乙酯=50:1→10:1)得白色粉末(0.8 g, 21.0%)。mp: 115-117℃。
1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.50 (s, 1H, CHO), 10.23 (s, 1H, OH), 7.61 (d, 1H, Ar-H), 7.54 (m, 1H, Ar-H), 6.92 (d, 1H, Ar-H), 2.04 (s, 3H, 3CH), 1.82 (s, 6H, 3CH2) 1.76 (s, 6H, 3CH2).
4) 2-乙酰基-5-金刚烷基苯并呋喃(b-8)的制备
制备方法同(b-1),得黄色固体(11.5 g, 87.8%)。取少量经薄层制备(乙酸乙酯:石油醚=1:4),得白色粉末,mp: 111.9-113.1℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.54 (m, 3H, Ar-H), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, 3CH), 1.96 (s, 6H, 3CH2), 1.79 (t, 6H, J = 15.0 Hz, 3CH2)。
5) 2-乙基-5-金刚烷基苯并呋喃(c-8)的制备
制备方法同(c-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:50),得淡黄色结晶性粉末(2.5 g, 19.0%),mp: 87.0-88.9℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.24 (dd, 1H, J = 8.7 Hzand J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.33 (s, 1H, Ar-H), 2.76 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
6) 2-乙基-5-金刚烷基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-8)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经(乙酸乙酯:石油醚=1:3)重结晶,得类白色结晶性粉末(2.2 g, 59.6%), mp: 138.7-139.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.7 Hzand J = 1.9 Hz, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.05 (s, 3H, 3CH), 1.88 (s, 6H, 3CH2), 1.74 (t, 6H, J = 15.2 Hz, 3CH2), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 2-乙基-5-金刚烷基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-8)的制备
制备方法同(TJ-N-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:8),得淡黄色粉末(0.7 g, 34.5%), mp: 211.3-212.7℃。
MS (ESI): m/z 399.1 [M-H]-; IR (cm-1): 3346.6, 2901.3, 2847.0, 1632.3, 1604.2, 1578.9, 1470.4, 1368.0, 1280.1, 1159.8; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.33 (dd, 1H, J = 8.7 Hz and J = 1.6 Hz, Ar-H), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.87 (s, 6H, 3CH2), 1.73 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3) 。
7) 2-乙基-5-金刚烷基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-8)的制备
制备方法同(TJ-S-1),无需进行进一步纯化,得淡黄色粉末(0.6 g, 64.5%)。
MS (ESI): m/z 477 [M-H]-; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (m, 3H, Ar-H), 7.38 (m, 3H, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31(t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
8) 2-乙基-5-金刚烷基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-8)的制备
制备方法同(TJ-D-1),无需进行进一步纯化,得淡黄色粉末(0.36g, 86%), mp: 175.8-177.3℃。
MS (ESI): m/z 557.0 [M-H]-; IR (cm-1): 3461.6, 2901.2, 2844.7, 1633.1, 1581.6, 1559.1, 1472.0, 1357.0, 1244.4, 1166.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 2H, Ar-H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6 Hz and J = 2.0 Hz, Ar-H), 2.88 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 2.10 (s, 3H, 3CH), 1.95 (s, 6H, 3CH2), 1.78 (t, 6H, J = 11.2 Hz, 3CH2), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
