CN102702277B - 一种单一糖簇及杂合糖簇化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示单一糖簇及杂合糖簇化合物，其中式(I)化合物中取代基定义详见说明书。此外，还公开了这类化合物的制备方法、药物组合物。该类化合物具有抗粘附、内毒素休克保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，更具体地说，涉及一类新的单一糖簇和杂合糖簇，及其制备方法和在抗粘附、抗休克药物生物学研究中的用途。
背景技术
内毒素休克(Endotoxic Shock，ES)是由革兰阴性菌产生的内毒素引起的一种以组织低灌流、低血压及器官功能障碍为主要特征的全身危重综合征。全身血管低反应性、广泛的内皮细胞激活或损伤、弥散性血管内凝血甚至多器官功能障碍是ES的典型病理生理改变。由于ES的高发病率和高死亡率，引起了人们的广泛关注。
内毒素由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)与蛋白质复合而成。脂多糖为革兰阴性细菌细胞膜表面的主要组成成分，在细菌和外界环境的相互作用中扮演着重要角色。临床上，ES主要由革兰阴性菌感染或肠道细菌移位引起，细菌在大量繁殖代谢的过程中持续裂解，形成大量的细胞外膜碎片，即LPS；LPS向周围组织器官或经血液及淋巴移位，进入脉管系统中的大部分LPS与血浆中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide bindingprotein，LBP)结合，形成LPS-LBP复合物。LPS-LBP又与CD14分子结合，形成LPS-LBP-CD14复合物，并通过糖基磷脂酰肌醇(glucosylphosphatidylinositol，GPI)锚定于细胞膜上。CD14没有胞浆区内段，所以CD14不能直接向细胞内传递细胞信号。研究发现，LPS细胞膜受体主要是Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)，LPS通过与TLR4结合将LPS的刺激信号向细胞内传导，即激活细胞内各种蛋白质的基因表达系统(MAPK、NF-κB等)(Palsson-McDermott EM，O Neill LA.Signaltransduction by the lipopolysaccharide receptor，Toll-like receptor-4.Immunology，2004，113(2)：153～162)。继而激活了细胞粘附分子、TNF-α、IL-6等炎症因子的转录表达(Andreakos E，Sacre SM，Smith C，etal.Distinct pathways of LPS-induced NF-kappaB activation and cytokineproduction in human myeloid and nonmyeloid cells defined by selectiveutilization of MyD88 andMal/TIRAP.Blood，2004，103(6)：2229～2237)。同时，LPS和TNF-α等细胞因子引起了白细胞，淋巴细胞和内皮细胞的全面活化，导致黏附分子的上调，促使中性粒细胞和单核细胞的黏附和侵润，加重炎症反应(Karima，R.，Matsumoto，S.，Higashi，H.，Matsushima，K.：The molecular pathoenesis of endotoxic shock and organ failure.Mol.Med.Today，1999，(5)：123-132)。这种由血管内外吞噬细胞引起的损伤，与其他途径引起的损伤一起，最终将导致多器官功能衰竭。
前人的研究已经证实白细胞与内皮细胞间的相互作用在休克的发病机制中占有重要的地位(Spronk，P.E.，Zandstra，D.F，Ince，C.：Bench-to-bedside review：sepsis is a disease of the microcirculation.Crit.Care，2004，(8)：462-468)。在休克的发病过程中，有效循环血量减少而致的微循环障碍是多数休克发生的共同基础。休克持续一段时间，血液流速明显降低，特别是在血流缓慢的微静脉；加上组胺的作用使血管通透性增加，血浆外渗，血液黏度增高；灌流压下降，可导致白细胞滚动、贴壁、粘附于内皮细胞，嵌塞毛细血管或在微静脉附壁黏着，使血流受阻，毛细血管后阻力增加。这种粘附是透过粘附分子介导的。粘附并激活的白细胞通过释放氧自由基和溶酶体导致血管内皮细胞和其他组织细胞损伤，进一步引起微循环障碍及组织损伤(王万铁，病理生理学，2006)。因此，抑制白细胞与内皮细胞粘附可作为治疗内毒素休克的重要手段。
在白细胞和内皮细胞的粘附过程中，由于黏附分子的糖链结构及其配体直接参与黏附分子与其受体的相互作用。因此基于粘附过程的小分子寡糖抑制剂应运而生。其典型代表为唾液酸化路易斯X(sLeX)，sLeX是一种可结合到所有选择素的四糖。这就引起了在sLeX的基础上对选择素抑制剂的研究。目前已报道了很多针对选择素的糖类抑制剂，如包含sLeX的寡糖和其他类似物(Kaila，N.，Thomas，B.E：Design and synthesis of sialylLewis(x)mimics as E-and P-selectin inhibitors.Med.Res.Rev.2002，(22)：566-601.)。此类化合物一般合成难度较大，成本较高。另一方面，基于白细胞和内皮细胞表面的另一类重要粘附分子——整合素的糖类抑制剂则未见报道。
本发明人研究小组的前期研究表明，乳糖簇具有抗粘附活性，其作用靶点为白细胞上的β2整合素CD11b/CD18。然而，现有技术中未报道以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、纤维二糖为母体的单一糖簇以及乳糖和甘露糖组合而成的杂合糖簇化合物及其活性。此外，从药物的耐药性、半衰期、口服生物利用度、合成成本及工艺等方面考虑，本领域存在进一步研发全新结构的抗粘附活性化合物的需要。
发明内容
本发明人经大量的实验制备了以不同糖母体缀合的单一糖簇及杂合糖簇化合物，而且这些化合物具有抗粘附、抗内毒素休克活性，成功地克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种单一糖簇及杂合糖簇化合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述化合物的用途。
本发明的第四个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
具体地说，本发明提供了一种式(I)所示的单一糖簇或杂合糖簇化合物，或其药学上可接受的酸加成盐：
