CN102647997A - 抑制细菌感染和生物膜形成 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及治疗细菌感染的领域。更具体地讲，它涉及一种抗微生物剂和使用这种抗微生物剂消除生物膜和浮游细胞的方法。

Description

抑制细菌感染和生物膜形成
发明背景
本申请要求于2009年12月9日提交的美国临时专利申请序列号61/285,009的优先权，该申请通过引用以其全文结合在此。
1.发明领域
本发明总体上涉及治疗细菌感染的领域。更具体地讲，它涉及抗微生物剂和用这些抗微生物剂消除生物膜和浮游细胞的方法。
2.相关技术说明
由不希望的微生物引起的生物膜形成和浮游增殖在家庭的以及工业的环境中是熟知的现象。例如，人们认为所有伤口都被微生物占据。如果微生物达到临床感染的水平，它们的存在被认为损伤了愈合并且可能是伤口慢性化的一种影响因素。近来研究人员已经提出，构成伤口慢性化的可能不是浮游的而是生物膜的群体。
生物膜是在由蛋白、DNA、和多糖组成的细胞外聚合性物质中抱在一起并且总体上对抗生素治疗不敏感的多微生物群的细菌。事实上，近期研究（James（詹姆斯）等人，2008）已经示出，经测试的60%的慢性伤口含有生物膜。因此，伤口治疗的最重要的方面之一是在处理和操作过程中控制生物负载量、或者是微生物水平的理念。
发明概述
本发明总体上涉及治疗细菌感染的领域。更具体地讲，它涉及多种抗微生物剂和用这些抗微生物剂消除生物膜和浮游细胞的方法。
在一些方面，本发明提供了一种抗微生物剂配制品，该配制品包括一种包含乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖的天然酶和底物系统、一种抗微生物金属，以及一种两性离子洗涤剂。在某些实施方案中，该配制品中的一种或多种试剂是封装的。在一个实施方案中，该封装剂是多种表面活性剂的一种多层微球。在其他实施方案中，在该配制品中的这些试剂不是封装的。
如本领域的普通技术人员将认识到，酶和底物组分可以按任何适合的比率存在。在一些实施方案中，酶和底物组分可以按1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、和/或1:40的比率、或它们之间的任何可推出的比率存在。在多个具体的实施方案中，酶和底物组分是按1:20的比率存在。多种替代实施方案可以利用其他糖类作为酶底物，如蔗糖或果糖，在这些情况下，底物与酶的比率将改变为同对于配对的反应要求相匹配。在本发明的一些实施方案中，酶和底物组分结合来形成最终配制品的1%至5%（v/v）。在多个具体实施方案中，酶和底物组分结合来形成最终配制品的1.25%至2%（v/v）。
这种抗微生物金属可以是具有抗微生物特性的任何金属。此类金属对于本领域的那些普通技术人员是已知的。在多个具体实施方案中，这种抗微生物金属是镓、锌、或银。在一些实施方案中，这种抗微生物剂含有两种过更多种抗微生物金属。在另外的其他实施方案中，这些金属以氧化物形式或有机可得的形式（例如氧化银或牛磺酸银）存在。
这种洗涤剂可以是本领域普通技术人员已知的任何适合的洗涤剂。在一些实施方案中，这种洗涤剂是两性离子洗涤剂。在多个具体实施方案中，这种两性离子洗涤剂是月桂基胺氧化物、椰油酰胺丙基氧化胺、或癸基胺氧化物。在其他实施方案中，这种洗涤剂是非离子型洗涤剂。在多个具体实施方案中，这种非离子型洗涤剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯60。
这种抗微生物剂配制品可以是本领域的那些普通技术人员已知的任何配制品。在一些实施方案中，这种配制品是乳液、喷雾剂、膏、洗剂、软膏、水凝胶、或电穿孔装置芯。在多个具体实施方案中，这种抗微生物剂是亲水溶液。这种抗微生物剂配制品可以进一步包括本领域那些普通技术人员已知的额外成分。在一些实施方案中，这种额外成分可以是抗氧化剂、缓冲系统、温和的表面活性剂、或药用成分。
在其他方面中，本发明提供了一种消除生物膜中的微生物的方法，该方法包括使生物膜与抗微生物剂接触，该抗微生物剂包括一种包含乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖的天然酶和底物系统，一种抗微生物金属，以及一种两性离子洗涤剂。
