CN102675370A

CN102675370A - 一种用于治疗癌症的新化合物

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Publication number: CN102675370A
Application number: CN2012101729819A
Authority: CN
Inventors: 宋敏
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2012-05-29
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明公开了一种用于治疗癌症的新化合物，以解决癌症的治疗问题。化学名为(4-(4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基磷酸钠。实验证明，本发明所述新型化合物为酪氨酸激酶抑制，对血管内皮细胞生长因子受体2、VEGFR3有显著的选择性抑制作用，对结肠癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721等多种裸小鼠移植瘤有明显的抑制作用。

Description

一种用于治疗癌症的新化合物

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及用于治疗癌症的新化合物，具体涉及一种新型酪氨酸激酶抑制剂。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，据调查，我国目前城乡居民的死亡原因中，恶性肿瘤已成为继心血管病之后的第二大致死因素。对于恶性肿瘤目前临床上的治疗手段主要有手术治疗，放射治疗和化学药物治疗，其中化疗药物根据作用机制可分为细胞毒类和分子靶向治疗类。细胞毒类药物是目前使用最为广泛的抗肿瘤临床用药，这类药物主要是通过抑制肿瘤细胞的繁殖来达到对疾病的控制，通常它们的作用位点是DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生长关系密切的生命物质，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓，消化道，肝，肾等某些正常组织和细胞带来损害，选择性低故而毒性大，有较大不良反应，耐受性差等特点。

近年来随着分子生物学发展，从细胞受体和分子增殖调控方面对肿瘤发病机制的认识更加深入，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物转向作用于多信号传导分子、多环节的选择性药物。分子靶向治疗具有特异性好，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，高效低毒的多靶点抗肿瘤药物是目前药物研发的趋势。分子靶向类药物主要分为两类：单抗类药物和替尼类药物。单抗类药物多为大分子靶向药物，其中市场上常见的是四种单克隆抗体药物，分别为罗氏公司的贝伐珠单抗（通用名Bevacizumab，商品名Avastin，安维汀）、罗氏公司的利妥昔单抗（通用名Rituximab/Rituxan，商品名Mabthera，美罗华）、罗氏公司的曲妥珠单抗（通用名Trastuzumab，商品名Herceptin，赫赛汀）和默克的西妥昔单抗（通用名Cetuximab，商品名Erbitux，爱必妥）。单抗的作用机理是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法，肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可做为单抗攻击的靶点，单抗在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着对号入座的杀灭作用可减少正常组织与细胞的毒副作用。而替尼类药物为小分子靶向药物，通过调节蛋白激酶来抑制肿瘤生长，为基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的传导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白酪氨酸激酶能够催化ATP上的磷酸基，使其转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基，将残基磷酸化，从而激活各种底物酶，再通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。由于其选择性好，低毒性等特点，目前已成为抗肿瘤药物的研究重点。目前上市的酪氨酸激酶抑制剂均获得了良好的临床疗效。如吉非替尼（通用名Gefitinib，商品名Iressa，易瑞沙）是2002年首个获准上市的（选择性）EGFR2TK抑制剂。埃罗替尼（依诺替尼/厄洛替尼，通用名Erlotinib，商品名Tarceva，特罗凯）2004年11月在美国首次上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。索拉非尼（通用名Sorafenib，商品名Nexavar，多吉美）是近10年内美国FDA批准上市的首个用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的药物，它的上市（适应症为晚期肾癌）在美国获得了FDA授予的快速通道审批地位。

发明内容

本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种抗肿瘤活性高的用于治疗癌症的新化合物。

本发明解决其技术问题的技术方案是：一种用于治疗癌症的新化合物，其特征在于：结构式为

所示。

化学名：(4-(4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基磷酸钠。“sodium(4-(4-(4-methyl-3-(4-(pyridine-3-yl)thiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl)benzyl)piperazin-1-yl)methylphosphonate”。