其中，R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、纤维二糖中的一种；并规定，R1和R2不同时为乳糖、或甘露糖；
Y为多元羧酸(即m元羧酸，例如二元羧酸、三元羧酸)的残基(不包含羧酸的部分)，可选自C1-C20烷基部分(例如1，3-亚丙基)、取代的C1-C20烷基部分(例如1位取代的1，3-亚丙基)、或苯基，所述取代的C1-C20烷基部分任选地被一个或多个的氨基、或羟基、或硝基在其任意位置上所取代的C1-C20烷基部分，而且，所述的多个氨基或多个羟基之间可通过一个连接臂连接(例如1，8-辛二酰基)；
而且，m为2至10的整数，优选地，为2、4、6、或8。
优选地，本发明提供的式(I)所示的单一糖簇或杂合糖簇化合物，其中Y为下列基团：
特别优选地，本发明提供的单一糖簇或杂合糖簇化合物选自下列化合物：
(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(这里简称为化合物13，或TPu-4)；
(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃半乳糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(这里简称为化合物14，或TBa-4)；
(N-{2-[1，3-二-O-二-[O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(这里简称为化合物15，或TXIA-4)；
(N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-戊二酰胺(这里简称为化合物22，或TLM-Wu)；
(N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-均苯三酰胺(这里简称为化合物23，或TLM-Ju)；
(N-{2-N-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺(这里简称为化合物26，或TLM-GX-4)。
在本发明所提供的单一糖簇或杂合糖簇化合物中，所述的药学上可接受的酸加成盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐选自氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、或氢碘酸盐等)、硫酸盐、硫酸氢盐、或磷酸盐等，优选地为盐酸盐；所述的有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、或苹果酸盐等。
另一方面，本发明提供了式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物的制备方法，包括
由不同的糖基供体(五乙酰葡萄糖、五乙酰半乳糖、八乙酰纤维二糖)与2-苄氧羰酰氨基1，3-丙二醇在无水CH2Cl2中，BF3·OEt2为催化剂，室温下反应制得二价糖2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷(化合物1)、2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙烷(化合物2)及2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙烷(化合物3)，收率35-45％。然后在甲醇中用Pd/C催化氢化得到化合物2-氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷(化合物4)、2-氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙烷(化合物5)及2-氨基-1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙烷(化合物6)，化合物4-6作为糖单元用于糖簇的合成；
化合物4-6与谷氨酸反应，在无水四氢呋喃中，在HOBt和DCC存在下偶联得到四价糖N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)]丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物7)、N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)]丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物8)及N-{2-[1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物9)。
四价糖——化合物7-9在CH3OH中用Pd/C催化氢化得到N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)]丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物10)、N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)]丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物11)及N-{2-[1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物12)。将糖簇化合物10-12用CH3ONa/CH3OH处理得到目标化合物N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(化合物13)、N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃半乳糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(化合物14)及N-{2-[1，3-二-O-二-[O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基]}-2-氨基-戊二酰胺(化合物15)。
由八乙酰乳糖与2-苄氧羰酰氨基1，3-丙二醇在无水CH2Cl2中，BF3·OEt2为催化剂，室温下选择性糖基化反应制得糖苷2-苄氧羰酰氨基-3-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-1-丙醇(化合物16)。化合物16与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖-三氯乙酰亚胺酯反应制得杂合糖单元2-苄氧羰酰氨基-1-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙烷(化合物17)。化合物17在CH3OH中用Pd/C催化氢化以95％的收率得到2-氨基-1-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙烷(化合物18)。