这种生物膜可以是位于患者身上或一个表面上，例如外科器械、感染的硬件、或植入装置。在一些实施方案中，患者是人类患者。在一些实施方案中，患者可以有一种损伤。在多个具体实施方案中，这种损伤可以是烧伤、擦伤、切伤、刮伤、剥露的组织损伤或它们的组合。在其他实施方案中，患者可能患有一个慢性伤口。在多个具体实施方案中，这种慢性伤口是静脉性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉溃疡、压迫性溃疡、放射性溃疡、创伤性伤口、未愈合的伤口或它们的组合。
这种生物膜能够以任何适合的方式与抗微生物剂进行接触。在一些实施方案中，接触生物膜包括将这种抗微生物剂应用至伤口上。在一些实施方案中，接触生物膜包括局部地施用该组合物。在多个具体实施方案中，局部地施用该组合物是选自用手给药、挤出机给药、喷雾递送、应用包括组合物的敷料、以及它们的组合。在其他实施方案中，接触生物膜包括在对患者施用敷料前将组合物施加在敷料上。在另外的其他实施方案中，这种抗微生物剂是通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过靶细胞的直接局部灌注浴，经由导管、或经由灌洗而局部地、静脉内地、皮内地、动脉内地、腹膜内地、损伤区内地、颅内地、关节腔内地、前列腺内地、胸腔内地、气管内地、眼内地、鼻内地、玻璃体内地、阴道内地、直肠内地、肌肉内地、腹腔内地、皮下地、结膜下地、囊内地、粘膜地、心包内地、脐带内地、眼内地、口腔地进行接触的。在一些实施方案中，这种生物膜与抗微生物剂接触两次或更多次。
这种生物膜可以由任何能够形成生物膜的细菌形成。这样的细菌对本领域普通技术人员而言是已知的。在一些实施方案中，这种生物膜是由铜绿假单胞菌、变异链球菌、血链球菌、军团杆菌、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌或肠球菌属细菌形成的。在多个具体实施方案中，这种生物膜是由假单胞菌属或葡萄球菌属细菌形成的。
在另外的其他方面中，本发明提供了一种消除形成生物膜的微生物的方法，该方法包括使形成生物膜的微生物与抗微生物剂进行接触，该抗微生物剂包括一种包含乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖的天然酶和底物系统，一种抗微生物金属，以及一种两性离子洗涤剂。在一些实施方案中，这些形成生物膜的微生物处于一种浮游状态。
在实例部分中的这些实施方案应被理解为是可适用于本发明的所有方面的本发明的实施方案。
在权利要求书中术语“或”的使用是用以表示“和/或”，除非明确指出仅仅是指替代项或这些替代项是互相排斥的，虽然本披露支持仅指替代项和“和/或”的定义。
贯穿本申请，术语“约”被用于表示一个值包括了对于用来确定该值的装置或方法而言的误差的标准偏差。
按照长期专利法，在权利要求书或说明书中结合词语“包括”使用时，词语“一个”和“一种”指一个或多个，除非特别地标注。
如在此使用的术语“治疗有效的”是指为了达到一种疗效在本发明的方法中使用的细胞和/或治疗用组合物（例如治疗用多核苷酸和/或治疗用多肽）的量值（例如其中接受治疗的病情的至少一种症状至少被减轻了），和/或是指与这些细胞相结合使用的方法或材料的分析。
本发明的其他目标、特征和优点将从以下详细说明中变得清楚。然而，应当理解，这种详细说明和这些具体实例虽然表明了本发明的具体实施方案，它们仅仅是通过解说的方式给出的，因为从这种详细说明中在本发明的精神和范围内的不同变化和修改对于本领域的那些普通技术人员而言将变得很清楚。
附图简要说明
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括在此用来进一步展示本发明的某些方面。通过结合在此展现的具体实施方案的详细说明来参见这些附图中的一幅或多幅，可以更好地理解本发明。
图1：表示酶底物系统功能的流程图。
图2：示出在一个皮肤伤口的猪生物膜模型上的生物膜破坏研究结果的图表。对照=无处理；NPWT=在-125mmHg，(只)使用
Figure BDA00001732496400051