分子式：C₂₈H₂₉N₆Na₂O₄PS。

分子量：622.59。

基本理化性质：本品为白色结晶性粉末；无臭；略有引湿性。

本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶。

上述的用于治疗癌症的新化合物的应用，其特征在于：用于制备治疗肿瘤的药物。

尤其是用于制备治疗肝癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胃肠道间质瘤的药物。

与现有技术相比较，本发明所公开的化合物具有以下突出的有益效果：

1、引入磷酸基团，以提高生物活性；

2、增加水溶性，改善生物利用度；

3、提高在多种激酶中的选择性。

具体实施方式

以下结合实际情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

本发明所述化合物结构式为：

化学名为：(4-(4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基磷酸钠。“sodium(4-(4-(4-methyl-3-(4-(pyridine-3-yl)thiazol-2-ylamino)phenylcarbamoyl)benzyl)piperazin-1-yl)methylphosphonate”。

分子式：C₂₈H₂₉N₆Na₂O₄PS。

分子量：622.59。

本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶。

其分子设计是通过在酪氨酸激酶抑制功能结构

的哌嗪N-甲基上引入磷酸基团。既保留了该功能结构酪氨酸激酶抑制作用，磷酸基团的引入又可以达到以下目的：①引入磷酸基团，以提高生物活性；②增加水溶性，改善生物利用度；③提高在多种激酶中的选择性。

体外抗肿瘤活性研究结果显示，本发明所述新型化合物作为一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，在分子水平对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2/KDR）、VEGFR3具有很强的抑制作用，半数抑制浓度（IC₅₀值）小于1.0nM，对KDR激酶的抑制作用是阳性对照化合物马赛替尼（masitinib）的20倍，是甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）的134倍；对VEGFR3激酶的抑制作用是马赛替尼22倍，是甲磺酸伊马替尼的506倍；本发明所述新型化合物对c-Kit、VEGFR1激酶也具有明显的抑制作用，活性与马赛替尼大致相当，明显强于甲磺酸伊马替尼；本发明所述新型化合物对786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526及HMC-1等多株体外培养肿瘤细胞的增殖具有抑制作用；本品能显著抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞HUVEC的增殖，其作用远强于对FBS刺激的HUVEC增殖的抑制，对HUVEC迁移、管腔形成以及大鼠动脉环血管生成的抑制活性强于阳性化合物马赛替尼，与甲磺酸伊马替尼相当。

在体内药效学研究中，本发明所述新型化合物显著抑制结肠癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生长，并使部分肿瘤体积缩小；对肾癌Caki-1、胶质瘤U87MG也有较好的疗效，抑制作用有明显的剂量依赖性。本品对上述肿瘤模型的作用效果与马赛替尼相当，明显强于甲磺酸伊马替尼。

在本发明所述新型化合物的安全药理研究中，小鼠灌胃给药最大剂量25mg/kg对一般行为及自发活动没有明显影响；犬麻醉后经十二指肠给药剂量达到30mg/kg对血压、心电图、心率、心律以及呼吸等也未产生明显影响。分别在ICR小鼠和Beagle犬中进行了单次灌胃给药的急性毒性试验，结果小鼠的LD₅₀为1356.3mg/kg，连续观察22天的LD₅₀为845.2mg/kg，可能的靶器官为肝脏、胆囊、小肠（主要是十二指肠）、肾脏、脾脏和睾丸等；犬最大耐受量为50mg/kg，最小致死剂量为104mg/kg。

在犬和大鼠的14周经口灌胃长期给药毒性研究中，Beagle犬在0.7mg/kg剂量下（AUC0→8h为243ng·h/mL）主要毒副反应为胃肠道反应，心率轻微减慢以及对肝脏和肾脏功能性指标的影响，未见毒性反应剂量（NOAEL）为0.23mg/kg（AUC0→8h为89.4ng·h/mL），停药恢复4周，上述毒副反应均可见恢复，未见迟发性毒性反应。SD大鼠经口灌胃0.5、2和4mg/kg，停药恢复6周，无毒性反应剂量（NOAEL）为0.46mg/kg，毒性靶器官为牙齿、肝胆系统、十二指肠、胰腺、肾上腺、肾脏、血液系统，其中肝胆系统、牙齿和血液系统的病变在停药后明显恢复，其它脏器的改变则完全恢复。