化合物18作为糖单元与多元羧酸，例如谷氨酸、戊二酸，均苯三酸在HOBt和DCC存在下偶联得到(2+2)、(3+3)杂合糖簇N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基]}-戊二酰胺(化合物19)、N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物20)、N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基}-均苯三酰胺(化合物21)。化合物19和21分别用CH3ONa/CH3OH处理从而得到化合物22和23。
化合物20在CH3OH中用Pd/C催化氢化得到N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]}-2-氨基戊二酰胺(化合物24)。24与辛二酸，在HOBt和DCC存在下偶联得到(4+4)杂合糖簇N-{2-N-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺(化合物25)。将25用CH3ONa/CH3OH处理得到目标化合物N-{2-N-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺(化合物26)。
第三方面，本发明提供了上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物在制备抗粘附、或抗内毒素休克的药物中的用途。本发明提供的上述单一糖簇或杂合糖簇化合物可以通过非胃肠道、口服或局部给药，给药的剂量为从0.1毫克到10000毫克/每次，每日1次或多次。
第四方面，本发明提供了包含上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物的药物组合物。在本发明的实施方案中，所述上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物的药物组合物可制成适宜的药物制剂，例如，以固体剂型的形式，如胶囊，片剂，颗粒剂，冻干粉针；或者以液体剂型形式，如糖浆，混悬液，也可以采用注射灭菌的液体剂型；或者以半固体形式，如软膏剂，乳膏剂，或凝胶剂等。在本发明的实施方案中，所述的药物制剂，其中，上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物的含量范围从0.1毫克到1000毫克/每单位；而且，在这些药物制剂中，通常上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物的总质量占所有成分总质量的0.5-99％。
经实验证明，本发明提供的上述式(I)所示单一糖簇或杂合糖簇化合物具有抗粘附的作用，对内毒性休克具有保护的作用。
附图说明
图1和图2表示的是化合物13，14，15，22，23，26、TMa-4对内毒素休克大鼠白细胞与内皮细胞粘附的作用。
图3和图4表示的是化合物26以及TMaD-4的内毒素休克保护活性。
具体实施方式
实施例1.
单一糖簇糖单元制备通法：糖基供体(五乙酰葡萄糖、五乙酰半乳糖、八乙酰纤维二糖)及2-苄氧羰酰氨基1，3-丙二醇(3∶1)溶于无水CH2Cl2(1mmol供体/mL)中，加入BF3·OEt2(相对于供体5当量)，室温搅拌24小时。混合物用CH2Cl2稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产品用柱层析纯化，石油醚(60-90℃)∶丙酮3∶2，得无色糖浆。然后在甲醇(0.05mmol/mL)中用Pd/C(20％)室温下催化氢化(0.4MPa)6小时，得到糖单元用于糖簇的合成。
2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙烷(化合物3)-制备见通法；[α]D＝-15.0(c＝0.80 in CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.35-7.31(m，5H，Ph)，5.28(d，2H，PhCH2O)，5.13(t，2H，H-3′)，5.06(t，2H；H-2′)，4.90(t，2H，H-3)，4.85(t，2H；H-2)，4.50(d，J1，2＝7.9Hz，4H；H-1，H-1′)，4.46-4.01(m，8H；H-6a，b，H-6a′，b′)，3.80-3.49(m，13H；H-4，5，H-4′，5′，CH2O，CHNH)，2.10-1.97(7s，42H；CH3CO)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.4，170.3，170.2，169.7，169.6，169.3，169.0，155.7(CO)，136.3，128.5，128.2，128.1(Ph)，101.0(C-1′)，100.8(C-1)，76.3，76.2(C-4，C-4′)，72.9，72.7(C-3，C-3′)，72.3，72.1(C-5，C-5′)，71.5，70.9(C-2，C-2′)，67.866.8(CH2O，PhCH2O)，61.7，61.5(C-6，C-6′)，50.1(CHNH)，20.7，20.6，20.5，20.4(CH3).
2-氨基-1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙烷(化合物6)-制备见通法；[α]D＝-15.7(c＝1.78in CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.13(dd，2H，H-3′)，5.05(t，2H；H-2′)，4.90(t，2H，H-3)，4.86(dd，2H；H-2)，4.48(d，J1，2＝7.8Hz，4H；H-1，H-1′)，4.53，4.39-4.01(m，8H；H-6a，b，H-6a′，b′)，3.80-3.65(m，13H；H-4，5，H-4′，5′，CH2O，CHNH2)，2.14-1.97(7s，42H；CH3CO)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.5，170.4，170.2，169.8，169.7，169.2，169.0(CO)，100.9，100.6(C-1，C-1′)，76.0(C-4，C-4′)，73.0，72.9(C-3，C-3′)，72.2，71.9(C-5，C-5′)，71.6，71.4(C-2，C-2′)，67.8(CH2O)，61.5(C-6，C-6′)，50.9(CHNH2)，20.9，20.6，20.4(CH3).
