CN102686233A - 一种使用麦麸提取物或由其分离得到的活性成分治疗过敏性疾病的组合物 - Google Patents

一种使用麦麸提取物或由其分离得到的活性成分治疗过敏性疾病的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明是关于一种治疗过敏性疾病的组合物，该组合物使用麦麸提取物或由其分离得到的活性成分：5-正-十九基间苯二酚或者5-正-二十一基间苯二酚。麦麸提取物或由其分离得到的活性成分可抑制脂肪细胞的去颗粒化和细胞因子的形成等。

Description

一种使用麦麸提取物或由其分离得到的活性成分治疗过敏性疾病的组合物
技术领域
本发明涉及一种改善过敏性疾病的组合物，其包含可作为活性成分的麦麸提取物或者从麦麸提取物中得到的分离物。
背景技术
过敏是一种由变态反应导致的紊乱状态，当免疫系统对一种过敏原产生过敏反应时便发生变态反应。
多种形式的过敏大部分都是被肥大细胞介导的，肥大细胞分布在人体中的各个部位，包括皮肤、呼吸道、消化道粘膜、淋巴管和血管周围、大脑等。肥大细胞被认为在各种变态反应性疾病中起着重要作用。
当接触到例如粉尘螨、花粉、动物皮屑、真菌、卵清蛋白、乳蛋白、花生等过敏原时产生的IgE作用于肥大细胞时，将发生过敏反应(Wills-Karp M.,et al.,Science,282,pp 2258-61,1998;Grunig G.,et al.,Science,282,pp 2261-2263,1998)。
具体来说，当抗原呈递细胞识别进入体内的过敏原后，则展现该过敏原，这样便诱导Th0细胞在IL-4存在下分化为Th2细胞，Th2细胞分泌诸如IL-4,IL-5和IL-13等细胞因子。IL-4和IL-5依次作用于B细胞诱导IgE的生成。
被分泌的IgE在血液中循环，并且与也称为FcεRI的高亲和力IgE受体在肥大细胞的表面结合。在这个阶段IgE包被的细胞，便对过敏原敏感。
如果之后有与任何同样过敏原的接触，该过敏原就可与附着在肥大细胞的表面上的IgE分子结合。当一个以上的IgE受体复合物与相同的过敏分子相互作用时，IgE和FcεRI产生交联，并激活致敏细胞，触发信号转导通路。
激活肥大细胞的过程称为去颗粒化(degranuation)，在此过程中，肥大细胞从他们的颗粒中向周围组织释放已有或者重新合成的组胺以及其他炎性化学介导物，包括蛋白聚糖、蛋白酶、白细胞三烯、前列腺素和细胞激素，从而引起若干过敏反应，比如血管舒张、神经刺激、粘液分泌以及平滑肌收缩。
抗组胺、白三烯拮抗剂、抗IgE的抗体、IgE合成和释放的抑制剂（例如，美国专利U.S.6,369,091公开的二酰基苯并咪唑类似物）等事实均支持这一机理。
因为过敏反应是由肥大细胞的活化例如去颗粒化引起的，因此，一种抑制肥大细胞活化的抑制剂就能被用来治疗过敏性疾病(J.Korean Soc.Appl.Biol.Chem.48(4),315-321(2005))。
本发明人通过对过敏性疾病背后的治疗进行集中和深入的研究，最终在本发明中揭示了通过麦麸提取物或者由此得到的分离物能阻止肥大细胞活化的结论。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的是提供一种改善过敏性疾病的组合物。
以下的说明书内容将进一步清楚描述其他的技术特征。
技术方案
正如下面将详细介绍的，研究表明麦麸提取物或其得到的分离物，鉴定为5-正-十九烷基间苯二酚或者5-正-二十一烷基间苯二酚，其在受抗原DNP-BSA刺激的IgE被引发的RBL-2H3（大鼠嗜碱性白血病）肥大细胞中，能抑制β-氨基己糖苷酶的生成。肥大细胞系RBL-2H3的细胞表面高水平表达IgE受体（FcεRI），其被认为当过敏原与IgE抗体结合后会刺激肥大细胞系RBL-2H3的去颗粒化并释放过敏介导物。β-氨基己糖苷酶被认为是去颗粒化的标志物(J.Korean Soc.Appl.Biol.Chem.48(4),315-321(2005))。
因此本发明表明，麦麸提取物或者由其得到的分离物：5-正-十九烷基间苯二酚或者5-正-二十一烷基间苯二酚，表现出能够抑制引起过敏反应和炎症反应的细胞因子，例如TNF-α,IL-4,IL-6和IL-10的生成。
特别是，通过广泛用于开发抗过敏药物的“被动皮肤过敏反应(PCA)试验法”，证明本发明的麦麸提取物表现出呈剂量依赖性的抗过敏活性。此外，5-正-十九基间苯二酚或者5-正-二十一烷基间苯二酚抑制p-AKT的生成，p-AKT与肥大细胞增殖以及通过磷酸肌醇3-激酶的介导生成细胞因子的过程相关(Huang,F.et al.,Int.Immunopharmacol.2008,8,502-507)。
