CN102716110A - 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，其中，该磷酸二酯酶4抑制剂是以DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物；DTPM名称为：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化学式为：。诸多实验证明，DTPM在改善学习记忆方面，具有比现有的抗抑郁药PDE4抑制剂更好的效果，比格犬致呕吐效果观察实验中，也没有观察到明显的致呕反应，DTPM对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。本发明能成为有效减弱甚至避免呕吐等不良反应的治疗抑郁症、阿尔茨海默病并改善认知能力的药物。

Description

一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有抑制磷酸二酯酶的化合物的技术领域，具体的说是一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，这种抑制剂用于治疗抑郁症、阿尔茨海默病及改善认知能力。 
背景技术
国内外研究发现，老年期痴呆症（即阿尔茨海默病）与老年抑郁症（大多为晚发抑郁症）的患病率分别在1%和2%-3%左右。可见这两者已成为严重危害老年人生命健康并给社会服务系统造成极大负担的常见精神疾患。当磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的发明出现时，我们欣喜地发现这些老年精神疾病有了治愈的希望，所以，最近几十年来PDE4抑制剂成为世界医药公司研究的焦点。 
PDE4是PDE家族的一种同工酶，主要分布于各种炎症细胞内，是大多数炎症细胞cAMP浓度的稳态调节者，可通过抑制PDE4活性来抑制炎症细胞。因此，PDE4抑制剂被认为是作用于细胞内靶点的新型抗炎药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）和神经退行性疾病如阿尔茨海默病和抑郁症等，还可能用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、II型糖尿病、败血症休克、遗传性过敏性皮炎和其他自体免疫性疾病。Roflumilast是最好的PDE4抑制剂并已获上市用于治疗COPD。但是，目前已合成的选择性PDE4抑制剂由于恶心和呕吐等毒副作用，影响了后期临床试验的进行以及进一步在临床中推广应用。如何发挥PDE4抑制剂的最大效能并尽可能地克服其目前存在的毒副作用，已成为研究的新热点。 
细胞内cAMP能够被PDEs自行降解。人类基因组包含21个PDE基因，他们分为11个家族，通过选择性的mRNA表达100个PDE异构体。PDE4包括4个亚型（PDE4A,B,C,和D），这4个亚型都能特异性的水解细胞内的cAMP。 
导致PDE4抑制剂不能用于实际的原因是其副作用，如恶心和呕吐。尽管确切的机制还不清楚，导致副作用的可能原因之一是中度选择性地抑制了整个PDE家族。例如PDE4选择性抑制剂cilomilast对PDE4的Ki= 92nM，这是PDE1，2，3和5的Ki的500到1000倍。然而，cilomilast在15mg的高剂量时与其他PDE家族成员在μM的水平发生作用产生副作用。事实上，对大多数PDE4抑制剂，在高剂量时产生呕吐的副作用是普遍现象，抑制剂没有选择性是导致呕吐的问题。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，提供一种磷酸二酯酶4抑制剂，它对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。相比其他PDE4抑制剂，该化合物对PDE4D具有更高的选择性，针对性强，产生的副作用小，治疗效果明显。 
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为： 
一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，其中，该磷酸二酯酶4抑制剂是以DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物；DTPM名称为：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化学式为： 
。
一种制备磷酸二酯酶4抑制剂的方法，其中，包括以下步骤： 
步骤一，将4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛加入无水四氢呋喃中，于-78℃条件下滴加异丁基溴化镁，升至室温，反应过夜，反应结束后，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取水中有机物。分离所得的有机层通过无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，然后减压除去溶剂得粗品，柱层析分离提纯得1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇；
步骤二，将上一步制得的1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室温反应2小时，减压除去溶剂，柱层析分离得DTPM。