疗法的处理；溶液1＝使用乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖、月桂基胺氧化物、氯化镓、Tris HC1的处理；pH 5.3-5.9的处理；溶液2=使用乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和封装在SpherulitesTM中的葡萄糖，月桂基胺氧化物、氯化镓、Tris HC1、水；pH 5.2-5.9的处理。
解说性实施方案的说明
由于在免疫妥协的患者和老龄化人群中已经变得日益明显的慢性感染，在工业化社会中的医疗护理的成就显著地被破坏。因为传统的抗菌素治疗通常不足以根除这些传染，所以对于医疗职业人士而言，慢性感染仍然是主要挑战。持久性的一个主要原因似乎是细菌有能力在保护它们免于不利环境因素的生物膜内生长。因为它的持久性和在伤口床组织内的深度，生物膜在起到慢性伤口的使然因素作用方面是特别令人烦恼的。
本披露提出一种抗微生物剂系统的配制品，它在消除生物膜中的细胞和浮游细胞这二者中是有效的。将这样的抗微生物剂系统与一种机械破坏生物膜的方法相结合可以进一步加快生物膜根除和伤口愈合。
A．生物膜和浮游细胞
生物膜是其中细胞彼此粘着和/或粘着至一个表面上的一种微生物聚集体。相比之下，浮游细胞是可以在液体介质中漂浮或游动的单个细胞。在生物膜中发现的附着细胞经常嵌在细胞外聚合性物质的自生的基质中，可以在生命的或非生命的表面上形成，并且代表在天然的、工业的和医院的环境中的微生物的一种普遍的模式。生物膜响应于很多因素而形成，这些因素可以包括在表面上的特异性或非特异性附着位点的细胞识别、营养性因素（nutritional cues），或者在一些情况下，通过使浮游细胞暴露于低于抑制浓度的抗生素。如果保持不处理，浮游状态的细菌细胞可以形成为生物膜。
已知在体内的大量微生物感染中涉及生物膜和浮游细胞。其中已经牵涉生物膜的感染过程包括常见问题，例如尿路感染、导管感染、中耳感染、牙垢形成、牙龈炎、隐形眼镜上成膜、心内膜炎、以及囊性纤维病中的感染。生物膜还可以在植入装置（例如导管、人工心脏瓣膜和宫内节育器）的惰性表面上形成。细菌生物膜还会损伤皮肤伤口的愈合并且减小在治愈或治疗皮肤伤口中的抗细菌功效。
本领域普通技术人员会认识到，很多细菌都形成生物膜。Wolcott（沃尔科特）等人，2008和詹姆斯等人，2008。例如，已知铜绿假单胞菌形成生物膜，并且是一种重要的机会病原体和出现医院感染的致病因子。牙垢是在牙齿表面上的生物膜并且由细菌细胞（主要是变异链球菌和血链球菌）、唾液聚合物和细菌的细胞外产物组成。已知军团杆菌属细菌在生物膜中的某些条件下生长，其中它们受到对抗消毒剂的保护。淋病奈瑟菌是人类独有的病原体，已经证明它在玻璃表面上和人类细胞上形成生物膜。形成生物膜的其他类型的细菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌。
因为由生物膜中的微生物提供的特性，生物膜典型地对抗生素、抗微生物剂、和杀生物剂是不太敏感的。在一些情况下，与浮游状态的相同有机体相比，生物膜中的细菌的抗性可以高出4000倍（即更不敏感）。最小抑制浓度（MIC）说明了抑制生物膜形成所必需的、递送至浮游微生物的活性剂的量值。相比之下，最小生物膜根除浓度说明了对于抑制或根除生物膜生长所必需的、递送至生物膜的活性剂的最小浓度。在这些量值中可见的差别说明了在标准治疗浓度下，形成生物膜的微生物对抗微生物剂远为更不敏感。
本配制品对生物膜和浮游有机体这二者都有功效。所披露的多组分抗微生物剂配制品对生物膜的特征性状的组织内持久性和深度这二者也是有效的。
B．酶底物系统
在一些方面中，本配制品的抗微生物活性基于天然酶和底物系统，该系统包括乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖。乳过氧化物酶是奶中发现的一种过氧化物酶，并且已知具有抗微生物和抗氧化剂特性。葡萄糖（Glc）是一种单糖，并且是生物学中的一种非常重要的碳水化合物。活细胞使用它作为能量来源和代谢中间产物。葡萄糖是光合作用的主要产物之一，并且在原核生物（包括细菌）和真核生物这二者中启动细胞呼吸。葡萄糖氧化酶（GOx）结合至β-D-吡喃葡糖并且辅助将糖降解为它的代谢物。通过还原空气的02为过氧化氢（H202）（这起到抗微生物屏障的作用），葡萄糖氧化酶起到天然防腐剂的作用。在示例性实施方案中，该酶组合物由Arch Personal Care Products,L.P.（雅奇个人护理产品有限合伙公司）在商品名“Biovert Enzyme and Substrate（Biovert酶和底物）”下销售。不希望受任何具体理论束缚，据信在葡萄糖存在下，这种葡萄糖氧化酶产生过氧化氢。然后乳过氧化物酶使用过氧化氢来形成次碘酸盐和亚硫氰酸盐（图1）。次碘酸盐和亚硫氰酸盐二者都具有导致微生物细胞迅速死亡的良好抗微生物活性。