2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷(化合物1)-制备见通法。
2-氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷(化合物4)-制备见通法。
2-苄氧羰酰氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙烷(化合物2)-制备见通法。
2-氨基-1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙烷(化合物5)-制备见通法。
实施例2.
单一糖簇制备通法：多元酸溶于无水THF(0.1mmol/mL)，冷却至0℃，然后加入HOBt(每个羧基1.5当量)和DCC(每个羧基1.5当量)。0℃下搅拌0.5小时，糖单元(每个羧基1当量)的THF溶液(0.1mmol/mL)用N-甲基吗啡啉将溶液调至pH＝8～9后加入反应瓶中，混合物在0℃下搅拌2小时后于室温下搅拌36小时，蒸除溶剂，加入CH2Cl2，滤去不溶物，溶液依次用10％的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产品用柱层析纯化，石油醚(60-90℃)∶丙酮2∶3。得无色糖浆。然后在甲醇(0.05mmol/mL)中用Pd/C(20％)室温下催化氢化(0.4MPa)6小时，滤除催化剂，蒸除溶剂，所得产物溶于甲醇，加入催化量的钠，室温搅拌12小时，然后用阳离子交换树脂中和至中性。滤去树脂，蒸除溶剂，残渣溶于去离子水，冷冻干燥，得目标化合物。
N-{2-[1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物9)-制备见通法；[α]D＝-6.6(c＝0.61 in CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.35-7.34(m，5H；Ph)，6，30(d，1H；NH)，6.00(d，1H；NH)，5.19-5.13(m，6H；PhCH2O，H-3′)，5.07(t，4H；H-2′)，4.92(t，4H；H-3)，4.85(t，4H；H-2)，4.42(d，J1，2＝8.0Hz，8H；H-1，H-1′)，4.53，4.38-4.35(m，16H；H-6a，b，H-6a′，b′)，4.13-3.51(m，27H；H-4，5，H-4′，5′，CH2O，COCHNH2，CHNHCO)，2.18-1.98(m，88H；CH3CO，COCH2，CH2CHNH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.4，170.2，169.7，169.3，169.0(CO)，128.5，128.1，127.9(Ph)，100.7(C-1，C-1′)，76.4(C-4，C-4′)，72.9，72.8(C-3，C-3′)，72.3(C-5，C-5′)，71.9，71.6(C-2，C-2′)，67.7，66.8(CH2O，PhCH2O)，61.5(C-6，C-6′)，53.8(CHNHCO)，31.7，29.2(CH2CO，CH2CHNH)，20.8，20.6，20.5(CH3).
N-{2-[1，3-二-O-二-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物12)-制备见通法；[α]D＝-17.9(c＝0.67 in CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.16(t，4H；H-3′)，5.08(t，4H；H-2′)，4.92(t，4H；H-3)，4.83(t，4H；H-2)，4.54(d，J1，2＝J1′，2′＝7.7Hz，8H；H-1，H-1′)，4.52-4.01(m，16H；H-6a，b，H-6a′，b′)，3.79-3.51(m，27H；H-4，5，H-4′，5′，CH2O，COCHNH，CHNH2)，2.16-1.96(m，88H；CH3CO，COCH2，CH2CHNH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.4，170.1，169.7，169.2，169.0(CO)，100.6.(C-1，C-1′)，76.2(C-4，C-4′)，72.9(C-3，C-5)，71.9(C-2，C-2′)，71.6，71.5(C-3′，C-5′)，67.8(CH2O)，61.8，61.5(C-6，C-6′)，53.8(CHNHCO)，31.7，29.2(CH2CO，CH2CHNH2)，20.9，20.6，20.5(CH3).
N-{2-[1，3-二-O-二-[O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基}-2-氨基-戊二酰胺(化合物15)-制备见通法；[α]D＝-90.6(c＝0.53 in H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.42(d，J1，2＝J1′，2′＝7.8Hz，8H；H-1，H-1′)，3.91-3.21(m，58H；H-2，3，4，5，6a，b，H-2′，3′，4′，5′，6a′，b′，CH2O，CHNH)，2.94-1.96(m，4H；CH2CO，CH2CHNH2)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝174.2(CO)，102.6，102.5，102.4(C-1，C-1′)，79.0，78.8(C-4，C-4′)，76.1，75.6，74.8，74.3，73.2，72.9，69.5，68.8，68.6(C-2，3，5，C-2′，3′，5′，CH2O)，60.7，60.2，60.1(C-6，C-6′)，53.0，49.3(CHNH)，31.1，23.3(CH2CO，CH2CHNH2).
