CN1027134C - 制备用于非肠道给药于关节的润滑组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本文介绍了一种至少由一种表面活性磷脂、透明质酸或其在盐溶液中的水溶性盐组成的用作润滑剂的组合物，尤其用作生理用途如关节润滑。该组合物可用于减少相互接触表面的动力摩擦系数，尤其是负荷承受表面。

Description

本发明涉及的是润滑剂，尤其是该润滑剂用于生理方面，如关节的润滑。

已知在人和其它动物中，滑液在骨骼表面起着有效地润滑作用，骨骼表面通过摩擦接触形成关节，另外，滑液在关节中（如人体膝盖能产生有效地润滑，其中正常的负荷是约3kg·cm^-2。

由于关节炎和其它风湿类疾病广泛的传播和对它们缺乏有效治疗，则开发一种润滑剂以有效地冲洗患关节炎的关节受到了广泛的关注。这种润滑剂可帮助保持关节的滑动并减轻运动期间由疼痛造成的机械压力。另外，该润滑剂预期会有：

1.减轻关节表面的磨损。

2.促进在开始运动时，表面的活动，及

3.使表面产生疏水，因此从关节产出的流体缺乏渗透性，这是由于软骨水合作用的结果，这一结果在关节炎中是一普通的发现。

应注意到，前述的润滑剂在其它组织中也是有效的，其中，这些组织表面以滑动接触，如心脏，肺和肌肉纤维。

因此，研究方向直接朝着鉴定滑液存在的“有效成份”进行，即该有效成分能有效地润滑关节。

目前已知道滑液的主要成分之一是透明质酸，它在动力摩擦系数0.02以下有协同效果，可是，当负荷在0.5-1kg·cm^-2以上时，它的润滑作用不再有效了。因此，它在人体膝关节正常负荷3kg·cm^-2以下也是无效的。

透明质酸在这些负荷下不能起有效地润滑作用表明了这样的问题，即关节中正常存在的这种表面活性成分的性质是使关节的表面产生了疏水性。

进一步发现，当滑液由盐水代替时，可产生好的关节润滑作用，因此建议该活性成分应吸收到关节表面。

在研究肺中的胸膜表面滑动中，本发明人在胸膜液体中发现了磷脂，并表明当磷脂从氯仿溶液附着到这些表面时，它能起很好的润滑作用并能吸收到关节表面形成象玻璃或石英那样的层。另外，研究表明这些层有高负荷性并且同样的磷脂在许多其它可滑动组织表面的流体中存在，例如，心包，许多内脏表面和关节。进一步来讲，它们以表面活性状态存在，并且，需要将它们吸收体内的滑动表面。

那些实验结果表明，一些膦脂层，尤其是不饱和磷脂酰胆碱（卵磷脂）可在0.01以下产生动力摩擦协同作用，有时为0.002，这是在它们通过从氯仿溶液蒸发而附着产生的。进一步来讲，对于动力摩擦协同作用这一低的值，而负荷确高达13kg·cm^-2。这些发现可解释为什么关节润滑作用具有抗关节炎作用或边界润滑作用及摩擦协同作用的大小通常与流体力学的润滑作用有关。

本发明人发现，具有适宜的低动力摩擦协同作用，摩擦系数在0.003-0.01的润滑剂通过将盐水中的表面活性磷脂超声波处理生成微脂粒的悬浮液来制备。进一步发现，当表面活性磷脂悬浮在透明质酸中时，可获得更低的动力摩擦协同作用。这些润滑剂在相对高的负荷下给出动力摩擦适宜低的协同作用。

本发明涉及到的润滑剂至少含一表面活性磷脂，透明质酸或水溶性盐溶液。盐溶液是0.9%NaCl溶液，任选磷酸盐缓冲的0.9%NaCl溶 液。润滑剂可任意含药用的赋形剂和/或添加剂。

根据本发明，将在溶液中含相对高的磷脂润滑剂，（磷脂来自滑液或其它体内发生组织润滑作用的部位），引入到动物或人体的关节中从而改善所谈关节的关节表面润滑作用。当润滑剂中膦脂浓度超过在滑液中发现的磷脂正常浓度时，可得到高度改善的润滑作用。将膦脂吸收到关节的表面，则使关节表面产生疏水性并产生了低的动力摩擦协同作用。

在具体部位增加磷脂浓度，该部位是引进润滑剂的部位，也可作为解粘剂，即当流体被“挤出”时，防止固定后，关节的粘贴。因此，当润滑剂用来与关节或靠表面接触的机体那些部位的滑液接触时，润滑剂中存在的表面活性膦脂可用作解粘剂。这样用途会导致在具体部位增加滑动及减轻疼痛，如果存在的话。在一些情况中，润滑剂可用作解粘剂，通过将蛋白胶产生的粘合力降低90%至99%。