基于下文将要描述的实验结果，本发明的其中一个方面是提供一种改善过敏性疾病的组合物，其包括一种作为活性成分的麦麸提取物或者5-正-十九烷基间苯二酚或者5-正-二十一烷基间苯二酚（此二者均从提取物中分离得到）。
在文献(J Bacteriol.1996July;178(14):4027-4030;J.Agric.Food Chem.2003,51,6683-6688;Chem.Pharm.Bull.1989,37,2431-2434;Biosci.Biotech.Biochem.1997,61,480-486)中已经报道了5-正-十九烷基间苯二酚和5-正-二十一烷基间苯二酚，而其IUPAC命名和化学式分别如下：
化学式1
Figure BDA00001831659500031
5-十九烷基苯-1，3-二酚
化学式2
5-二十一烷基-1，3-二酚
本发明中使用的术语“麦麸”，是指小麦加工后得到的所有副产物。所述副产物可以包含除内胚乳之外的整个小麦（内胚乳是组成面粉的物质），或者当胚和内胚乳一起被分离时，可以主要由小麦谷壳组成。取决于其加工的程度，麦麸还可以包含少量的内胚乳和胚。麦麸可以被进一步研磨成麸皮粉，根据加工的程度，麸皮粉可以被进一步分类。术语“麸皮”也包含将麦麸研磨后得到的粉末。
本发明中使用的术语“提取物”，不仅包括从麦麸中得到的粗提取物，所述粗提取物，是指利用选自水、1到4个碳原子的低分子醇（例如甲醇，乙醇，丁醇等）、乙烯、丙酮、正己烷，醚，氯仿，乙酸乙酯，醋酸丁酯，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1,3-丁二醇，丙二醇中的任一种或几种的组合溶剂提取出的提取物，而且也包括用以上各种溶剂抽提后的粗提取物的其中一个级分。只要能够保证活性成分被抽提和保留，任何提取方法都可以被使用。例如，抽提方法包括：冷沉淀，回流，加热和超声波法。所述级分包括将粗提取物在两种不同极性的溶剂之间进行分配得到的级分，以及用疏水性溶剂、亲水性溶剂或者二者组合的溶剂作为流动相，洗脱装载于硅胶柱中的粗抽提物而得到的洗脱物。此外，本发明的提取物可以是一种浓缩的液相或通过冷冻干燥，真空干燥，热空气干燥或喷雾干燥方法去除抽提溶剂后得到的固相。优选地，本发明的提取物可以是一种利用选自水，乙醇和二者的组合溶剂抽提得到的粗提取物或者是该粗提取物中的一个级分。
本发明中使用的术语“活性成分”，是指单独能表现出所希望的活性，或者结合一种本身无活性的载体时能表现出所希望活性的成分。
本发明中使用的术语“过敏性疾病”，是指变应性反应所致的临床症状，例如由于肥大细胞去颗粒化等导致肥大细胞活化所诱发的。在这些临床症状中有接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒、花粉热、哮喘、支气管炎、麻疹、血管炎、鼻炎、胃肠病、腹泻、间质性肺炎、关节炎、眼炎、结膜炎、神经痛、中耳炎、肉芽肿病、脑脊髓炎、膀胱炎、喉炎、紫癜、食物过敏、昆虫过敏、药物过敏、金属过敏和过敏性休克(Bierman CW,et al.(eds.)Allergy,asthma,and immunology from infancy to adulthood.page xvii,Saunders,Philadelphia,1996)。
本发明中使用的术语“改善”，是指对临床症状的预防或治疗，或者抑制或延缓疾病的发病。
只要能够保证改善过敏性疾病，活性成分，即麦麸提取物或者化学式1或2化合物的任何量（有效量），都可以被用在本发明的组合物中。根据该组合物的用途，配方和目的，典型的有效量范围是占整个组分总重量的0.001（重量）%到15（重量）%。本发明中使用的术语“有效量”是指能够产生所希望的效果的活性试剂剂量，例如对于受治者，如哺乳动物（优选是人），在其需要时，该剂量能改善和治疗其过敏性疾病、抑制/延缓疾病的发生。
本发明的另一个方面是提供治疗炎症性疾病的组合物，其包含作为活性成分的麦麸提取物或者化学式1或2的化合物。
一旦被IgE和其抗原活化，肥大细胞将经历去颗粒化，合成和释放前列腺素，白三烯和例如TNF-α,IL-1β,IL-4,IL-5,IL-6和IL-13等细胞因子以及组胺，这将产生过敏反应。前列腺素和白三烯都是在COX或者脂肪氧化酶的作用下由花生四烯酸产生的炎症介体。TNF-α,IL-1β和IL-6是典型的炎症细胞因子(Thomas.R.,Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.,100,1984)。前列腺素促进白细胞向炎症部位迁移，而炎症细胞因子诱导iNOS的表达，后者催化NO的生成，是细胞毒性和各种炎症反应的原因；iNOS还催化与炎症和疼痛相关的环氧化酶-2（COX-2）的表达。IL-3,IL-5和IL-13可产生嗜酸性粒细胞浸润和活化，介导慢性过敏性炎症(ErbKJ.,Immunol.Today,20,pp 317-322,1999;Rothenberg ME.,Eosinophilia.,N.Engl.Med.,338,pp 1592-1600,1998)。