实施例 9 按照如下流程制备
5-硝基-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-9),
5-硝基-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-9)和
5-硝基-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-9)
1) 4-硝基-2-氯甲基苯酚的制备
于100 mL三口瓶中加入4-硝基苯酚(10.0 g, 70.9 mmol),多聚甲醛(1.5 g, 50.4 mmol),四丁基溴化铵(0.3 g)和浓盐酸(100 mL),80℃下剧烈搅拌反应1 h,补加多聚甲醛(0.75 g, 25.2 mmol),反应1 h后,再补加多聚甲醛(0.75 g, 25.2 mmol),继续反应1.5 h,冷却,抽滤,大量水洗,50℃真空干燥,氯仿重结晶,得类白色片状结晶(5.2 g, 40.5%),mp:126.4-127.6℃。
2)三苯基季鏻盐的制备
于50 mL反应瓶中加入三苯基膦(5.6 g, 19.6 mmol)和甲苯(14 mL),55℃下搅拌;另用甲苯(14 mL)和四氢呋喃(14 mL)溶解2-氯甲基-4-硝基苯酚(3.5 g, 18.7 mmol),滴加至上述反应瓶中,加毕保持温度反应3 h,冷却,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,真空干燥,得类白色粉末(3.4 g, 40.5%)。
3) 5-硝基-2-乙基苯并呋喃(c-9)的制备
与50 mL反应瓶中加入上步制得的三苯基季鏻盐(3.4 g, 7.56 mmol),吡啶(1.2 g, 15.1 mmol)和氯仿(40 mL),室温搅拌下滴加用氯仿(7 ml)稀释的丙酰氯(0.87 g, 9.5 mmol),加毕升温回流反应2 h,稍冷,加入三乙胺(2.3 g, 27 mmol)和甲苯(50 mL),再升温回流3 h,冷却,滤除不溶物,减压浓缩至干,加乙酸乙酯(10 mL),再次滤除不溶物,再次减压浓缩至干得粗产品,异丙醇重结晶,得淡黄色粉末(0.77 g, 53.6%),mp: 85.5-87.5℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 7.46 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.52 (s, 1H, Ar-H), 2.84 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
4) 5-硝基-2-乙基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基苯并呋喃(d-9)的制备
制备方法同(d-1),粗产品经异丙醇重结晶,得黄色针状结晶(12.1 g, 45.6%), mp: 128.5-130.8℃。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.22 (dd, 1H, J = 9.1 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 2.92 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
5) 5-硝基-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-N-9)的制备
制备方法同(TJ-N-1),粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=1:30→1:8),得淡黄色粉末(11.0 g, 64.7%)。
6) 5-硝基-2-乙基-3-(3-溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-S-9)的制备
制备方法同(TJ-S-1),粗产品经95%乙醇重结晶,得淡黄色粉末(0.1 g, 20.5%), mp: 175.0-177.2℃。
MS (ESI): m/z 387.8 [M-H]-; IR (cm-1): 3327.8, 1622.1, 1589.8, 1556.8, 1525.0, 1343.8, 1233.5; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.27 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.06 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Ar-H), 7.74 (dd, 1H, J = 8.5 and J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H), 2.93 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.37 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
7) 5-硝基-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-9)的制备
制备方法同(TJ-D-1),无需进行进一步纯化,得白色结晶性粉末(1.5 g,28.2%), mp: 164.2-163.1℃。
