CN102675477B - 一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，属于支链淀粉化学衍生物技术领域。包括以下步骤：（1）将支链淀粉和盐酸加入水中加热水解；（2）加入醚化剂，保温反应；（3）调节反应液pH值至5~7，脱色，抽滤，过滤；（4）先超滤，再电渗析；（5）纳滤浓缩，再喷雾干燥得到中分子量羟乙基淀粉。本发明采用超滤与电渗析相结合的膜精制工艺，不仅大大减少了超滤次数，缩短了精制工艺时间，而且也提高了产品的收率和质量；本发明采用先纳滤浓缩再喷雾干燥的工艺不仅能提高喷雾干燥效率，而且也能提高羟乙基淀粉的收率。本发明产品氯化钠含量低，质量稳定可靠；以水为分散介质，生产安全，无污染。
Description
技术领域
本发明属于支链淀粉化学衍生物技术领域。
背景技术
由于临床上血源的短缺以及血源具有传播血源性疾病的潜在危险，所以研究优良的血浆代用品用于容量治疗极其重要。血浆代用品的使用可以减少失血病人输血或避免输血,因此近十年来,血浆代用品发展迅速。血浆代用品主要用于大量失血、失血浆及大面积烧伤等所致的血容量降低、休克等紧急情况,用以扩充血容量,改善微循环,从而提高患者的生存率。理想的血浆代用品要有稳定的理化性质,能够快速补充血容量,增加组织灌注并在血管内有足够的停留时间,能改善氧供和器官功能并在体内容易代谢和排除,同时对凝血功能和肾功能无明显影响,不会导致组织毒性。
羟乙基淀粉是目前使用最广泛的人造血浆代用品的一种，它是由支链淀粉的葡萄糖环经羟乙基化形成的高分子复合物。其化学结构与机体内的多糖和肝糖相似，副作用比其他代血浆品小，由于羟乙基基团的存在，一方面减缓了体内淀粉酶对羟乙基淀粉的降解速度，使其具有一定的抗休克疗效，从而延长其在血管内的停留时间，维持其扩容效果。由于羟乙基淀粉溶液往往包括由大到小的不同颗粒，相对分子质量一般用平均数来表示，取代程度是指被羟乙基取代的葡萄糖分子占总的葡萄糖分子的比例；取代方式则主要表现为葡萄糖C2位置上与C6位置上的羟乙基基团个数之比。羟乙基淀粉溶液的扩容强度和维持时间，决定于它们的浓度和相对分子质量，以及克分子取代程度和取代方式。一般来说，平均分子质量越大，取代程度越高，C2/C6比率越大，则在血管内的停留时间越长，扩容强度越高。
羟乙基淀粉的发展经历了三代：第一代羟乙基淀粉是一种高取代级高分子量的羟乙基淀粉（如羟乙基淀粉20/0.8、羟乙基淀粉40/0.8）。第二代羟乙基淀粉200/0.5作为中分子量低取代级的羟乙基淀粉推出。第三代羟乙基淀粉130/0.4也属于中分子量低取代级的产品，其在羟乙基淀粉200/0.5的基础上进一步降低了分子量和取代级，得到性能更为优越的羟乙基淀粉产品。
中分子量低取代级的羟乙基淀粉由于对机体基本无过敏反应和肾功能损害，不受血型匹配影响，并且对血液的其他方面没有明显的不良反应，临床使用效果显著，已成为最受欢迎的人造血浆代用品。
目前制备中分子量羟乙基淀粉130/0.4和羟乙基淀粉200/0.5的文献报道中，都要用到下列两种传统工艺对羟乙基淀粉进行精制和干燥：①采用单一的超滤工艺对羟乙基淀粉进行超滤精制。②精制后的溶液再经超滤浓缩后，进行喷雾干燥。上述工艺无论是超滤精制阶段，还是超滤浓缩阶段，都会导致羟乙基淀粉有较大的损失，且超滤精制次数越多，超滤浓缩浓度越高，产品的损失也越大。据目前的专利和相关文献报道，羟乙基淀粉130/0.4和200/0.5的收率仅为20%~38%。因此, 开发更为有效的精制工艺和高效的干燥工艺，提高羟乙基淀粉的收率，已成为中分子量羟乙基淀粉生产企业急需解决的难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法, 本发明采用超滤与电渗析相结合的膜精制工艺和，不仅大大减少了超滤次数，缩短了精制工艺时间，而且也提高了产品的收率和质量；本发明采用先纳滤浓缩再喷雾干燥的工艺不仅能提高喷雾干燥效率，而且也能提高羟乙基淀粉的收率。本发明产品氯化钠含量低，质量稳定可靠；以水为分散介质，生产安全，无污染。
本发明所采取的技术方案是：一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将支链淀粉和盐酸加入水中搅拌均匀，配成反应液，将反应液加热搅拌至反应液的运动粘度为16～24mm2/s后停止加热，迅速冷却，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入氢氧化钠，抽真空后加入醚化剂进行醚化反应，反应结束后加水稀释；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至5~7，加入医用针剂炭脱色，抽滤，过滤；
（4）用超滤膜对步骤（3）得到的溶液进行超滤，至溶液的电导率降至1000～1100μs/cm，再通过电渗析使溶液的电导率降至50~100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）纳滤浓缩，再喷雾干燥得到中分子量羟乙基淀粉。
步骤（1）中每毫升水中支链淀粉的重量为0.2～0.4g，HCl的浓度为0.04～0.1mol/L，所述水为纯化水。
步骤（1）中加热方式为蒸气加热，加热至反应液的温度为80～95℃。
步骤（2）中反应温度为15～35℃，反应时间为4～8小时。
醚化剂为环氧乙烷。
步骤（2）中醚化剂的加入量为：支链淀粉与醚化剂的摩尔比为1:0.5～0.85，NaOH的浓度为0.4～1.1 mol/L。
步骤（2）中反应结束后在反应液中加入与步骤（1）相同量的纯化水稀释。
步骤（3）中医用针剂炭的加入量为支链淀粉干重的2%，90℃下脱色1~2h。
步骤（3）中过滤方式为钛棒过滤。
超滤膜为截留分子量为50000的卷式聚醚砜超滤膜。
一般中分子量的羟乙基淀粉的运动粘数的范围控制在16～24mm2/s。
本发明的构思如下：
（1）采用超滤与电渗析相结合的膜精制工艺
本发明将超滤技术与电渗析技术相结合，即先利用超滤技术将羟乙基淀粉溶液中的小分子有机杂质和部分盐分除去，然后将超滤后的溶液进行电渗析处理，进一步脱除样品中残存的盐分。使用电渗析技术除盐，不仅大大减少了超滤次数，缩短了精制工艺时间，而且也提高了产品的收率和质量。
电渗析法脱盐的工作原理为：在外加直流电场的作用下，利用离子交换膜的选择透过性，使离子从一部分水中迁移到另一部分水中的物理化学过程。离子交换膜对不同电荷的离子具有选择透过性。阳膜只允许通过阳离子，阻止阴离子通过，阴膜只允许通过阴离子，阻止阳离子通过。在外加直流电场的作用下，水中离子作定向迁移，达到脱除羟乙基淀粉中盐分的目的。可见电渗析工艺只起到脱除产品中盐分的作用，而不会影响羟乙基淀粉的分子量及分子量分布。
以羟乙基淀粉200/0.5的精制为例，将单一的超滤精制工艺和超滤与电渗析相结合的膜精制工艺对产品中氯化钠含量的影响进行了对比，结果见表1和表2。
德国Serumwerk Bernburg AG公司羟乙基淀粉200/0.5（HES200/0.5）的要求为氯化钠含量不高于0.5%，可见，采用单一的超滤精制工艺需要超滤11次，才能达到德国Serumwerk Bernburg AG公司羟乙基淀粉200/0.5（HES200/0.5）的要求；而采用超滤与电渗析相结合的膜精制工艺，仅需要7次超滤，再加10分钟的电渗析，氯化钠含量即可达到德国Serumwerk Bernburg AG公司HES200/0.5样品的要求，大大缩短了超滤次数。