下文的实施例中将详细说明，麦麸或者化学式1或2的化合物能抑制炎症细胞因子的生成以及在活化肥大细胞中的iNOS和/或COX-2的表达。本发明的活性成分也表现出对NF-κB生成的抑制活性，NF-κB是炎性细胞因子的转录因子，并表现出对激活NF-κB有关的MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）(ERK,JNK和p-38)生成的抑制活性。
实验结果证明麦麸提取物或者化学式1或2的化合物能够有效改善炎症性疾病。
本发明中使用的术语“炎症性疾病”是指对外部的物理或化学刺激或外部传染性病原体的感染，例如细菌、真菌、病毒、过敏原等所做出的相应的局部或全身性的生物响应所出现的某些症状。这种响应伴随着一系列复杂的生理反应，其包括对各种炎症介质和免疫细胞相关的酶(例如,iNOS,COX-2等)的活化作用，炎症介质的分泌(例如,NO,TNF-α,IL-6,IL-1β,PGE2)，体液浸润，细胞迁移和组织破坏,以及表现出外部症状，例如红斑、疼痛、浮肿、发热或者某些组织功能的降低或丧失。
任何疾病，只要符合以上所述的定义，无论是急性，慢性，溃疡性，过敏或坏死，都属于本发明的炎症性疾病的范围。炎症性疾病的具体例子包括哮喘，过敏性和非过敏性鼻炎，慢性和急性鼻炎，慢性和急性胃炎或肠炎，溃疡性胃炎，急性和慢性肾炎，急性和慢性肝炎，慢性阻塞性肺病，肺间质纤维化，肠易激综合症，炎性痛，偏头痛，头痛，腰痛，肌痛，肌筋膜病，病毒感染（例如，C型肝炎）,真菌感染，细菌感染，烧伤,外科或牙科手术形成的伤口,超前列腺素E综合征,动脉粥样硬化,痛风,关节炎,类风湿关节炎,强直性脊柱炎,霍奇金病,胰腺炎,结膜炎，虹膜炎，巩膜炎,葡萄膜炎,皮炎(其中包括特应性皮炎)，湿疹和多发性硬化症。
就改善症状和有效量意义而言拟定的优选方案，对改善过敏性疾病的组合物所给出的说明，也适用于改善炎性疾病的组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的用于治疗过敏性疾病或者炎症性疾病的组合物（以下简称`本发明的组合物”）可以被用作药物组合物。
本发明的药物组合物除了活性成分外还包含药学上可接受的载体或赋形剂，并且可以配制成口服剂型（片剂，混悬剂，颗粒剂，乳剂，胶囊，糖浆等），肠外剂量形式（无菌注射剂，水性或油性悬浮液等）和局部应用形式（溶液，霜，软膏，凝胶，乳液，贴片等）。
本发明中使用的术语“药学上可接受的”是指一种物质不干预活性成分的生物活性的效果，并且毒性低到能够被用于受治者。
药学上可接受的载体包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，淀粉（例如，玉米淀粉，土豆淀粉等），纤维素和其衍生物（例如，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素等），麦芽，明胶，滑石粉，固体润滑剂（例如，硬脂酸，硬脂酸镁等），硫酸钙，植物油（例如，花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油），多元醇（如丙二醇，甘油),褐藻酸，乳化剂（例如吐温），润湿剂（十二烷基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，水，盐水，和磷酸盐缓冲液。按照药物组合物的配方，以上这些载体可以单独或者组合使用。
在发明的药物组合物中也可以使用合适的赋形剂。例如，适合将本发明的药物组合物配成水悬浮液的赋形剂，该赋形剂可以是悬浮剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮。当此药物组合物被配制成一种注射液时，可以使用林格氏液或等渗氯化钠做赋形剂。
为了施用本发明的药物组合物，可采取口服途径或肠外途径如外用途径。
本发明的药用组合物的每日剂量可以是身体重量的0.001~150mg/kg，并且每日可以单一剂量或多次剂量给药。本发明的药用组合物的剂量取决于给药途径，病人的年龄，性别和体重，疾病的严重程度等各种因素，并且因此不应该理解为限制本发明的范围。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物可以被用作食品组合物。
本发明的食品组合物可以作为健康辅助食品，营养补充剂，或功能性饮料。
食品组合物中除了活性成分外还可以包含添加剂，例如甜味剂，调味剂，生理活性物质，矿物质等。
甜味剂被用来赋予该组合物甜味，其可以是天然的或合成的。优选天然甜味剂。天然甜味剂包括玉米糖浆，蜂蜜，蔗糖，果糖，乳糖，麦芽糖和其他的糖。