上述的每1mmol的4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛对应5ml无水四氢呋喃。 
本发明所涉及的一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂是DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物，DTPM是1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，通过DTPM对氯胺酮/赛拉嗪诱导的C57小鼠麻醉时间的影响实验、比格犬致呕吐效果观察、大鼠敞箱实验、大鼠液体消耗实验、大鼠强迫游泳实验、Morris水迷宫实验、大鼠空间探索实验等诸多实验证明，DTPM在改善学习记忆方面，具有比现有的抗抑郁药PDE4抑制剂咯利普兰更好的效果，比格犬致呕吐效果观察实验中，也没有观察到明显的致呕反应，DTPM对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。相比其他PDE4抑制剂，该化合物对PDE4D具有更高的选择性。此类化合物能成为有效减弱甚至避免呕吐等不良反应的治疗抑郁症、阿尔茨海默病并改善认知能力的药物。 
附图说明
图1是新型PDE4抑制剂DTPM对氯胺酮/赛拉嗪诱导的C57小鼠麻醉时间的影响图； 
图2是新型PDE4抑制剂DTPM的抗抑郁作用及增强抑郁动物的学习记忆能力测试轴线图；
图3是敞箱实验中新型PDE4抑制剂DTPM对CUMS大鼠行为学的影响图；
图4是液体消耗实验中DTPM对CUMS大鼠糖水偏爱度的影响图；
图5是强迫游泳实验中DTPM对CUMS大鼠不动时间的影响图；
图6是定位航行实验中DTPM对CUMS大鼠逃避潜伏期的影响图；
图7是溶剂组大鼠在平台所在象限探索的时间的典型路程及轨迹图；
图8是模型组大鼠在平台所在象限探索的时间的典型路程及轨迹图；
图9是DTPM组大鼠在平台所在象限探索的时间的典型路程及轨迹图；
图10是空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠第一次穿越原目标区域时间的影响图；
图11是空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠第一次穿越目标区域次数的影响图；
图12是空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠目标象限停留时间的影响图；
图13是合成路线图。
具体实施方式
以下对本发明的实施例作进一步详细描述。 
一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，其中，该磷酸二酯酶4抑制剂是以DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物；DTPM名称为：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化学式为： 
Figure DEST_PATH_77934DEST_PATH_IMAGE001
。
一种制备磷酸二酯酶4抑制剂的方法，其中，包括以下步骤： 
步骤一，将4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛加入无水四氢呋喃中，于-78℃条件下滴加异丁基溴化镁，升至室温，反应过夜，反应结束后，将反应液倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取该水中有机物。分离所得的有机层通过无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，然后减压除去溶剂得粗品，柱层析分离提纯得1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇；
步骤二，将上一步制得的1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室温反应2小时，减压除去溶剂，柱层析分离得DTPM。
上述的每1mmol的4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛对应5ml无水四氢呋喃。 
一、新型PDE4抑制剂DTPM对PDEs的抑制活性 
表1新型PDE4抑制剂DTPM对PDEs的抑制活性
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE003AAAA
由此可看出，新型PDE4抑制剂DTPM对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。相比其他PDE4抑制剂，该化合物对PDE4D具有更高的选择性。
二、新型PDE4抑制剂DTPM潜在的致呕吐作用 
1、呕吐是PDE4抑制剂最大的副作用。评价PDE4抑制剂呕吐效果的一个有效和经济的方法是用啮齿类动物。α2受体拮抗剂赛拉嗪联合NMDA受体拮抗剂氯胺酮后会诱导麻醉，通过观察麻醉时间的减少来判断PDE4抑制剂呕吐的作用。此模型常用来评价新合成的PDE4抑制剂潜在致呕吐反应：麻醉时间越长，PDE4抑制剂致呕吐的潜能越小；时间越短，抑制剂致呕吐的潜能越大。