通过服用润滑剂得到的改善作用可根据需要，在规定间隔通过冲洗关节或润滑剂预先作用的部位得以维持或快速重新建立。

因此，本发明也涉及到润滑剂使用的方法，其中，将润滑剂引入到动物或人体关节滑液中，造成增加的磷脂吸收到所谈关节的关节表面上，从而关节表面与滑液之间及关节表面之间的动力摩擦协同作用降低。

另外，本发明涉及到润滑剂作为解粘剂的用途，当润滑剂用于与具体关节或靠表面接触的体内具体部位的滑液连接时。

本发明也提供了治疗关节炎及与动物关节有关疾病的方法，该方法包括对疾病影响的关节给有效量的润滑剂组合物。给关节服用本发明润滑剂的最好方法是注射。因此，透明质酸要求是纯的，这样，当注射进关节时，就不会造成炎性反应。

根据本说明书，表面活性磷脂涉及到任何一个或多个选自于神经鞘脂类和磷酸甘油酯的磷脂。用于本发明的膦脂包括天然的和人工合成的磷脂。表面活性磷脂最好选自于含磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂的基团以及它们的衍生物。另外，也可使用上面提到的两种或多种磷脂的混合物。

在一最佳实施方案中，表面活性磷脂是α-二棕榈油磷脂酰胆碱（α-DPPC），最好是α-DPPC的外消旋（DC）混合物。由于发现在体内的磷脂酸实际上破坏L形而留下D型以继续润滑表面，从而使外消旋混合物增强了有效性。这对于延长关节炎关节的冲洗期作常有利。尤其是，DLα-DPPC是合成得来的，因此使用它能够避免使用LαDPPC（来自生物途径）时所发生的交叉感染的危险。该润滑组合物中表面活性磷脂的浓度为1-200毫克/毫升。

本发明的组合物（水溶液）能够很容易地并且是生理上可接受地应用于关节的润滑。在这种情况下，关节中的透明质酸和磷脂似乎是协和作用。它可能是透明质酸促进了磷脂的润滑作用，也可能是磷脂促进了透明质酸的负荷。

润滑组合物中的透明质酸可以水溶盐的形式存在，如钠盐或钾盐，或其混合物。并且，可以用多价金属阳离子代替该盐中的钠或钾离子，从而增加疏水性。可用于此的合适阳离子包括Ca²⁺、Al³⁺和Au⁴⁺。通常，润滑组合物含有1-10毫克/毫升透明质酸，在含有多价金属阳离子的那些组合物中，多价金属阳离子的浓度为1-10mM。

本发明的最佳润滑组合物在负荷高达13千克/平方厘米时具有0.003-0.008的动力摩擦系数。从而了解到润滑组合物即使在如此高的负荷承受关节（如人膝盖）中也能够起到有效的润滑作用。

从上可见，本发明能够提供有效的润滑组合物，尤其是用于象关节的润滑等生理情况下。

本发明组合物的其它生理用途包括防止腹部手术后形成粘连，尤其是在通过腹膜给予组成剂量的情况下，以及在机体其它部位作为润滑剂，如“胸膜摩擦”、“心包摩擦”以及肌肉组织中的纤维间舒张。应注意，这后一种用途可用于治疗纤维组织炎。

另一种用途就是减少膜渗透性，如choriofmionic    sac这种膜表面也呈现疏水性。这一性质也可用于关节炎关节的治疗，因为即使关节润滑作用是水压的也需要一不透的疏水关节表面。

本领域熟练技术人员，按照所述的本发明，在不脱离本发明的精神或其范围的情况下可作出各种改进。

Claims (8)

1、制备非肠道给药于关节的润滑组合物的方法，其包括将至少一种表面活性磷脂，透明质酸或其水溶性盐和选择性药用赋形剂或添加剂制成盐水溶液，其中表面活性磷脂浓度为1-200mg/ml，透明质酸浓度为1-10mg/ml。

2、如权利要求1的方法，其中透明质酸盐选自透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或金盐。

3、如权利要求1的方法，其中透明质酸或其含有一价阳离子的盐的浓度为1-10mg/ml。

4、如权利要求1的方法，其中含有多价阳离子的透明质酸盐的浓度为1-10mM。

5、如权利要求1的方法，其中所说的磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂以及它们的衍生物。

6、如权利要求1的方法，其中磷脂是α-二棕榈油磷脂酰胆碱。

7、如权利要求1的方法，其中磷脂是D-α-二棕榈油磷脂酰胆碱和L-α-二棕榈油磷脂酰胆碱的外消旋混合物。

8、如权利要求1的方法，其中表面活性磷脂被悬于透明质酸或其盐中。