调味剂被用来增强该组合物的味道或风味，其可以是天然的或合成的。优选天然调味剂。如果是天然的调味剂，其除了增加味道以外还可以具有营养补充剂的功能。天然的调味剂包括从苹果，柠檬，柑橘，葡萄，草莓，桃子，绿茶叶，玉竹，竹叶，肉桂，菊花叶，和/或茉莉花中得到的调味剂。其他的天然调味剂包括从参（红参），竹笋，芦荟，和/或银杏果仁中得到的调味剂。天然调味剂可以是液体的浓缩液或者固体的提取物。也可以使用合成的调味剂，例如酯，醇，醛和萜。
生理活性物质有儿茶素类,例如儿茶素,表儿茶素,没食子儿茶素和表没食子儿茶素,和维他命,例如视黄醇,抗坏血酸,生育酚,维生素D2,硫胺素和核黄素。
至于矿物质，包括例如钙，镁，铬，钴，铜，氟化物，锗，碘，铁，锂，镁，锰，钼，磷，硒，硅，钙，钠，硫，钒和锌。
根据需要，本发明的食品组合物中除了包含甜味剂之类的添加剂外，还可以包含防腐剂，乳化剂，酸味剂和增稠剂。
防腐剂，乳化剂等添加剂的加入量在保证达到添加目的的前提下，应该尽可能最小量。从数据上来说，它们的加入量占整个组分的重量百分比的范围是从大约0.0005％到0.5％。
用于本发明的防腐剂包括，例如山梨酸钙，山梨酸钠，山梨酸钾，苯甲酸钙，苯甲酸钠，苯甲酸钾，和EDTA（乙二胺四乙酸）。
用于本发明的乳化剂有阿拉伯胶，羧甲基纤维素，黄原胶和果胶。
代表性的酸化剂有柠檬酸，苹果酸，富马酸，己二酸，磷酸，葡萄糖酸，酒石酸，抗坏血酸和乙酸。为了抑制微生物的繁殖或者增强风味可以加入酸化剂。
本发明中的增稠剂可以是悬浮剂，絮凝剂，凝胶形成剂和溶胀剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物可以用作化妆品组合物。
本发明的化妆品组合物可以配制成各种形式，例如，乳液，洗剂，面霜（水包油型，油包水型，多相），溶液，悬浮液（无水和水），无水产品（油和乙二醇），凝胶，裹布，面膜和粉末。
当配制成化妆品时，本发明的组合物中除了含有活性成分外还可以包含化妆品中可接受的载体。
本文中使用的术语“化妆品中可接受的载体”是指一种能够被用在化妆品配方中的载体，并且和皮肤接触时毒性很低，可以安全地应用于人体。
本发明的载体用量占整个组分的重量百分数的范围大约是从1%到99.9%，优选的重量百分数的范围是50%到99%
载体的量可以根据各种因素而变化，包括制剂的类型，应用于身体的部位（脸部，手等），组合物的剂量，并且不应该理解为对本发明范围的限制。
可用于本发明的化妆品组合物的载体包括醇，油，表面活性剂，脂肪酸，硅氧烷，湿润剂，保湿剂，粘度调节剂，乳化剂，稳定剂，UV阻断剂，着色剂和香水。
从本领域已知的化合物/组合物中很容易地选择以上各种物质。
有益效果
正如到目前为止所描述的，本发明提供了改善过敏性疾病的组合物，其包含麦麸提取物或者化学式1或2的化合物。本发明也提供了能够改善炎症性疾病的组合物。治疗过敏性疾病或炎症性疾病的组合物可以被用作药物组合物，功能性食品组合物或者化妆品组合物。
附图说明
图1是从麦麸提取物中分离得到活性成分的示意图；
图2是化学式1化合物的ESI-MS谱图；
图3是化学式1化合物的1H-NMR图；
图4是化学式1化合物的13C-NMR图；
图5是化学式2化合物的ESI-MS光谱图；
图6是化学式2化合物的1H-NMR图；
图7是化学式2化合物的13C-NMR图；
图8显示出麦麸提取物对肥大细胞去颗粒化的抑制活性；
图9显示出在动物测试实验中麦麸提取物的抗过敏活性；
图10显示出麦麸提取物对肥大细胞中细胞因子产生的抑制活性；
图11显示出麦麸提取物对细胞因子的转录因子NF-kB表达的抑制活性；
图12显示出麦麸提取物对参与调节NF-κB活性的MAPK表达的抑制活性；
图13显示出从麦麸提取物中得到的分离物对肥大细胞去颗粒化的抑制活性；
图14显示出从麦麸提取物中得到的分离物对细胞因子生成的抑制活性；
图15显示出从麦麸提取物中得到的分离物对细胞因子的转录因子NF-kB表达的抑制活性；
图16显示出从麦麸提取物中得到的分离物对MAPK和p-AKT的表达的抑制活性。
具体实施例
通过以下的实施例可以进一步更好地理解本发明，但绝不能被解释为对本发明的限制。
实施例
麦麸提取物和其分离物的制备以及具有抗过敏活性的活性成分的鉴定
实施例1：麦麸提取物的制备
将200g麦麸，即小麦(Triticum aestivum L.)加工后的残余物，在2L水中用热水抽提6小时，然后过滤。滤液加载于用Diaion HP-20树脂填充的柱子，用100%乙醇和水做流动相进行洗脱。用100%乙醇洗脱得到的洗脱液被命名为Red-dog A，用水洗脱得到的洗脱液被命名为Red-dog B。
实施例2：分离和鉴定从麦麸提取物中得到的活性成分
实施例2-1：活性成分的分离