参考Robichaud等人的实验方案，每组10只C57小鼠，腹腔注射赛拉嗪(10mg/kg)和氯胺酮(100mg/kg)，15分钟后皮下注射PDE4抑制剂DTPM和咯利普兰。待动物翻正反射消失后，以仰卧位放置。记录翻正反射从消失到恢复所需要的时间即麻醉时间。这将用来评价PDE4抑制剂的呕吐效果，呕吐效果强的动物麻醉时间短。翻正反射恢复的判断标准为：小鼠自主醒来不再仰卧，实验者将其放回仰卧位后30s内自动翻回俯卧位，如此一共连续3次，即判断为翻正反射恢复。实验结果如下图所示： 
图1为新型PDE4抑制剂DTPM对氯胺酮/赛拉嗪诱导的C57小鼠麻醉时间的影响，注：与咯利普兰组相比，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
实验结果显示，溶剂组和DTPM给药组均与咯利普兰组有极显著性差异，且溶剂组与DTPM给药组之间比较，无显著性差异。这显示，该PDE4抑制剂很有可能不具有致呕吐作用。 
2、评价新型PDE4抑制剂致呕吐效果的最直观的方法是用对呕吐反应很敏感的动物如比格犬，该模型是无需置疑的。将6条比格犬随机分为2组，即咯利普兰0.5mg/kg对照组（0.5mg/ml，1ml/kg）和溶剂对照组（5%DMSO，1ml/kg），以灌胃的方式给药。连续观察120分钟，观察动物有无呕吐反应，观察指标为动物出现恶心干呕、大量流涎及呕吐，记录潜伏期。一周后，将6条比格犬重新随机分成2组，即咯利普兰对照组和DTPM(0.25mg/kg)给药组，以灌胃的方式给予高剂量咯利普兰0.5mg/kg（药液浓度为0.5mg/ml，给药容积1ml/kg）和DTPM（药液浓度为0.25mg/ml，给药容积1ml/kg），以同样的方式连续观察120分钟。一周后，将6条比格犬重新随机分成2组，即咯利普兰对照组和DTPM(1.0mg/kg)给药组，以灌胃的方式给予高剂量咯利普兰0.5mg/kg（药液浓度为0.5mg/ml，给药容积1ml/kg）和DTPM（药液浓度为1.0mg/ml，给药容积1ml/kg），以同样的方式连续观察120分钟。实验结果如下表 
表2给予新型PDE4抑制剂DTPM后狗的呕吐反应情况
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE005AAAA
由以上实验结果显示，在观察时间段内溶剂组和DTPM0.25mg/kg及1.0mg/kg剂量组均没有观察动物出现呕吐反应。而我们前期的研究表明DTPM在咯利普兰剂量的1/30时就能够增强长期记忆能力。
由此可见，新型PDE4抑制剂DTPM能够减少甚至避免呕吐反应，很有可能成为第一个能够避免呕吐的新型抗抑郁及抗老年痴呆药物。 
三、新型PDE4抑制剂DTPM的抗抑郁作用及增强抑郁动物的学习记忆能力 
抑郁症（depression）是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍（mood disorders）或情感性障碍（affecive disorders),是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。它是一种常见的以情绪低落、思维联想缓慢、兴趣或愉快感缺乏、动作减少为主要特征，且危害性极大的心理疾病。据世界卫生组织统计，全球抑郁症患者约为3.5亿，其中中国患者约占6.9%。我国每年28.7万起的自杀案例中，有80%的自杀者患有抑郁症。到2020年抑郁症将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病。
采用CUMS加孤养的方法建立大鼠抑郁模型，每2周进行一次评估，待抑郁模型稳定后，停止应激给药，第10天开始进行行为学评分（包括敞箱实验、液体消耗实验及强迫游泳和Morris水迷宫实验）。具体的造模方法是SD大鼠适应环境一周后，除空白组外，其余各组均1只/笼饲养。每天随机选取以下应激中的任意1种：冰水（0-4℃）浸泡5min，高温环境（55℃）5min，昼夜颠倒24h,电击足底，夹尾1min，禁食24h,禁水24h、水平摇晃10min、空瓶应激等，顺序随机，使动物不能预料刺激的发生，每2周进行行为学测试，到动物抑郁状态稳定时，开始给药。具体的实验步骤如图2所示，注：oft（open field test）表示敞箱实验，fct（fluid consumption test）表示液体消耗实验，fst（forced swimming test）表示强迫游泳实验。 
实验结束后，冰上取海马和皮层存于液氮罐中。 
敞箱实验： 
仪器：敞箱自制，敞箱装置由不透明的木材制造，底面为75cm×75cm的正方形且被分为25个等边方格，周围为高40cm的木墙，装置由黑色的漆料涂满。
方法：先将大鼠置于敞箱中心方格内，观察记录大鼠5分钟内水平运动和垂直运动得分情况：以动物穿越地面方格数为水平活动得分（ambulation）,穿越1格（四爪均进入方格方可记数）为1分，如动物沿线行走，以每10cm为1分；以后肢直立次数为垂直活动得分（rearing），以动物两前爪腾空或攀附墙壁，离开地面1cm为标志，无论动物站立多长时间直至放下双足为1分。每次由相同的两个人分别观察（每人负责记录一项），彻底清洁敞箱后再进行下一只大鼠的观察，此项试验观察，每次都在相同的时间段进行，试验期间保持安静。水平活动得分加上垂直活动得分为敞箱实验的总得分，该指标反映了动物的探究活动（exploratory activity）。实验结果如图3所示，图3敞箱实验中新型PDE4抑制剂DTPM对CUMS大鼠行为学的影响（