在本发明的一些实施方案中，酶和底物组分是按以下范围的化学计量比来使用的，该计量比包括1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、和/或1:40的比率、或它们之间的任何可推出的比率。在多个具体实施方案中，酶和底物组分是按1:20的比率来使用的。多个替代实施方案可以利用其他糖类作为酶底物，例如蔗糖或果糖，在这些情况下，底物与酶的比率将改变为同对于这种配对的反应要求相匹配。在本发明的一些实施方案中，酶和底物组分相结合形成了最终配制品的1%至5%（v/v）。在具体实施方案中，酶和底物组分结合来形成最终配制品的1.25%至2%（v/v）。
C．洗涤剂
在一些实施方案中，该抗微生物剂配制品进一步包括一种洗涤剂。该洗涤剂可以是本领域普通技术人员已知的任何适合的洗涤剂。Ananthapadmanabhan（阿南塔萨帕德曼拉巴汉）等人，2004。该洗涤剂的添加有助于乳化生物膜的组分，使它们对酶系统的抑制或伤害更敏感。该洗涤剂还有助于该试剂渗透进入被感染的组织。在一些实施方案中，该抗微生物剂配制品包括低水平的洗涤剂。低水平的洗涤剂可以是从0.25%至5%（v/v）的任何值。在具体实施方案中，洗涤剂的水平是0.5%至1.5%（v/v）。在一些实施方案中，该洗涤剂是温和的两性离子洗涤剂。在具体实施方案中，该洗涤剂可以是若干公认为安全的（GRAS）的指定洗涤剂之一，实例包括但并不局限于月桂基胺氧化物、椰油酰胺丙基氧化胺或癸基胺氧化物。适合的洗涤剂的其他例子包括非离子型洗涤剂，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯60或其他温和的两性离子洗涤剂。
D.抗微生物的金属
在一些方面，该抗微生物剂的配制品还含有抗微生物的金属，它协同地促进酶系统的功效。本领域普通技术人员已知具有已知抗微生物特性的金属。Michels 2009和Kaneko 2007。例如镓、铜、锌、和银拥有已知的抗微生物特性。在一个具体实施方案中，该抗微生物金属是镓。已知镓具有抗生物膜特性并且对于细菌、浮游细胞、和生物膜有活性，因为它与铁竞争。认为镓对铁的取代灭活了细菌生长所必需的含铁的酶。在其他实施方案中，可以将具有已知抗微生物特性的其他金属（例如铜、锌、或银）添加至该配制品中。在一些实施方案中，该抗微生物剂含有两种过更多种抗微生物的金属。仍在其他实施方案中，这些金属以氧化物形式或有机可得的形式（例如氧化银或牛磺酸银）存在。
E.额外成分
在一些实施方案中，可以将本领域普通技术人员已知的额外成分添加至该配制品中。这些包括，但并不局限于以下讨论的那些。
1．抗氧化剂
可以与本发明的抗微生物剂一起使用的抗氧化剂的非限制性实例包括乙酰基半胱氨酸、多肽抗坏血酸、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、BHA、BHT、叔丁基氢醌、半胱氨酸、半胱氨酸HCI、二戊基氢醌、二叔丁基氢醌、硫代二丙酸双十六烷基酯、二油基生育酚甲基硅烷醇、抗坏血酸硫酸二钠、硫代二丙酸双十八烷酯、硫代二丙酸双十三烷基酯、没食子酸月桂酯、异抗坏血酸、抗坏血酸的酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、没食子酸酯、氢醌、巯基乙酸异辛酯、曲酸、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸镁、甲基硅烷醇抗坏血酸，天然植物性抗氧化剂，例如绿茶或葡萄籽提取物、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基巯基乙酸、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾（potassiumascorbyl tocopheryl