向3.4kg小麦(Triticum aestivum L.)加工后的残余物，即麦麸中加入足量的乙醇，然后通过24小时的三轮冷沉淀进行抽提。抽提物过滤后，滤液在真空下浓缩。浓缩液悬浮在蒸馏水中，用正己烷分级。含水层再用CH2Cl2进行分配。己烷级分表现出抗过敏的活性，将其真空蒸发，然后用己烷:二氯甲烷(5:1,1:1,0:1)和二氯甲烷:甲醇(80:1,50:1,25:1,10:1,5:1,和2:1)进行硅胶柱层析分离，得到10个亚级分(G36H-3-1~10)。亚级分G36H-3-10用90%甲醇和己烷进行分级。用己烷：丙酮(1:0,90:1,70:1,50:1,30:1,10:1,5:1,3:1,2:1)做流动相，将90%甲醇亚组分G36H-4-3进行硅胶柱层析分离，得到11个亚级分(G36H-6-1~11)。利用制备型HPLC(YMC-ODS,95-100%乙腈,20ml/min)分离提纯亚级分G36H-6-3，得到化合物1(G36H-9-4)和化合物2(G36H-9-5)。
图1显示了活性成分的分离过程。
实施例2-2：活性成分的鉴定
实施例2-2-1：化合物1的鉴定
将分离得到的化合物1进行理化和谱图分析。
白色无定形粉末;ESI-MS(negative mode)m/z 375[M-H]-,751[2M-H]-;1H-NMR(CDCl3+CD3OD,500MHz)δ6.20(2H,d,J=2.5Hz,H-4,6),6.14(1H,t,J=2.5Hz,H-3),2.46(2H,t,J=7.5Hz,H-1’),1.56(2H,m,H-2’),1.22-1.30(32H,m,H-3’,4’,5’,6’,7’,8’,9’,10’,11’,12’,13’,14’,15’,16’,17’,18’),0.88(3H,t,J=7.5Hz,H-19’);13C-NMR(CDCl3+CD3OD,125MHz)δ157.5(C-1,3),145.7(C-5),107.2(C-4,6),99.9(C-2),36.0(C-1’),31.9(C-17’),31.2(C-2’),29.4-29.7(C-3’,4’,5’,6’,7’,8’,9’,10’,11’,12’,13’,14’,15’,16’),22.7(C-18’),14.0(C-19’)。
分离得到的化合物1呈白色无定形粉末状，利用ESI-MS测定得到其分子量是376amu[m/z 375(M H)-,751(2M H)-]（图2）。鉴定其分子式是C25H44O2，不饱和度是4。在1H-NMR谱图中(图3)，可以看到三个芳烃质子[δH 6.20(2H,d,J=2.5Hz,H-4,6),6.14(1H,t,J=2.5Hz,H-3)]和烷基质子[δH 2.46(2H,t,J=7.5Hz,H-1’),1.56(2H,m,H-2’),1.22-1.30(32H,m),0.88(3H,t,J=7.5Hz,H-19’)]。从13C-NMR谱图(图4)中可以读出总共有25个碳原子的信号，包括那些属于苯环和烷基基团的碳原子。从谱图的数据和不饱和度来看，可推断化合物1属于5-烷基间苯二酚类化合物。根据参考文献(J.Agric.Food Chem.2003,51,6683-6688;Chem.Pharm.Bull.1989,37,2431-2434;Biosci.Biotech.Bioche m.1997,61,480-486)，可鉴定化合物1是5-正-十九基间苯二酚。
实施例2-2-2：化合物2的鉴定
对分离得到的化合物2进行理化和谱图分析
白色无定形粉末;ESI-MS(positive mode)m/z 405[M+H]+;(negative mode)m/z 403[M H]-;1H-NMR(CDCl3+CD3OD,500MHz)δ6.20(2H,d,J=2.5Hz,H-4,6),6.14(1H,t,J=2.5Hz,H-3),2.46(2H,t,J=7.5Hz,H-1’),1.56(2H,m,H-2’),1.24-1.30(36H,m,H-3’,4’,5’,6’,7’,8’,9’,10’,11’,12’,13’,14’,15’,16’,17’,18’,19’,20’),0.88(3H,t,J=7.5Hz,H-21’);13C-NMR(CDCl3+CD3OD,125MHz)δ157.5(C-1,3),145.6(C-5),107.1(C-4,6),99.8(C-2),36.0(C-1’),31.9(C-19’),31.2(C-2’),29.3-29.7(C-3’,4’,5’,6’,7’,8’,9’,10’,11’,12’,13’,14’,15’,16’,17’,18’),22.7(C-20’),14.0(C-21’)