表1 单一超滤精制工艺对氯化钠含量的影响
| 超滤次数 | 电导率/(μS·cm-1) | 氯化钠含量/% |
| 1 | 5560 | 4.73 |
| 2 | 4650 | 4.07 |
| 3 | 3361 | 3.51 |
| 4 | 2530 | 2.79 |
| 5 | 1920 | 2.13 |
| 6 | 1410 | 1.44 |
| 7 | 1045 | 1.02 |
| 8 | 930 | 0.93 |
| 9 | 715 | 0.72 |
| 10 | 550 | 0.58 |
| 11 | 440 | 0.44 |
表2 超滤与电渗析相结合的膜精制工艺对氯化钠含量的影响
| 超滤次数 | 电导率/(μS·cm-1) | 氯化钠含量/% |
| 1 | 5560 | 4.73 |
| 2 | 4650 | 4.07 |
| 3 | 3361 | 3.51 |
| 4 | 2530 | 2.79 |
| 5 | 1920 | 2.13 |
| 6 | 1410 | 1.44 |
| 7 | 1045 | 1.02 |
| 电渗析时间/min | 电导率/(μS·cm-1) | 氯化钠含量/% |
| 0 | 1045 | 1.02 |
| 10 | 472 | 0.42 |
| 20 | 123 | 0.11 |
| 30 | 30 | 0.029 |
（2）先纳滤浓缩再喷雾干燥的工艺
经过超滤后的羟乙基淀粉溶液的浓度很稀，一般仅为15%左右，如果不浓缩，直接喷雾干燥，相同体积的溶液喷入干燥腔时，由于旋风分离的作用，被旋出外界的机率就增大，使产品收率降低且能耗提高，喷雾干燥效率降低；而如果采用先超滤浓缩，再喷雾干燥的工艺，虽然喷雾干燥效率随之提高，但超滤浓缩工艺同样会造成样品的损失，导致收率降低。
为了解决上述问题，本发明采用纳滤浓缩技术，首先将羟乙基淀粉含量浓缩至41~55%，再进行喷雾干燥，由于纳滤浓缩时，产品损失很少，因此，此工艺不仅能提高喷雾干燥效率，而且也能提高羟乙基淀粉的收率。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明采用超滤与电渗析相结合的膜精制工艺和，不仅大大减少了超滤次数，缩短了精制工艺时间，而且也提高了产品的收率和质量；本发明采用先纳滤浓缩再喷雾干燥的工艺不仅能提高喷雾干燥效率，而且也能提高羟乙基淀粉的收率。本发明产品收率可达44.5%；产品氯化钠含量低，质量稳定可靠；以水为分散介质，生产安全，无污染。
具体实施方式
实施例1
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.04mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为22 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.8mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应6小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.7；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例2
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.06mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至80℃，搅拌至反应液的运动粘度为21 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.9mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，35℃下保温反应7小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.75；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至5，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1100μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至50μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为41%，再于180℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例3
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.08mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至95℃，搅拌至反应液的运动粘度为24 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为1.0mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，15℃下保温反应8小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.8；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至7，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色2h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1050μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至80μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为55%，再于160℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例4
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.1mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为23 mm2/s后停止加热，迅速冷却至28℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为1.1mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应8小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.85；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1020μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至70μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例5