N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物7)-制备见通法。
N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物10)-制备见通法。
N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基}-2-氨基-戊二酰胺(化合物13)-制备见通法。[α]D＝-25.9(c＝1.7 in H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.35(d，J1，2＝7.8Hz，4H；H-1)，4.32-3.11(m，34H；H-2，3，4，5，6a，b，CH2O，CHNH)，2.90-2.03(m，5H；CH2CO，CH2CHNH2)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝173.6，167.6(CO)，102.8，102.6(C-1)，75.2，72.7，70.8，68.7(C-2，3，4，5，CH2O)，61.1(C-6)，48.9(CHNH2)，30.8(CH2CHNH2)，23.3(CH2CO)
N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物8)-制备见通法。
N-{2-[1，3-二-O-二-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物11)-制备见通法。
N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃半乳糖基)丙基}-2-氨基-戊二酰胺14-制备见通法。[α]D＝-53.7(c＝0.67 in H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.28(d，J1，2＝7.8Hz，4H；H-1)，4.20-3.39(m，34H；H-2，3，4，5，6a，b，CH2O，CHNH)，2.35-1.80(m，5H；CH2CO，CH2CHNH2)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝174.8，174.5(CO)，103.2(C-1)，76.0(C-4)，75.7，73.1，69.7，68.6(C-2，3，5，CH2O)，60.8(C-6)，48.9(CHNH2)，30.8(CH2CHNH2)，23.8(CH2CO)
实施例3.
2-苄氧羰酰氨基-3-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-1-丙醇(化合物16)-八乙酰乳糖及2-苄氧羰酰氨基1，3-丙二醇(1∶1)溶于无水CH2Cl2(0.5mmol供体/mL)中，加入BF3·OEt2(相对于供体3当量)，室温搅拌6小时。混合物用CH2Cl2稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产品用柱层析纯化，石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯2∶3，得无色糖浆。收率30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.34(m，5H；Ph)，5.35(d，1H；H-4′)，5.26(d，2H，PhCH2O)，5.17(dd，1H；H-3)，5.11(dd，1H；H-2′)，4.95(dd，1H；H-3′)，4.87(t，1H；H-2)，4.48(d，J1，2＝J1′，2′＝8.0Hz，2H；H-1，H-1′)，4.55，4.17-4.03(m，4H；H-6a，b，H-6a′，b′)，3.89-3.59(m，8H；H-4，5，H-5′，CH2O，CHNH)，2.17-1.97(7s，21H；CH3CO)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.3，170.1，170.0，169.9，169.7，169.6，169.0(CO)，101.1(C-1′)，100.6(C-1)，76.1(C-4)，72.8(C-3)，72.5(C-5)，72.4(C-2)，71.4(C-5′)，70.9(C-3′)，70.7，69.1，68.9(CH2O，PhCH2O)，66.9(C-2′)，66.6(C-4′)，61.7(C-6′)，60.8(C-6)，51.8(CHNH)，20.7，20.6，20.5(CH3).
实施例4.
2-苄氧羰酰氨基-1-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙烷(化合物17-16)与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖-三氯乙酰亚胺酯(1∶1.5)溶于无水CH2Cl2(1mmol供体/mL)中，反应液冷却至-30℃，加入BF3·OEt2或TMSOTf(相对于供体0.1当量)，反应混合物于-30℃-室温下搅拌12小时，混合物用CH2Cl2稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产品用柱层析纯化，石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯1∶1，得无色糖浆化合物17，收率70％。化合物17在甲醇(0.05mmol/mL)中用Pd/C(20％)室温下催化氢化(0.4MPa)6小时，滤除催化剂，蒸除溶剂，以95％的收率得到杂合糖单元2-氨基-1-[2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-2，3，6-三--O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙烷(化合物18)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.36(d，2H；H-4′)，5.30-5.00(m，5H；H-3，H-2′，H-3″，PhCH2O)，4.93-4.61(m，3H；H-3′，H-2，H-1″)，4.56(d，J1，2＝J1′，2′＝7.3Hz，2H；H-1，H-1′)，4.58，4.26-4.00(m，7H；H-2″，H-6a，b，H-6a′，b′，H-6a″，b″)，3.97-3.39(m，10H；H-4，5，H-5′，H-4″，5″，CH2O，CHNH)，2.23-1.98(11s，33H；CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.5，170.2，170.1，170.0，169.5，169.4，169.0(CO)，100.9(C-1′)，100.8(C-1)，97.5(C-1″)，75.8(C-4，C-4″)，73.0(C-3)，72.6(C-5)，71.3(C-2)，70.9(C-3″)，70.6(C-5′)，70.2(C-3′)，69.1(C-2″，CH2O)，66.6(C-2′，C-5″)，65.5(C-4′)，62.2(C-6′，C-6″)，60.7(C-6)，45.8(CHNH2)，20.7，20.6，20.4(CH3).