分离得到的化合物2呈白色无定形粉末状，利用ESI-MS测量得到其分子量是404amu[m/z 405(M+H)+,403(M H)-](图5)。鉴定其分子式是C27H48O2，不饱和度是4。在1H-NMR谱图（图6）中,可观察到三个芳香质子[δH 6.20(2H,d,J=2.5Hz,H-4,6),6.14(1H,t,J=2.5Hz,H-3)]和很多烷基质子[δH 2.46(2H,t,J=7.5Hz,H-1’),1.56(2H,m,10H-2’),1.24-1.30(36H,m),0.88(3H,t,J=7.5Hz,H-21’)]。在13C-NMR谱图（图7）中，可以读出总共有27个碳原子的信号，包括那些属于苯环和烷基基团的碳原子。从谱图的数据和不饱和度来看，可推断化合物2属于5-烷基间苯二酚类化合物。根据参考文献(J.Agric.FoodChem.2003,51,6683-6688;Chem.Pharm.Bull.1989,37,2431-2434;Biosci.Biotech.Biochem.1997,61,480-486)，可鉴定化合物2是5-正-二十一烷基间苯二酚。
实验实施例
具有抗过敏和抗炎症活性的麦麸提取物和其分离物的检测
实验实施例1：麦麸提取物的抗过敏和抗炎活性
实验实施例1-1：对肥大细胞去颗粒化的抑制作用，β-氨基己糖苷酶检测法
大鼠嗜碱性白血病细胞株RBL-2H3以2x105个/孔的密度接种在含有15%FBS和100units/ml青霉素和链霉素的MEM培养基中，在37°C，5%CO2中孵育24小时。
移去培养基，在包含25ng/ml抗-DNP IgE的新鲜MEM培养基中孵育细胞4小时。然后，用PIPES缓冲溶液(25mM PIPES,119mM NaCl,5mM KCl,1mM CaCl2,0.4mM MgCl2,40mM NaOH,5.6mM葡萄糖,0.1%BSA)冲洗细胞，再预孵育细胞10分钟。此后，细胞分别用25,50和100μg/ml的实施例1的样品处理20分钟，再用50ng/ml DNP-BSA处理20分钟。4°C终止反应，上清液以25μL/孔被移入96孔板中，在每一个孔中与25μL的1mM P-硝基苯基-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷在37°C下反应1小时。以0.1M柠檬酸盐缓冲液终止反应，然后用酶标仪在405nm处读取吸光度值。酮替芬(100μg/mL)被用作阳性对照物。
其结果显示于图8中，实施例1中的两个样品都表现出抑制肥大细胞的去颗粒化作用，并且呈剂量依赖关系，在相同浓度下其活性类似于阳性对照物酮替芬。
实验实施例1-2：抗过敏活性的动物试验-被动皮肤过敏反应(PCA)测试法
被动皮肤过敏测试是从向ICR小鼠皮内注射抗-DNP的IgE(0.5μg/site)的皮肤敏感试验开始的。注射后48小时，口服实施例1的样品(Red-dog A)，同时对照组小鼠被腹腔注射酮替芬(100mg/kg)。一小时后，4%伊凡斯（氏）蓝（Evansblue）和DNP-BSA的1:1的混合物通过尾静脉注射入小鼠体内。注射后一小时，对它们进行拍照，结果显示于图9。正如在图9中用肉眼就可观察到的，和过敏原反应的染料量随实施例1样品剂量的增加而降低。
实验实施例1-3：对细胞因子生成抑制活性的测定-RT-PCR
以1x106个/孔的密度将RBL-2H3细胞接种于6孔板中，在25ng/ml的IgE存在下孵育4小时。然后，用实施例1的样品处理细胞，进一步用50ng/mlDNP-BSA在37°C处理细胞20分钟。用PBS将细胞洗两次，再用Trizol（Invitrogen）和氯仿(Sigma)提取RNA。对提取出的RNA进行定量分析，并通过RT-PCR技术，在逆转录酶Superscript III(Invitrogen)存在下，经过94摄氏度45秒、55摄氏度45秒和72摄氏度1.5分钟的35个循环合成cDNA。对基因表达的抑制作用在琼脂糖凝胶上加以分析。基因扩增所用引物列于表1。GAPDH用作对照基因。酮替芬(100μg/ml)被用作阳性对照物。
表1
Figure BDA00001831659500121
Figure BDA00001831659500131
试验结果显示于图10中。正如在图10中所看到的那样，实验例1的样品抑制了细胞因子的生成，且具有剂量依赖关系，在浓度相同的情况下，其活性类似于阳性对照物(PC)。
实验实施例1-4：抑制细胞因子生成的机理
实验实施例1-4-1：对NF-kB表达的抑制活性-荧光素酶法
HEK 293T细胞以5x104个/孔的密度接种于24孔板中进行孵育，并在脂质体(Invitrogen)辅助下，以携带NF-κB基因的重组荧光素酶表达载体pGL3-basic(Promega)和携带Renilla荧光素酶cDNA的pRL-SV-40质粒（作为报告基因）(Promega)共转染。在转染24小时后，用实施例2的样品处理细胞和将其裂解，用荧光素酶检测系统(Promega)测定荧光素酶的活性。酮替芬(100μg/ml)被用作阳性对照物。