MS (ESI): m/z 467.7 [M-H]-; IR (cm-1): 3402.7, 1651.8, 1582.6, 1549.8, 1518.7, 1476.2, 1346.3, 1227.2, 1146.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H), 8.27 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and J = 2.4 Hz, Ar-H), 7.99 (s, 2H, Ar-H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 2.90 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.39 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3)。
药理学研究
1) 试验材料
试验动物:SD雄性大鼠,沈阳药科大学实验动物中心提供
受试药物:TJ-N-1, TJ-S-1, TJ-D-1, TJ-D-2, TJ-D-3, TJ-D-5, TJ-D-6, 苯溴马隆(阳性药)
试剂盒:尿酸测定试剂盒(南京建成科技有限公司,批号:20110527)
仪器:电子分析天平(AR1140型),电热恒温水浴锅(DK-98-1型),台式离心机(TDL80-2B型),紫外可见分光光度计(WFZ UV-2000型)
2) 试验操作
大鼠禁食24小时(自由饮水)后,随机分组,分别为溶剂对照组、TJ-N-1组、TJ-S-1组、TJ-D-1组、TJ-D-2组、TJ-D-3组、TJ-D-5组、TJ-D-6组和阳性药组;每组7只。
给药前禁食不禁水,收集12 h尿液,记录尿液体积,并进行尿液中尿酸吸光度值的测定。给药前,内眦静脉取血,按照尿酸测定试剂盒的说明书中的操作方法测定血清中尿酸的吸光度并计算其浓度;所有受试药物均用1% CMC-Na溶解配制, 按照20 mg/kg(1.0 ml/kg)灌胃给药;溶剂对照组给予等体积的1% CMC-Na。同时灌胃给予5%的甘露醇溶液,给药结束后,将大鼠置于代谢笼中收集1-6小时尿液,记录尿液体积,并进行尿液中尿酸吸光度的测定;然后,内眦静脉取血,分离血清,按照尿酸测定试剂盒的说明书中的操作方法测定血清中尿酸的吸光度并计算其浓度。
血清尿酸(mg/L)=测定管吸光度值/标准管吸光度值×50 mg/L
血尿酸清除率=(给药前血尿酸含量-给药后血尿酸含量)/给药前血尿酸含量×100%。
3) 试验结果
血尿酸清除率=(给药前血尿酸含量-给药后血尿酸含量)/给药前血尿酸含量×100%。
各组试验数据以均数±标准差表示,用excel软件进行T- test检验(见表1)。
表1 给药前后的血清尿酸水平及尿酸清除率(
±SD,n = 7)
表1结果表明,与自身相比,苯溴马隆组、TJ-D-1组、TJ-D-3组、TJ- N-1组和TJ-D-5组血浆尿酸显著降低(P<0.05)。
与溶剂对照组相比,苯溴马隆组、TJ-D-1组、TJ-D-5组血尿酸清除率显著升高(P<0.01),化合物TJ-D-1和TJ-D-5的药后尿酸清除率分别为33.38%和40.17%,表现出与阳性药(尿酸清除率为34.17%)相当的促尿酸排泄活性。
对化合物TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的药代动力学研究
1) 试验材料
试验动物:SD雄性大鼠,体重200-250g,沈阳药科大学实验动物中心提供
受试药物:苯溴马隆(阳性药)和6-氟-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-1),6-溴-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-3),5-氯-2-乙基-3-(3,5-二溴-4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ-D-5)和6-氟-2-乙基-3-(4-羟基)苯甲酰基苯并呋喃(TJ- N-1)。
仪器:
QTOF飞行时间质谱 Bruker公司
Agilent高效液相色谱仪 Agilent公司
分析天平 梅特勒分析天平
高速台式离心机 上海安亭科学仪器厂
XK96-A快速混匀器 姜堰市新康医疗器械
2) 试验操作
取SD大鼠,给药前禁食12 h。按25 mg/kg的剂量分别灌胃给予苯溴马隆、TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1溶液,于给药后6、7 h经眼眶后静脉丛取血约0.5 mL,置涂有肝素的离心试管中,离心分离血浆。取100 mL大鼠血浆,加入乙腈10μL和1 mol/L的盐酸溶液20μL,涡流30 s后加入乙酸乙酯 500μL,涡流混合30 min,离心10 min,分取上层有机层于另一EP管中,共萃取两后合并有机相,于40℃空气流下吹干,残留物加入乙腈100μL,涡流混均,取20μL进样。
运用LC-MS方法分别对苯溴马隆、TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的大鼠血样进行分析。
3) 试验结果
试验结果发现,无论是苯溴马隆还是TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5、TJ- N-1在大鼠体内的代谢主要为羟化反应,区别在于代谢位点的不同:苯溴马隆在大鼠体内的代谢主要为6位的羟化产物,与文献(Chem. Res. Toxicol 2007,20 (12): 1833-1842)报道相符;而TJ-D-1、TJ-D-3、TJ-D-5和TJ- N-1的体内代谢则主要发生在2位的乙基上,得到1`或2`的羟化产物,可见,5-位或6-位引入基团确实起到了干扰或阻断苯并呋喃环上的羟化反应的作用。
结论:通过在苯溴马隆的5位或6位引入取代基而设计合成的化合物可以有效地干扰或阻断该类化合物在体内代谢时发生苯并呋喃环上的羟化反应,从而避免或者极大地降低该类化合物的肝脏毒性。