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.06mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为22 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为1.0mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应7小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.8；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例6
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.04mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为20 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为1.1mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应8小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.85；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。
实施例1～6平均工艺时间与产品收率如下表3：
表3
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 平均工艺时间/h | 17 | 16.5 | 17.5 | 17 | 16.5 | 18 |
| 产品收率/% | 43 | 44.3 | 43.2 | 44.5 | 43.6 | 44.1 |
实施例1～6制备的羟乙基淀粉200/0.5检测结果及指标对比如下表4
表4
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | HES200/0.5* |
| 分子量/e+5 | 2.011 | 2.146 | 2.064 | 2.431 | 2.317 | 2.412 | 1.982 |
| 置换度 | 0.44 | 0.48 | 0.51 | 0.53 | 0.51 | 0.54 | 0.49 |
| C2/C6 | 5.2/1 | 5.6/1 | 5.8/1 | 6.3/1 | 6.5/1 | 5.5/1 | 5.6/1 |
| 氯化钠含量/% | 0.082 | 0.088 | 0.096 | 0.084 | 0.091 | 0.087 | 0.5 |
| pH值 | 6.1 | 6.4 | 6.2 | 6.3 | 5.8 | 6.3 | 6.6 |
| 产品性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
注 *：为德国Serumwerk Bernburg AG公司产品（批号：07010）。
实施例7
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.04mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为18 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.4mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，35℃下保温反应4小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.5；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉130/0.4。
实施例8
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.06mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为19 mm2/s后停止加热，迅速冷却至33℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.5mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应5小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.55；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉130/0.4。
实施例9
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.08mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为16 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.6mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应6小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.6；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉130/0.4。
实施例10
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉350g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.1mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为17 mm2/s后停止加热，迅速冷却至33℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.6mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应6小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.65；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色2h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1010μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于180℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉130/0.4。
实施例7～10平均工艺时间与产品收率如下表5：
表5
| 实施例 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 平均工艺时间/h | 15 | 14.5 | 15.5 | 15 |