结果显示于图11中。实施例1中的两个样品均抑制了NF-kB的表达，且具有剂量依赖关系。
实验实施例1-4-2：对MAPK生成的抑制活性试验-western印迹法
用PBS冲洗已用IgE和其抗原活化后的、并且用实验实施例1-3中的实施例1的样品处理过的RBL-2H3细胞，然后用裂解缓冲液(50mM Tris-HCl,pH8.0的150mM氯化钠,1%NP40,0.5%去氧胆酸钠,0.1%十二烷基硫酸钠)裂解细胞。在13,000rpm下离心分离20分钟，对所获得的蛋白质进行定量分析。用SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)对蛋白质进行分离，然后将其转移到聚偏二氟乙烯膜上，然后用含0.1%吐温20和5%脱脂奶的磷酸盐缓冲液封闭该膜。在膜上的蛋白质先和一抗(1:1000)反应(细胞信号转导)，然后和辣根过氧化物酶偶联的二抗(1:10000)(Santa Cruz)反应，接下来用ECL western印迹检测试剂(Thermo scientific)显色，比较MAPK(ERK,JNK和p38)与β-肌动蛋白的表达水平的差异。
结果显示于图12。正如在图12中看到的那样，实施例1的两个样品均抑制了MAPK的表达，且呈剂量依赖关系。
实验实施例2：从麦麸提取物中得到的分离物的抗过敏和抗炎活性
实验实施例2-1：对肥大细胞去颗粒化的抑制-β-氨基己糖苷酶检测法
以2x105个/孔的密度将大鼠嗜碱性白血病细胞株RBL-2H3接种于24孔板中，该孔板中包含有添加了15%FBS和100units/ml青霉素和链霉素的MEM培养基，将细胞在37°C，5%CO2中孵育24小时。
移去培养基后，将细胞在包含25ng/ml抗-DNP IgE的新鲜MEM培养基中孵育4小时。然后用500μL的PIPES缓冲溶液冲洗细胞，再在包含4mMMgCl2,5.6mM葡萄糖和0.1%BSA的180μL PIPES缓冲溶液中预孵育细胞10min。此后，用各种浓度的实施例2的样品处理细胞20分钟，然后用50ng/mlDNP-BSA处理细胞20分钟。将细胞放在冰上10分钟以终止反应，上清液以25μL/孔被移入96孔板中，在每一个孔中与25μL的1mM P-硝基苯基-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷在37°C下反应1小时。用终止液(0.1M NaHCO3,0.1MNa2CO3)终止反应，然后用酶标仪在405nm处读取吸光度值。酮替芬(100μg/mL)被用作阳性对照物。
结果显示于图13。正如在图13中看到的那样，实施例2的两个样品都表现出了抑制肥大细胞的去颗粒化，且呈剂量依赖关系，检测得到化合物1的EC50为243.71μM，化合物2的EC50是174.39μM。
实验实施例2-2：对细胞因子生成抑制活性的测定-RT-PCR
RBL-2H3细胞以1x106个/孔的密度接种于6孔板中，在25ng/ml的IgE存在下孵育4小时。然后，用实施例2的样品处理细胞，再用50ng/ml DNP-BSA在37°C处理细胞20min。用PBS冲洗细胞两次，然后细胞在Trizol试剂(Invitrogen)中溶解。以13,000rpm在氯仿(Sigma)中离心15min，所形成的上清液与异丙醇混合，以沉淀出RNA，然后用乙醇冲洗一次。
对由此分离的RNA进行定量分析，并通过RT-PCR技术，在逆转录酶Superscript III(Invitrogen)存在下，经过94°C时45秒、55°C时45秒和72°C时1.5分的35个循环，用以合成cDNA。对基因表达的抑制作用在琼脂糖凝胶上加以分析。基因扩增所用引物列于表1。GAPDH用作对照基因。酮替芬(100μg/ml)被用作阳性对照物。
结果显示于图14中。正如在图14中看到的那样，从麦麸提取中得到的分离物抑制了细胞因子的生成，且总体上呈剂量依赖关系。
实验实施例2-3：抑制细胞因子生成的机理
实施例2-3-1：对NF-kB表达的抑制活性-荧光素酶法
HEK 293T细胞以5x104个/孔的密度接种于24孔板中进行孵育，并在脂质体(Invitrogen)辅助下，以携带NF-κB基因的重组荧光素酶表达载体pGL3-basic(Promega)和携带Renilla荧光素酶cDNA的pRL-SV-40质粒（作为报告基因）(Promega)共转染。在转染24小时后，用实施例2的样品处理细胞并裂解，用荧光素酶检测系统(Promega)测定荧光素酶的活性。酮替芬(100μg/ml)被用作阳性对照物。
结果显示于图15中。对于抑制NF-kB表达，两个样品的活性均高于阳性对照物的活性。
