CN102690252A - 一种司替戊醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由化学结构式Ⅰ所示的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚制备化学结构式Ⅱ所示的司替戊醇的制备方法：4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚经醚化、异构化、氧化反应、缩合反应和还原反应制得司替戊醇；司替戊醇为治疗癫痫病的新药。
Description
技术领域
本发明涉及癫痫药物的制备方法，具体是由4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚制备司替戊醇的方法。
背景技术
司替戊醇（Stiripentol）是2007年上市的治疗癫痫病的新药[Neurotherapeutics，2007，(4)：123-125; WO2011/011420A2]，化学名为4,4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-醇[4,4-Dimethyl-1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol]；法国研究者报道，在丙戊酸钠和氯巴占的基础上加用司替戊醇，可以有效治疗严重的婴幼儿肌阵挛性癫痫（Lancet，2000，356:1623-1624,1638-1642）；司替戊醇 是一种细胞色素P450的抑制剂。当与氯巴占和丙戊酸钠联合运用时，司替戊醇对严重肌阵挛性癫痫（SMEI）有治疗效果。美国密苏里州华盛顿大学医学院的Dr. Edwin Trevathan认为，这种联合用药实验难以确定是司替戊醇降低了患者癫痫的发作频率，因为司替戊醇的作用机理是增加其他药物比如氯巴占和丙戊酸钠的血液浓度。
Lepage 等[J Label Compd Radiopharm1992，31(11)：961] 描述了以溴代胡椒环为原料经下列反应的制备司替戊醇的方法：
Vallet小组和Astoin小组 [Drugs Fut 1980，5(8):413；Vallet，F M J; US 3910959; Eur J Med Chem-Chim Ther 1978，13(1)，41-47]描述了以胡椒醛为原料经下列反应的制备司替戊醇的方法：
中国专利[CN102391242]描述了胡椒醛经相转移催化缩合和硼氢化钠还原制备司替戊醇的方法。
中国专利描述了胡椒醛的制备方法[胡椒醛的制备方法，ZL01804348.8；以对甲基苯酚为原料制备洋茉莉醛的方法，ZL200510022284.5；洋茉莉醛脱色剂及洋茉莉醛的制备方法，CN201110042491.2；洋茉莉醛及其衍生物合成工艺，ZL200480031582.4；一锅法制备洋茉莉醛的方法，CN200910196309.1；洋茉莉醛的化学合成制备方法，CN201010159483.1；高纯度洋茉莉醛生产工艺，CN200910191127.5；一种合成洋茉莉醛的方法，CN201010100189.3]。
在呋喃酚的制备工艺中，在2-(2-甲基烯丙氧基)苯酚催化合成呋喃酚的同时，还生成了副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；其工艺过程如下：
本发明拟采用呋喃酚合成工艺中分离得到的副产物——4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚经醚化、异构化、氧化反应、缩合反应和还原反应制得治疗癫痫病新药司替戊醇，变废为宝。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚(Ⅰ)制备化学结构式Ⅱ所示的司替戊醇的方法：
其特征在于司替戊醇按如下步骤制备：4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚经醚化、异构化、氧化反应、缩合反应和还原反应制得司替戊醇；制备反应如下：
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于采用呋喃酚合成工艺中分离得到的副产物——4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备司替戊醇。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于异构化中，碱（MOH）选自：氢氧化钠或氢氧化钾；醇（ROH）选自：丁醇、戊醇或己醇。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于在氧化反应中，氧化剂选自：臭氧，其特征在于氧化生成的过氧化物用锌粉-乙酸还原制得胡椒醛。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于缩合反应中；先将频哪酮、碱和溶剂于60~70℃搅拌，通过滴加胡椒醛的乙醇的溶液进行缩合反应，以防止胡椒醛发生歧化反应。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于缩合反应中；碱（MOH）选自：氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自：水、甲醇或乙醇中的一种或其混合物。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于还原反应中，还原剂选自：异丙醇铝-异丙醇或异丙醇铝-环己醇；还原反应如下：
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示司替戊醇的制备方法，其特征在于还原反应中，还原剂选自：KBH4、NaBH4或LiBH4；还原反应如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1. 首次采用呋喃酚合成工艺中分离得到的副产物——4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚经醚化、异构化、氧化反应、缩合反应和还原反应制得司替戊醇；变废为宝。本发明技术具有工业化生产司替戊醇的前景。