实施例5.
杂合糖簇制备通法：多元酸(谷氨酸、戊二酸，均苯三酸、辛二酸)溶于无水THF(0.1mmol/mL)，冷却至0℃，然后加入HOBt(每个羧基1.5当量)和DCC(每个羧基1.5当量)。0℃下搅拌0.5小时，糖单元化合物18或24(每个羧基1当量)的THF溶液(0.1mmol/mL)用N-甲基吗啡啉将溶液调至pH＝8～9后加入反应瓶中，混合物在0℃下搅拌2小时后于室温下搅拌36小时，蒸除溶剂，加入CH2Cl2，滤去不溶物，溶液依次用10％的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产品用柱层析纯化，石油醚(60-90℃)∶丙酮1∶1。得无色糖浆。所得产物溶于甲醇，加入催化量的钠，室温搅拌12小时，然后用阳离子交换树脂中和至中性。滤去树脂，蒸除溶剂，残渣溶于去离子水，冷冻干燥，得目标化合物。
N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基}-戊二酰胺(化合物19)-制备见通法；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.13(d，1H；NHCO)，6.04(d，1H；NHCO)，5.35(d，2H；H-4′)，5.29-5.07(m，6H；H-3，H-2′，H-3″)，4.98(dd，2H；H-3′)，4.87-4.81(m，4H；H-2，H-1″)，4.50(d，J1，2＝J1′，2′＝7.7Hz，4H；H-1，H-1′)，4.55，4.34-4.01(m，14H；H-2″，H-6a，b，H-6a′，b′，H-6a″，b″)，3.91-3.40(m，20H；H-4，5，H-5′，H-4″，5″，CH2O，CHNH)，2.18-1.97(m，70H；CH3，CH2CO)，1.72(m，2H；CH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.7，170.6，170.4，170.3，170.1170.0，169.7，169.6，169.5，169.0(CO)，101.1(C-1′)，100.9(C-1)，98.0(C-1″)，76.1(C-4)，76.0(C-4″)，72.9(C-3)，72.5(C-5)，71.6(C-2)，71.5(C-3″)，70.9(C-5′)，70.6(C-3′)，69.2(C-2″)，69.0，68.7(CH2O)，66.6，65.9(C-2′，C-5″)，65.8(C-4′)，62.2(C-6′)，61.6(C-6″)，60.7(C-6)，53.8(CHNHCO)，31.7(CH2CO)，29.2(CH2)，20.8，20.7，20.6，20.5(CH3).
N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基}-2-苄氧羰酰氨基戊二酰胺(化合物20)-制备见通法。
N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-丙基}-均苯三酰胺(化合物21)-制备见通法。
N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-戊二酰胺22-制备见通法；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝5.09，4.96(d，2H；NHCO)，4.78(s，2H；H-1″)，4.37(d，J1，2＝7.9Hz，2H；H-1)，4.34(d，J1′，2′＝7.8Hz，2H；H-1′)，3.92-3.41(m，46H；H-2，3，4，5，6a，b，H-2′，3′，4′，5′，6a′，b′，H-2″，3″，4″，5″，6a″，b″，CH2O，CHNH)，2.22(t，4H；CH2CO)，2.07(m，2H；CH2)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝173.8，173.4(CO)，102.9，102.6，102.4(C-1，C-1′)，100.1，99.7(C-1″)，78.5(C-4)，77.0(C-4″)，75.3(C-3)，74.8(C-5)，74.3，74.2(C-2)，73.1，73.0(C-3″)，72.9，72.8(C-5′)，72.5，72.4(C-3′)，70.9，70.5(C-2″)，69.9，68.7，68.5(CH2O)，67.0，66.8(C-2′)，66.6(C-5″)，66.3(C-4′)，61.0，60.9(C-6′)，60.7，60.5(C-6″)，60.1(C-6)，48.9(CHNHCO)，35.0(CH2CO)，22.0，21.9，20.3(CH2).
N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-均苯三酰胺(化合物23)-制备见通法。[α]D＝+21.8(c＝1.10 in H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.19(s，3H；Ph)4.78(s，3H；H-1″)，4.41(d，J1，2＝8.0Hz，3H；H-1)，4.30(d，J1′，2′＝7.7Hz，3H；H-1′)，4.03-3.21(m，84H；H-2，3，4，5，6a，b，H-2′，3′，4′，5′，6a′，b′，H-2″，3″，4″，5″，6a″，b″，CH2O，CHNH)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝169.1(CO)，134.9，129.3(Ph)，102.9，102.7，102.4(C-1，C-1′)，100.2，99.7(C-1″)，78.4(C-4，C-4″)，75.3(C-3)，74.8(C-5)，74.3(C-2)，72.9(C-3″)，72.8(C-5′)，72.5(C-3′)，70.9，70.5(C-2″)，70.0，68.9，68.5(CH2O)，66.6(C-2′，C-5″)，66.3(C-4′)，61.0(C-6′)1，60.8(C-6″)，60.1(C-6)，50.3(CHNHCO)，49.7(CH2CO)
实施例6.