phosphate）、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、醌类、迷迭香酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、赤型抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、超氧化物歧化酶、巯基乙酸钠、山梨醇缩糠醛、硫二甘醇、亚硫基二乙酰胺、硫代二乙醇酸、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索仑、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚琥珀酸酯、和三(壬基苯基)亚磷酸酯。
2．缓冲系统
在一些实施方案中，该抗微生物剂配制品进一步包括一种缓冲系统来将该配制品维持在最佳的pH。本领域普通技术人员将会认识到适合的缓冲系统，并且这些系统包括但并不局限于乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、谷氨酸/谷氨酸盐和磷酸/磷酸盐。pH缓冲系统的浓度取决于配制品的希望的pH。本领域普通技术人员已知的任何缓冲系统都可以与抗微生物剂一起使用。在一个具体的实施方案中，该缓冲系统是Trizma HC1。在其他实施方案中，缓冲剂是MES或HEPES缓冲剂。
3．表面活性剂
在一些实施方案中，一种抗微生物剂配制品进一步包括一种表面活性剂。该表面活性剂可以是任何适合的表面活性剂，这是本领域普通技术人员所熟知的。表面活性剂是降低液体的表面张力的湿润剂，从而允许更容易的扩展并且降低两种液体间的界面张力。在本配制品的一些实施方案中，添加表面活性剂是为了通过乳化生物膜的粘多糖类来协助生物膜获得本配制品的抗微生物特性。表面活性剂还辅助配制品渗透而达到表面下的生物膜。在具体实施方案中，该表面活性剂是一种温和的表面活性剂。在其他实施方案中，该表面活性剂是一种非离子型表面活性剂。
4．药用成分
还考虑到，药用成分与本发明的抗微生物剂配制品一起是有用的。药用成分的非限制性实例包括抗炎剂（包括非类固醇类的抗炎药物）、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌活性物、杀蚧螨药、灭虱药、抗肿瘤药、止汗剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗皮脂溢剂、生物活性蛋白和肽、烧伤治疗剂、灼烧剂、脱色剂、脱毛剂、尿布疹治疗剂、酶、止血剂、角质口腔溃疡治疗剂、感冒疮治疗剂、牙齿和牙周治疗剂、光敏活性剂、皮肤保护剂/屏障剂、甾类（包括激素类和皮质激素）、晒伤治疗剂、遮光剂、透皮活性物、和鼻活性物。药用成分的其他实例可以进一步包括除臭剂、抗生素（例如红霉素）、抗病毒剂、防腐剂（例如苄索氯铵（benzylthoniumchloride）或苯扎氯铵（benzylkonium chloride））、以及抗微生物的铁螯合剂（例如乳铁蛋白）。
F．组合物媒介物
本发明的组合物可以被配制到所有类型的媒介物中。适合的媒介物的非限制性实例包括乳液（例如水包油、油包水、水包硅油、硅油包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅油包水包油、等）、膏、洗剂、溶液（水的和水醇的均有）、无水基底（例如唇膏和粉末）、凝胶、软膏、糊、乳、液体、气溶胶、固体形式、喷雾剂、水凝胶、或电穿孔装置芯。在一些实施方案中，该配制品可以是亲水溶液、触变性喷雾剂、或其他亲水局部用药。变体和其他适当的媒介物对于技术人员而言将是显而易见的，并且适于在本发明中使用。在某些方面，可以按这样一种方式选择这些成分的浓度和组合，即：使得这些组合是化学上相容的并且并不形成从成品中沉淀出的络合物。在另外的其他方面，该配制品可以被固定在表面上，例如敷料，并且通过葡萄糖洗液活化。
G．使用方法
在一些实施方案中，本发明提供了抗微生物配制品（例如以上说明的那些）用来处理或消除生物膜的细胞或形成生物膜的浮游微生物的用途。在此类实施方案中，可以将抗微生物配制品施用至表面或伤口，此处存在生物膜或此处可能存在形成生物膜的浮游微生物并且很有可能形成生物膜。抗微生物剂与生物膜或潜在的生物膜接触，来减少或消除存在的生物膜的细胞，或者抑制形成生物膜的微生物的生长或者消除它们的细胞。