Figure DEST_PATH_730108DEST_PATH_IMAGE006
±S）。 
注：与空白组相比，#表示P<0.05，##表示P<0.01，###表示P<0.001。 
可以看出，进行CUMS28天后，动物抑郁模型基本稳定，但是可能由于溶剂组动物体重过大等原因，导致最终给药后无法统计出差异，但是还是可以看出PDE4抑制DTPM有提高抑郁动物探究活动的趋势。 
液体消耗实验:实验前72h训练大鼠适应含糖饮水，每笼同时放置2个水瓶，在第一个24h，两瓶均为1%蔗糖水（m/m）；随后的24h，其中一瓶为1%的蔗糖水，另一瓶为纯水；待大鼠适应糖水饮用后，禁食禁水24h，后开始测定。实验过程中，给予每只大鼠事先称量过好的两瓶水：一瓶为200ml的1%蔗糖水，一瓶为200ml纯水，让其自由饮用2h后，再次称重。计算大鼠糖水摄取体积、纯水摄取体积、液体消耗总体积及糖水偏爱度（糖水偏爱度=糖水摄取体积/液体消耗总体积×100%）。液体消耗实验主要反映动物的快感缺失情况变化。 
实验结果如图4所示，图4液体消耗实验中DTPM对CUMS大鼠糖水偏爱度的影响（
Figure DEST_PATH_813732DEST_PATH_IMAGE006
±S）。 
注：与空白组相比，#表示P<0.05，##表示P<0.01，###表示P<0.001； 
与模型组相比，**表示P<0.01。
可见，给药10天后，给药组大鼠的糖水偏爱度与空白组之间没有显著性差异。糖水偏爱度反映了动物的快感缺失变化情况，有上图可以看出，给药10天后，给药组与模型组相比有极显著性差异，模型动物的快感得到了明显的恢复。 
强迫游泳实验 
装置：鼠博士（上海移数信息科技有限公司）强迫游泳系统，型号：RD1109-FSTS-G-4。
方法：将大鼠单独置于直径20cm，水深45cm，水温23±2℃的圆形玻璃容器内，观察5min内的累积不动时间。判定不动标准：大鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部漂浮在水面。每次实验间隔必须清理玻璃容器，以避免前任者效应。正式实验前一天，要先将动物进行15分钟的强迫游泳预实验。实验结果如图5所示，图5强迫游泳实验中DTPM对CUMS大鼠不动时间的影响（±S）。 
注：与溶剂组相比，##表示与溶剂组相比P<0.01,###表示<0.001；与模型组相比，**表示P<0.01。 
Morris水迷宫实验: 
仪器：Morris水迷宫：中国科学院药物研究所
方法：1、定位航行实验
水迷宫为一内壁被漆成黑色的圆形水池,直径120cm,高50cm,放置一个直径为10cm的平台，水池水面高出平台1cm，池内水温保持在23±2℃,水池等分为1、2、3、4个象限，每个象限中固定一个点为入水点，整个试验中平台位置不变。将小鼠面对池壁,分别从三个入水点入水（平台所在象限的入水点除外）连续训练3天，时限设置为每次90s,平台停留时间10s,未搜索到平台的小鼠潜伏期记为90s。动物的行为学表现经影像跟踪系统自动记录，第4天记录大鼠从入水到爬上平台的实验（潜伏期）。实验结果如图6所示，图6定位航行实验中DTPM对CUMS大鼠逃避潜伏期的影响（
Figure DEST_PATH_883856DEST_PATH_IMAGE006
±S）
2、空间探索实验
将平台撤去，固定一个点为入水点，大鼠入水后，任其在水中游泳90s，影像跟踪记录大鼠在平台所在象限探索的时间的路程及轨迹图。各组典型的轨迹图如图7至图9所示。
空间探索实验结果如图10至图12所示。注：#表示与溶剂组相比，P<0.05。 
图10空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠第一次穿越原目标区域时间的影响（
Figure DEST_PATH_901621DEST_PATH_IMAGE006
±S） 
图11空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠第一次穿越目标区域次数的影响（
Figure DEST_PATH_788937DEST_PATH_IMAGE006
±S）
图12是空间探索实验中DTPM对CUMS大鼠目标象限停留时间的影响（
Figure DEST_PATH_644767DEST_PATH_IMAGE006
±S）
注：#表示与溶剂组相比，P<0.05
通过以上实验证明，DTPM在改善学习记忆方面，具有比现有的抗抑郁药PDE4抑制剂咯利普兰更好的效果，比格犬致呕吐效果观察实验中，也没有观察到明显的致呕反应，DTPM对PDE4D的抑制剂强度是其他PDE家族成员的5000倍以上。相比其他PDE4抑制剂，该化合物对PDE4D具有更高的选择性。此类化合物能成为有效减弱甚至避免呕吐等不良反应的治疗抑郁症、阿尔茨海默病并改善认知能力的药物。
选择性磷酸二酯酶抑制剂1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮(DTPM)的合成及其生物活性，图13是合成路线图。英文化学名：1-(4-(difluoromethoxy)-3-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylbutan-1-one 
缩写：DTPM
合成步骤：