2. 本发明采用氢转移剂异丙醇铝-异丙醇或异丙醇铝-环己醇还原4,4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮制备司替戊醇的技术；可使多官能团化合物4,4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮避免发生副反应，得到的还原产物分离容易。
3. 本发明采用先将频哪酮、碱和溶剂于60~70℃搅拌，通过滴加胡椒醛的乙醇的溶液进行缩合反应，防止胡椒醛发生歧化反应：
具体实施方式
以下实施例 旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例 1
5-(2-甲基烯丙基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯的制备
30mL水、26.1g 二溴甲烷，搅拌加热至回流。缓慢加入16.4g 4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚、10.0g 氢氧化钠和50mL水混合物，加毕，继续回流反应2h；冷却，加入100mL乙酸乙酯，分层，少量氢氧化钠水溶液洗涤，水洗（2×100mL）；有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，蒸馏得12.9g 无色液体5-(2-甲基烯丙基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，收率73%，1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ：1.67(t，J=1.2Hz，3H，CH3)，3.23(s，2H，CH2)，4.73(q，J=1.2Hz，1H，C=CH)，4.79～4.80(q，J=1.2Hz，1H，C=CH)，5.93(s，2H，CH2O)，6.63～6.75(m，3H，C6H3).GC-MS(m/z)：176(M+)，151，131，103，77。
实施例 2
5-(2-甲基丙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯的制备
21.1g 5-(2-甲基烯丙基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，4.2g KOH和25mL正丁醇，80℃反应6h；反应液冷却、倒入冰水中，滴加稀盐酸至中性，加入50mL乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，回收溶剂，得18.4g 浅黄色液体5-(2-甲基丙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，收率87%。
实施例 3
胡椒醛的制备
4.2g （0.024mol）5-(2-甲基丙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和60mL乙酸，冰盐浴冷至0℃，通入O3，氧化1.0h，TLC监测原料点消失；通入N21.0h，缓慢加入10.0g Zn粉，在0℃继续搅拌2.0h，过滤，20mL乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析得3.1g 无色液体，放置冰箱后得无色晶体胡椒醛，收率74%，熔点36.8～37.7℃。
实施例 4
4,4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮的制备
0.021mol频哪酮、0.24 g 50%氢氧化钠、乙醇10 mL搅拌溶解，加热到64 ℃，开始滴加0.02 mol胡椒醛和10 mL乙醇的混合溶液，60℃搅拌，滴毕，升温到70 ℃，气相色谱监测反应进程，反应5小时，将反应液置于冰箱中，抽滤后得到黄色固体，乙醇重结晶的淡黄色晶体4，4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-烯-3-戊酮，收率85%，熔点：93~94 ℃。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ：1.22 (s，9H，3×CH3); 6.01 (s，2H，OCH2O)，6.60~7.64 (m，5H，CH=CH，C6H3)。
实施例 5
4,4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮的制备
0.021mol频哪酮、0.24 g 50%氢氧化钠、乙醇10 mL搅拌溶解，加热到64 ℃，开始滴加0.02 mol胡椒醛和10 mL乙醇的混合溶液，70℃搅拌，滴毕，保温反应；气相色谱监测反应进程，反应5小时，将反应液置于冰箱中，抽滤后得到黄色固体，乙醇重结晶的淡黄色晶体4，4-二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-烯-3-戊酮，收率84%，熔点：93~94 ℃。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ：1.22 (s，9H，3×CH3); 6.01 (s，2H，OCH2O)，6.60~7.64 (m，5H，CH=CH，C6H3)。
实施例 6
司替戊醇的制备
0.2mol NaBH4、0.1mol 4,4二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮和200 mL乙醇，室温搅拌12~15 h。加入80 mL 饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，旋蒸回收乙酸乙酯；用乙醇结晶得到司替戊醇白色固体，产率为75%。熔点：73~74℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ：0.98 (s，9H，3×CH3)，1.55 (s，1H，OH)，3.92(d，J=7.2 Hz，1H，CH)，5.97 (s，2H，OCH2O)，6.17 (d，J=15.9，7.2 Hz，1H，CH=CH)，6.53 (d，J=15.9 Hz，1H，CH=CH)，6.76~6.85 (m，2H，C6H35,6-H)，6.96（d，J=1.5 Hz，1H，C6H32-H）。