可以将这样的组合物施用至患者身上的伤口，或施用至表面，例如外科器械或感染的硬件。例如，目前说明的抗微生物剂可以被用于解决成问题的感染。这样的感染的实例包括但并不局限于常见问题，例如尿路感染、导尿管感染、中耳感染、牙菌斑的形成、镀膜隐形眼镜、心内膜炎、囊性纤维的感染、与骨髓炎相关的感染、体癣或股癣、尿布疹以及灰指甲。可替代地，抗微生物剂可以用作植入装置（例如导管、人工心脏瓣膜、宫内节育器、和具有通往组织的进入位点的管）的惰性表面的涂层。在一些实施方案中，可以使用这些配制品来促进皮肤伤口愈合并且增加治愈或治疗被感染的皮肤伤口的局部抗细菌功效。在其他实施方案中，可以在备皮时用它来保护伤口周围的皮肤。
已经报道，亚抑菌浓度的抗微生物剂会诱导生物膜形成（例如Frank（弗兰克）等人，2007）。鉴于此，用于治疗形成生物膜的微生物的致死剂量可以显著高于本领域普通技术人员之一典型使用的、对浮游微生物所确定的标准的治疗有效量（即致死量或致死剂量）。因此，标准的治疗有效量将是治疗形成生物膜的微生物所必需的抗微生物剂的量。“标准治疗量”或“标准治疗剂量”还可以指足以减少或消除浮游微生物的试剂的量。在一些实施方案中，生物膜和形成生物膜的微生物的治疗会需要两种或更多种剂量的抗微生物剂。
H．组合治疗
本发明的治疗方法可以就它们本身使用或与额外的治疗方法组合使用。为了增加使用本发明的组合物的治疗的有效性，或者为了增大另一种（第二）疗法的保护，可能会希望的是将这些组合物和方法与治疗、降低风险、或者防止感染（例如抗细菌的、抗病毒的和/或抗真菌的）中有效的其他试剂和方法相结合。作为另一个实例，为了标记或根除生物膜，可以使用电离子透入疗法来驱动试剂进入组织。还有另一个实例将是使用以下治疗，使用负压伤口疗法，例如
Figure BDA00001732496400111
疗法（KCI国际贸易有限公司，圣安东尼奥，TX）进行治疗。
Figure BDA00001732496400112
疗法在伤口位点递送负压，通过专已获专利的敷料来协助将伤口边缘拉到一起，除去传染性的材料，并且在细胞水平下积极促进成粒作用。在具体实施方案中，灌注疗法被适编为使用分开的酶和底物溶液的储存器，这允许将底物和酶分开。通过在将合并的流体引入伤口间隔以前将两种组分引入递送装置，并且用已知的静态混合器将它们混合，从而只在组织表面将酶和底物进行混合。通过分开地储存该配制品的各个组分并且只在使用位点制备完整的配制品，使得配制品固有地更加稳定。
I．实例
包括以下实例来证明本发明的优选的实施方案。本领域的那些普通技术人员应当理解，在以下跟随的实例中披露的技术代表本发明人发现在本发明的实践中功能发挥良好的技术，并且因此可以被认为是构成了对于其实施的优选模式。然而，鉴于本披露，本领域的那些普通技术人员会理解的是，在披露的具体实施方案中可以做出很多改变，并且仍获得相同或相似的结果而不偏离本发明的精神和范围。
实例1
本研究的目标是确定几种抗微生物制品将玻片上的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生物膜灭活的能力。
1.科学试验计划综述
生长了铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌来形成生物膜玻片。将每种有机体的三份样品暴露于三种抗微生物制品（二甲基椰油胺氧化物（cocodimethylamine oxide）、癸基二甲基胺氧化物（dicyldimethylamineoxide）、和月桂基胺氧化物）之一持续十分钟。在暴露以后，分析每个玻片上的剩余有机体来确定每种抗微生物溶液对每种有机体的作用。
2.材料和方法
a.溶液的制备
根据以下实例溶液，制备三种配制品，由此进行实验：97.3998%v/v的去离子水；0.6%w/v的Tris HC1；0.0002%（w/v）的GaCl；0.5%v/v的两性离子洗涤剂；1.43%v/v的
Figure BDA00001732496400121
酶底物；和0.07%（v/v）的
Figure BDA00001732496400122
酶。在这三种溶液中的两性离子洗涤剂区别如以下示出：
·DO溶液含有癸基胺氧化物
·LO溶液含有月桂基胺氧化物
·CDO含有椰油酰胺丙基氧化胺。