步骤一：将4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛(1mmol)加入无水四氢呋喃(5ml)中，于-78°C条件下滴加异丁基溴化镁，升至室温，反应过夜，反应结束后，将反应液倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取有机物。分离所得的有机层通过无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，然后减压除去溶剂后得粗品，柱层析分离得纯品化合物（1），即1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇(1)。
谱图数据：1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇(1)。 
Yield : 15%.1H NMR (CDCl3): 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 75.2 Hz), 5.00 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.03 -3.90 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.94 (1H, s, br), 1.70 (2H, m), 1.47 (1H, m), 0.96 (6H, d, J = 6.0 Hz). 13 C NMR (CDCl3 ): 149.0, 144.3, 140.1, 122.9, 118.9, 116.3 (triplet, J ＝ 258 Hz), 112.8, 78.8, 72.8, 72.2, 67.1, 48.5, 33.0, 24.8, 23.1, 22.2. MS-EI: 316 (M+). 
步骤二：将1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇(1mmol)加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室温反应2h，减压除去溶剂，柱层析分离得目标化合物，即1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮(DTPM)。
谱图数据：1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-酮 
Yield : 65%.1H NMR (CDCl3): 7.56 -7.53 (2H, m), 7.23 (1H, d, J ＝ 8.8 Hz), 6.62 (1H, t, J ＝ 74.4 Hz), 5.06 (1H, m), 4.06-3.93 (4H, m), 2.80 (2H, d, J ＝ 6.8 Hz), 2.32-2.18 (3H, m), 1.01 (6H, d, J ＝ 6.8 Hz). 13 C NMR (CDCl3): 198.6 (s), 149.0 (s), 144.5 (s), 135.5 (s), 122.2 (d), 122.0 (d), 115.7 (triplet, J ＝ 259 Hz, d), 114.0 (d), 78.9 (d), 72.8 (t), 67.1 (t), 47.3 (t), 32.9 (t), 25.2 (s), 22.7 (q). MS-EI: 314 (M+).
本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员做出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。

Claims (3)

1.一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂，其特征是：该磷酸二酯酶4抑制剂是以DTPM为代表的化合物或前药或溶剂化物；所述的DTPM名称为：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化学式为：
Figure 2012100839582100001DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种制备如权利要求1所述的磷酸二酯酶4抑制剂的方法，其特征是：包括以下步骤：
步骤一，将4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛加入无水四氢呋喃中，于-78℃条件下滴加异丁基溴化镁，升至室温，反应过夜，反应结束后，将反应液倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取该水中有机物，分离所得的有机层通过无水硫酸镁干燥后，过滤除去无水硫酸镁固体，然后减压除去溶剂得粗品，柱层析分离提纯得1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇；
步骤二，将上一步制得的1-[4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室温反应2小时，减压除去溶剂，柱层析分离得DTPM。
3.根据权利要求2所述的制备磷酸二酯酶4抑制剂的方法，其特征是：所述的每1mmol的4-二氟甲氧基-3-((四氢呋喃-3-)氧基)苯甲醛对应5ml无水四氢呋喃。
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