实施例 7
司替戊醇的制备
0.1mol 4,4二甲基-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-酮、0.050mol异丙醇铝、100 mL异丙醇，搅拌回流5 h。用盐酸酸化，水洗至中性，旋馏回收有机溶剂；用乙醇结晶得到司替戊醇白色固体，产率为95%。熔点：73~74℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ： 0.98(s，9H，3×CH3)，1.55 (s，1H，OH)，3.92 (d，J=7.2 Hz，1H，CH)，5.97 (s，2H，OCH2O)，6.17 (d，J=15.9，7.2 Hz，1H，CH=CH)，6.53 (d，J=15.9 Hz，1H，CH=CH)，6.76~6.85 (m，2H，C6H35,6-H)，6.96（d，J=1.5 Hz，1H，C6H32-H）。
Claims (8)
1.一种由化学结构式Ⅰ所示的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚制备化学结构式Ⅱ所示的司替戊醇的制备方法：
其特征在于司替戊醇按如下步骤制备：4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚经醚化、异构化反应、氧化反应、缩合反应和还原反应制得司替戊醇；制备反应如下：
2.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于异构化反应中，碱（MOH）选自：氢氧化钠或氢氧化钾；醇（ROH）选自：丁醇、戊醇或己醇。
3.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于在氧化反应中，氧化剂选自：臭氧，其特征在于氧化生成的过氧化物用锌粉-乙酸还原制得胡椒醛。
4.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于缩合反应中；先将频哪酮、碱和溶剂于60~70℃搅拌，通过滴加胡椒醛的乙醇的溶液进行缩合反应，以防止胡椒醛发生歧化反应。
5.权利要求1和4所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于缩合反应中；碱（MOH）选自：氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自：水、甲醇或乙醇中的一种或其混合物。
6.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于还原反应中，还原剂选自：异丙醇铝-异丙醇或异丙醇铝-环己醇。
7.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于还原反应中，还原剂选自：KBH4、NaBH4或LiBH4。
8.权利要求1所述的司替戊醇的制备方法，其特征在于采用呋喃酚合成工艺中分离得到的副产物——4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备司替戊醇。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910959A (en) * | 1972-02-28 | 1975-10-07 | Unicler | 1-(3,4-Methylenedioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol |
| WO2011011420A2 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 3, 4-methylenedioxyphenyl inhibitors of gaba aminotransferase and/or gaba reuptake transporter inhibitor |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910959A (en) * | 1972-02-28 | 1975-10-07 | Unicler | 1-(3,4-Methylenedioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol |
| WO2011011420A2 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 3, 4-methylenedioxyphenyl inhibitors of gaba aminotransferase and/or gaba reuptake transporter inhibitor |
| CN102391242A (zh) * | 2011-12-14 | 2012-03-28 | 石家庄博策生物科技有限公司 | 一种司替戊醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J.C. MADELMONT ET AL.: "MARQUAGE PAR 14C et 3H du 4,4-DIMETHYL-l-(METHYLENDIOXY-3,4 PHENYL)-1-PENTENE-3- OL OU STIRIPENTOL", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHAMCEUTICALS》 * |
| 刘铸晋等: "从甲基丁香酚合成藜芦醛", 《有机化学》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111909134B (zh) * | 2019-05-07 | 2024-04-26 | 北京鼎材科技有限公司 | 一种化合物及其应用、包含其的有机电致发光器件 |
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| Publication number | Publication date |
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