在致突变试验研究中，本发明所述新型化合物的鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames）、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性试验中，SD大鼠于妊娠灌胃给予本发明所述新型化合物对胚胎－胎仔发育的无毒性反应剂量（NOAEL）<0.5mg/kg。

根据大鼠和犬的血浆药动学研究结果，本发明所述新型化合物口服后在胃肠道吸收较慢，大鼠的达峰时间随口服剂量的增加而呈现延长趋势，药物在各组织中的浓度均高于血中的浓度，鼠和犬的AUC和Cmax与口服给药剂量呈正相关；大鼠的生物利用度约为46%（p.o.和i.v.剂量均为1.5mg/kg）、犬为75%。本品与大鼠、犬和人血浆的蛋白结合率均较高，分别为96%、94%和93%。本发明所述新型化合物以原型药的排泄量较少（低于5%），代谢转化是本发明所述新型化合物的主要消除途径，其中包括氧化（加氧/加羟基、去烷基）、葡萄糖醛酸化、硫酸酯化等；本发明所述新型化合物对人体药物代谢酶CYP3A有很强的抑制活性（IC₅₀ 0.006μM），对CYP2C9也有较强的抑制活性（IC₅₀ 0.34μM）；此外，本发明所述新型化合物对CYP2C19有一定的抑制活性（IC₅₀ 1.5μM），对CYP2D6的抑制活性较弱（IC₅₀ 15μM），对CYP1A2的影响很小（IC₅₀ 87μM）。

根据药效、毒理以及药代等方面的研究结果，本发明所述新型化合物的主要特点总结如下：

（1）本发明所述新型化合物是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，特别对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2/KDR）及VEGFR3显示出高度选择性抑制作用，半数抑制浓度（IC₅₀值）小于1.0nM，活性高于对照药物马赛替尼和甲磺酸伊马替尼；

（2）本发明所述新型化合物具有明显的抗新生血管生成的作用；

（3）本发明所述新型化合物在较低剂量下即显著抑制多种人肿瘤裸小鼠移植瘤的生长，并使部分肿瘤体积缩小，抑制作用呈剂量依赖性；

（4）本品在安全药理试验中对受试动物的神经、心血管以及呼吸系统均未产生明显影响，结合药效学试验中荷瘤小鼠对本品能够很好地耐受，在产生明显疗效剂量下动物体重没有明显减轻等结果，推测本品可能存在较宽的安全剂量范围；

（5）在小鼠和毕格犬中进行的急性毒性试验以及在大鼠、毕格犬中进行的长期毒性试验结果显示，犬急性毒性试验中的毒性反应与报道的同类药物相似，大鼠长期给药毒性靶器官为牙齿、肝胆系统、十二指肠、胰腺、肾上腺、肾脏、血液系统等，停药后均得到明显或完全恢复，犬长期给药未见迟发性毒性反应，毒性反应是可控或可接受的；

（6）根据在大鼠和犬中进行的血浆药代动力学研究结果，本发明所述新型化合物在各组织中的浓度均高于血药浓度，代谢转化是本品的主要消除途径。由于本发明所述新型化合物对人体药物代谢酶CYP3A及CYP2C9有很强或较强的抑制作用，在临床上应注意与这类酶的底物发生不良作用的危险性。

综上所述，本发明所述新型化合物对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2/KDR）、VEGFR3有显著的选择性抑制作用，尤其对血管生长占重要地位的VEGFR-2受体的抑制作用更强，对结肠癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721等多种裸小鼠移植瘤有明显的抑制作用，提示本品是一具有抗肿瘤活性的化合物，并与已上市同类药物马赛替尼及甲磺酸伊马替尼相比作用效果相当或更优，基本达到了增强抗肿瘤活性以及提高对激酶选择性的设计目的。

Claims

1.一种用于治疗癌症的新化合物，其特征在于：结构式为

2.如权利要求1所述的用于治疗癌症的新化合物的应用，其特征在于：用于制备治疗肿瘤的药物。

3.如权利要求2所述的用于治疗癌症的新化合物的应用，其特征在于：用于制备治疗肝癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胃肠道间质瘤的药物。