N-{2-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙基}-2-氨基戊二酰胺(化合物24-20)在甲醇(0.05mmol/mL)中用Pd/C(20％)室温下催化氢化(0.4MPa)6小时，滤除催化剂，蒸除溶剂，得到化合物24，收率95％。
N-{2-N-{1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2，3，4，6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)丙基}戊二酰基}-辛二酰胺(化合物25)-制备见通法。
N-{2-N-{1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基}戊二酰基}-辛二酰胺(化合物26)-制备见通法；[α]D＝+22.6(c＝1.06 in H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.78(s，4H；H-1″)，4.41(d，J1，2＝7.8Hz，4H；H-1)，4.37(d，J1′，2′＝7.8Hz，4H；H-1′)，4.26-2.80(m，112H；H-2，3，4，5，6a，b，H-2′，3′，4′，5′，6a′，b′，H-2″，3″，4″，5″，6a″，b″，CH2O，CHNH)，2.23-1.26(m，32H；CH2CO，CH2)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝177.1，174.8，173.6，173.5(CO)，102.9，102.4(C-1，C-1′)，100.2，100.1，99.6(C-1″)，78.4(C-4，C-4″)，75.3(C-3)，74.8(C-5)，74.2(C-2)，72.8(C-3″)，72.5(C-5′，C-3′)，70.9(C-2″)，70.5，70.0，68.5(CH2O)，66.7，66.6(C-2′)，66.2(C-5″)，65.9(C-4′)，61.0(C-6′)，60.9(C-6″)，60.1(C-6)，49.4，49.2，48.8(CHNHCO)，35.4，31.9(CH2CO)，27.9，25.1，20.3(CH2).
活性试验
将上述合成的化合物进行了抗粘附和抗休克活性的测定，均显出良好的抗粘附和休克保护作用。具体活性试验操作及典型化合物的结果如下：
一、抗粘附活性试验：
细胞分离、培养
分离人外周血中的中性粒细胞：
1.取1ml血(内加肝素)，至离心管中。加等体积无血清培养基(1640)即血∶培养基＝1∶1至离心管中。
2.将稀释好的血加到淋巴细胞分离液中(按分离液∶血＝1∶2的比例)，加血的时候要沿壁缓缓加，不要冲开淋巴分离液。
3.水平离心机离心2000rpm，20min。
4.离心后离心管内分为三层，上层为血浆和培养基，下层主要为红细胞和粒细胞，中层为淋巴分离液，在上、中层界面处有以单个核细胞为主的白色云雾层狭窄带。单个核细胞主要包括淋巴细胞和单核细胞(只留下下层的红细胞和粒细胞)
5.加入红细胞裂解液，冰上裂解10-15分钟，至液体澄清，离心1500rpm，5min，4℃(直至无红色，底部为白色)。
6.去上清，用无血清培养基重悬，计数。
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)(购自ScienCell)在37℃，5％CO2条件下，用含5％胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS，GIBCO)，1％ECGS(ScienCell，1001)，抗生素(100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)的ECM完全培养液(ScienCell)培养。HUVEC经0.25％的胰酶-EDTA消化一分钟后，用含有5％胎牛血清(GIBCO)的ECM培养液终止消化，制成悬浮细胞，接种在培养瓶内，置入5％CO2培养箱中37℃培养，每两天换一次液，生长融合的细胞经0.25％的胰酶-EDTA消化传代。
实验步骤：
1.将内皮细胞种于96孔板中，使每孔数量达到3×104，2-3天后待其生长融合，并铺满单层。
2.分离人粒细胞
3.去上清，用无血清培养基重悬，计数至2.5x106/ml。
4.用Calcein-AM(8Mm，每毫升细胞悬液加入2μl染色剂)将白细胞染色40min(用无血清培液1640)，而后用HEPES CaMg buffer洗两遍，800rpm，4min，最后用含有0.5％BSA和二价离子的无血清培液重悬，并计数至106/ml。
5.将细胞分至小离心管中，使得每管3.5x105/350μl，按照分组不同加入1μg/ml LPS刺激15min，与此同时用不同的糖室温共同孵育白细胞15分钟。
6.先将种有内皮的孔中的培液吸去，然后加入孵育过的细胞，每孔的细胞量达到105/100μl。然后置于培养箱孵育20分钟。
7.孵育过后，用HEPES CaMg buffer清洗。
先将96孔板固定在一饭盒内，然后用枪将含有细胞的孔用HEPESCaMg buffer填满，动作要轻。最后用HEPES CaMg buffer将整个饭盒填满，再用以保鲜膜覆盖液面，并适当绷紧，防止饭盒内产生气泡，最后盖上盖子。
8.翻转孔板，室温下静置6分钟，使未黏附的细胞从孔中掉下来。然后，倾斜15度，让液体流出。
9.用酶标仪485nm/528nm测荧光。
结果如下(见图1和2，其中，MFI为平均荧光强度)：
二、内毒素休克保护活性试验：
实验动物：
种属：ICR小鼠
饲养级别：清洁级
体重：18～22g，雄性
来源：扬州大学比较医学中心
实验试剂：
脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)(Sigma，Escherichia coli O111:B4)