实验实施例2-3-2：对MAPK和p-AKT生成的抑制活性试验-western印迹法
用IgE及其抗原活化后的、并用实验实施例2-2中的实施例2的样品处理过的RBL-2H3细胞，用PBS冲洗，再用裂解缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 8.0的150mM氯化钠,1%NP40,0.5%去氧胆酸钠,0.1%十二烷基硫酸钠)将细胞裂解。在13,000rpm下离心20min，得到的蛋白质被定量分析。用SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)对蛋白质进行分离，然后将其转移到聚偏二氟乙烯膜上，然后用含0.1%吐温20和5%脱脂奶的磷酸盐缓冲液封闭该膜。在膜上的蛋白质和一抗(1:1000)反应(细胞信号转导)，然后和辣根过氧化物酶偶联的二抗(1:10000)(Santa Cruz)反应，接下来用ECL western印迹检测试剂(Thermo scientific)显色，比较MAPK(ERK,JNK和p38)与β-肌动蛋白的表达水平的差异。
结果显示于图16。正如在图16中所看到的那样，从麦麸提取物中得到的分离物抑制MAPK和p-AKT的表达，且呈剂量依赖关系，在相同浓度下(300μM)，其活性类似于阳性对照物（酮替芬）。
实验实施例2-4：对脂肪氧化酶的抑制活性检测
在2mL的0.1M Tris缓冲溶液中(pH 8.5),每一个预定浓度的20μL实施例2样品和20μL的底物亚油酸(终浓度是110μM)在室温下反应5min。向混合物中加入20μL的大豆脂肪氧化酶(Type,500单位/终浓度)，然后孵育5min。在234nm下测量吸光度值。
NDGA(去甲二氢愈创木酸)是一种酚类抗氧化剂的食品防腐剂，被用作阳性对照物。测定样品的IC50。
结果总结于表2中。
表2
对脂肪氧化酶的抑制活性
  样品   IC50(μM)
  化合物1   233.06
  化合物2   184.58
  NDGA   67.46
Figure IDA00001831660300011
Figure IDA00001831660300041
Figure IDA00001831660300051
Figure IDA00001831660300061
Figure IDA00001831660300071
Figure IDA00001831660300091

Claims (12)

1.一种改善过敏性疾病的组合物，包含作为活性成分的麦麸提取物、5-正-十九基间苯二酚或者5-正-二十一基间苯二酚。
2.如权利要求1的组合物，其中所述麦麸提取物是利用水，乙醇或者二者的混合物抽提得到的提取物。
3.如权利要求1的组合物，其中所述过敏性疾病选自以下各种疾病中的任一种：接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒、花粉热、哮喘、支气管炎、麻疹、血管炎、鼻炎、胃肠病、腹泻、间质性肺炎、关节炎、眼炎、结膜炎、神经痛、中耳炎、肉芽肿病、脑脊髓炎、膀胱炎、喉炎、紫癜、食物过敏、昆虫过敏、药物过敏、金属过敏和过敏性休克。
4.如权利要求1-3中任一项的组合物，是药物组合物形式。
5.如权利要求1-3中任一项的组合物，是食品组合物形式。
6.如权利要求1-3中任一项的组合物，是化妆品组合物形式。
7.一种改善炎症性疾病的组合物，包含作为活性成分的麦麸提取物、5-正-十九基间苯二酚或者5-正-二十一基间苯二酚。
8.如权利要求7的组合物，其中所述麦麸提取物是利用水，乙醇或者二者的混合物抽提得到的提取物。
9.如权利要求7的组合物，其中所述炎症性疾病选自以下各种疾病中的任一种：哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、慢性和急性鼻炎、慢性和急性胃炎或肠炎、溃疡性胃炎、急性和慢性肾炎、急性和慢性肝炎、慢性阻塞性肺病、肺间质纤维化、肠易激综合症、炎性痛、偏头痛、头痛、腰痛、肌痛、肌筋膜病、病毒感染（例如C型肝炎）、真菌感染、细菌感染、烧伤、外科或牙科手术形成的伤口、超前列腺素E综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、霍奇金病、胰腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、皮炎(其中包括特应性皮炎)、湿疹和多发性硬化症。
10.如权利要求7-9中任一项的组合物，是药物组合物形式。
11.如权利要求7-9中任一项的组合物，是食品组合物形式。
12.如权利要求7-9中任一项的组合物，是化妆品组合物形式。
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