| 产品收率/% | 42 | 43.3 | 42.2 | 43.5 |
实施例7～10制备的羟乙基淀粉130/0.4检测结果及指标对比如下表6
表6
| 实施例 | 7 | 8 | 9 | 10 | HES130/0.4* |
| 分子量/e+5 | 1.216 | 1.298 | 1.308 | 1.269 | 1.260 |
| 置换度 | 0.38 | 0.4 | 0.41 | 0.43 | 0.42 |
| C2/C6 | 5.6/1 | 6.1/1 | 5.7/1 | 6.2/1 | 5.5/1 |
| 氯化钠含量/% | 0.038 | 0.046 | 0.041 | 0.036 | 0.05 |
| pH值 | 6.2 | 6.0 | 5.8 | 5.6 | 6.1 |
| 产品性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
注 *：为德国Serumwerk Bernburg AG公司产品（批号：05410）。
实施例11
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉200g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.04mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至90℃，搅拌至反应液的运动粘度为22 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.8mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，20℃下保温反应6小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.7；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至6，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1.5h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1000μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为50%，再于170℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。平均工艺时间为17小时，产品收率为43%。
实施例12
一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，包括以下步骤：
（1）将医用支链玉米淀粉400g加入到1000mL纯化水中，搅拌均匀，加入浓盐酸，使HCl的浓度为0.06mol/L，配成反应液，将反应液蒸气加热至80℃，搅拌至反应液的运动粘度为21 mm2/s后停止加热，迅速冷却至30℃，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入NaOH，NaOH的浓度为0.9mol/L，抽真空后加入环氧乙烷，35℃下保温反应7小时，反应结束后，加入1000mL纯化水稀释；
支链玉米淀粉与环氧乙烷的摩尔比为1:0.75；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至5，加入支链淀粉干重2%的医用针剂炭，90℃下脱色1h，趁热抽滤，用0.45μm钛棒过滤除去活性炭；
（4）将步骤（3）得到的溶液用超滤机进行超滤，至溶液的电导率降至1100μs/cm时停止超滤，再通过电渗析工艺使溶液的电导率降至50μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）采用纳滤技术将步骤（4）得到的溶液浓缩至羟乙基淀粉含量为41%，再于180℃下喷雾干燥得到白色粉末状羟乙基淀粉200/0.5。平均工艺时间为16.5小时，产品收率为44%。
实施例11～12制备的羟乙基淀粉200/0.5检测结果及指标对比如下表7
表7
| 实施例 | 11 | 12 | HES200/0.5* |
| 分子量/e+5 | 2.156 | 2.075 | 1.982 |
| 置换度 | 0.52 | 0.50 | 0.49 |
| C2/C6 | 5.7/1 | 6.0/1 | 5.6/1 |
| 氯化钠含量/% | 0.081 | 0.062 | 0.5 |
| pH值 | 6.5 | 6.3 | 6.6 |
| 产品性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
注 *：为德国Serumwerk Bernburg AG公司产品（批号：07010）。
Claims (7)
1.一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将支链淀粉和盐酸加入水中搅拌均匀，配成反应液，将反应液加热搅拌至反应液的运动粘度为16～24mm2/s后停止加热，迅速冷却，冷却过程中加NaOH中和至反应液为中性；每毫升水中支链淀粉的重量为0.2～0.4g，HCl的浓度为0.04～0.1mol/L，所述水为纯化水；
（2）在步骤（1）反应后的反应液中加入氢氧化钠，抽真空后加入醚化剂进行醚化反应，反应结束后加水稀释；所述醚化剂为环氧乙烷；醚化剂的加入量为：支链淀粉与醚化剂的摩尔比为1:0.5～0.85，NaOH的浓度为0.4～1.1 mol/L；
（3）用浓盐酸调节步骤（2）得到的反应液pH值至5~7，加入医用针剂炭脱色，抽滤，过滤；
（4）用超滤膜对步骤（3）得到的溶液进行超滤，至溶液的电导率降至1000～1100μs/cm，再通过电渗析使溶液的电导率降至50~100μs/cm，最后用0.22μm的水膜进行精滤；
（5）纳滤浓缩，再喷雾干燥得到中分子量羟乙基淀粉。
2.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：步骤（1）中加热方式为蒸气加热，加热至反应液的温度为80～95℃。
3.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：步骤（2）中反应温度为15～35℃，反应时间为4～8小时。
4.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：步骤（2）中反应结束后在反应液中加入与步骤（1）相同量的纯化水稀释。
5.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：步骤（3）中医用针剂炭的加入量为支链淀粉干重的2%，90℃下脱色1~2h。
6.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：步骤（3）中过滤方式为钛棒过滤。
7.如权利要求1所述的一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法，其特征在于：所述超滤膜为截留分子量为50000的卷式聚醚砜超滤膜。
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