TLM-GX-4(N-{2-N-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺，化合物26)
TLM-Ju(N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-均苯三酰胺，化合物23)
TLM-Wu(N-{2-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)]丙基}-戊二酰胺，化合物22)
TPu-4(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃葡萄糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺，化合物13)
TBa-4(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-β-D-吡喃半乳糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺，化合物14)
TXIA-4(N-{2-[1，3-二-O-二-[O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基]}-2-氨基-戊二酰胺，化合物15)
TMa-4(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]}-2-氨基-戊二酰胺)(Zhao-Jun Yin，Qing Li，Xiang-Bao Meng and Zhong-Jun Li，Designand synthesis of novel multivalent mannosides targeting the mannose receptor，Carbohydrate Research 342(2007)2729-2734)
TMaD-4(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]}-丁二酰胺)(来源同上)
TMaX-4(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]}-辛二酰胺)(来源同上)
TMa-6(N-{2-[1，3-二-O-二-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]}-均苯三酰胺)(来源同上)
TMa-8(N-{2-N-[1，3-二-O-二-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺)(来源同上)
实验材料：
无菌EP管、封口膜、标签、注射器(1ml)、0.9％生理盐水(氯化钠来自国药集团有限公司10019318)、PBS缓冲溶液(已灭菌)
药物配制和给药剂量、方法
LPS配制：
给药剂量：37.5mg/kg
给药体积：0.005ml/g
给药浓度：7.5mg/ml
给药方法：腹腔注射
药物母液配制：将100mg LPS溶于6.67ml 0.9％的生理盐水中，终浓度15mg/ml，配两瓶。4℃保存。
药物工作液配制：取6.67ml 15mg/ml母液于15ml离心管中，加入6.67ml 0.9％生理盐水稀释，终浓度即工作浓度为7.5mg/ml，配两管，总体积为26.68ml。4℃保存。
本发明糖类化合物：
给药剂量：800nmol/kg
给药体积：0.005ml/g
给药浓度：40nmol/ml给药方法：腹腔注射
药物工作液配制：称取计算量的药品置于无菌的4ml无菌Ep管中，加入计算量的生理盐水溶解，得到工作浓度为160nmol/ml的工作液。-20℃保存。
实验方法与步骤：
对240只小鼠随机分成24组，每组10只。然后进行如下操作：
1.取出小鼠，称重，记录并用苦味酸标记小鼠；
2.配制实验相关药品(LPS和新化合物)；
3.根据小鼠体重及药品的工作浓度计算出需要注射的药品量；
4.对所有小鼠腹腔注射LPS并记录注射时间；
5.注射LPS 30分钟后，按照实验分组分别腹腔注射给药；
连续观察72小时(注射LPS后8小时观察一次，以后每半小时观察一次)，并记录小鼠的死亡时间，最后统计小鼠的生存时间和生存率的变化。试验结果如图3和4。
上述试验结果表明，本发明的化合物具有抗粘附的作用，并且相对于对照品而言具有显著的内毒素休克保护作用。
综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.下列化合物，或其药学上可接受的酸加成盐：
N-{2-[1,3-二-O-二-[O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基]丙基]}-2-氨基-戊二酰胺；或
N-{2-N-[1-(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(O-α-D-吡喃甘露糖基)丙基]戊二酰基}-辛二酰胺。
2.包含权利要求1所述化合物的药物组合物。
3.权利要求1所述化合物在制备抗粘附药物中的应用。
4.权利要求1所述化合物在制备内毒素休克保护药物中的应用。
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| Qing Li et al..Synthesis of two multivalent lactosides with anti-adhesive activity and their fluorescein-labeled and biotin-labeled derivatives.《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》.2011,第20卷325–334. * |
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