首先将除了底物和酶的所有成分混在一起。作为最后步骤，添加Biovert底物和酶。最终溶液的pH应在5.2-5.9之间。在某些实施方案中，可能需要使用1N NaOH来调节pH。
b.微生物接种物的制备
将铜绿假单胞菌（ATCC 09027）和金黄色葡萄球菌（ATCC 29213）的新鲜培养株从冻存原液中复活，并且划线到胰胨大豆琼脂（TSA，BectonDickinson（贝克顿迪金森），Sparks（斯帕克斯），MD）上。在35°C下孵化TSA板24小时。将每个培养株的单个分离的菌落转移到大豆胰蛋白酶肉汤（TSB,BD）中，并且在35°C下孵化另外的24小时。该生物膜形成科学试验计划取自Harrison-Belestra（哈里森-贝蕾丝特拉（2003））等人并且总结如下。用异丙醇清洗玻璃盖玻片，在37°C，将其悬浮在每种有机体的培养株中36-48小时，并且轻轻搅拌。
c.暴露于抗微生物溶液和对照
通过用预先确定量的溶液对玻片喷雾，使每种有机体的三份制备的玻片暴露于每种抗微生物溶液。以一套3个玻片，使样品暴露10分钟。制备另外一套不暴露于抗微生物剂的制备玻片，以确定每种有机体的初始负载。
d．微生物的计数
总存活微生物被计数为每个玻片的总菌落形成单位（CFU/玻片）。用灭菌的缓冲蛋白胨水（BPW，BD）清洗各个玻片，并且使用Eddy Jet螺旋接种仪（IUL Instruments（IUL医疗仪器有限公司），巴塞罗那，西班牙）铺在假单胞分离琼脂（PIA,BD）上。在35±2°C，孵化平板48±2小时，并且在自动平板计数读数器（Flash and Go，IUL Instruments（IUL医疗仪器有限公司））上计数。
3．结果
在下表1和2中示出了样品计数的结果，包括施用至玻片上的处理，对每种重复所观察到的有机体的数量、所有三次重复的平均结果、平均值的log10以及（对于抗微生物的处理）与未处理的对照相比的对数减少。
表1．假单胞菌计数
Figure BDA00001732496400141
n/a＝不适用
表2．金黄色葡萄球菌计数
Figure BDA00001732496400142
n/a＝不适用
在暴露于DO或LO溶液中任一种以后，没有有机体恢复。这意味着对于这两种配方，对数减少最小值为5。暴露于CDO只导致假单胞菌的2.70的对数减少，以及葡萄球菌2.20的对数减少。
3.结论
在减少多于对数值5的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌方面，癸基二甲基胺氧化物（Dicyldimethylamine oxide）（DO）和月桂基胺氧化物（LO）是有效的。在暴露于抗微生物剂10分钟以后，没有有机体是从该表面可恢复的，与未处理的对照样品相比，减少了多于对数值5。二甲基椰油胺氧化物（CDO）还能够减少测试有机体，但却是效力更低（对假单胞菌是对数值2.70的减少，对金黄色葡萄球菌是对数值2.20的减少）。
实例2
猪皮肤外植体是用于生物膜研究的公认模型（参见例如Phillips（菲利普斯）等人，“Effects of Antimicrobial Agents on an In Vitro Biofilm Model ofSkin Wounds（抗微生物剂对皮肤伤口的体外生物膜模型的影响）”，Advances in Wound Care（外伤护理前沿），1:299-304(2010)）。为了确定在本模型系统中抗微生物制品将生物膜灭活的能力，在5英寸宽乘7英寸长的猪皮肤外植体上生长假单胞菌生物膜。在猪皮肤上制造小伤口，并且生物膜在这些伤口中发育。用相同试剂处理在特定的猪皮肤中的所有伤口。例如用负压伤口疗法（使用
Figure BDA00001732496400151
疗法）处理在一个皮肤外植体中的所有伤口，同时用溶液1处理在另一个中的所有伤口。
用以下方式处理外植体：用聚氨酯泡沫敷料覆盖皮肤中的伤口，该敷料具有400-600um之间的平均空隙大小。用闭合用包裹（
Figure BDA00001732496400152
GranuFoamTM敷料）覆盖这些敷料。在帘中造成两个小孔。一个孔用于施用TRACTM垫，使得能够递送负压（-125mmHg），同时另一个孔用于一个垫，该垫允许将流体递送至该外植体。在递送溶液1或2时，每天6次将溶液递送至皮肤外植体，其中每次灌注，在皮肤上的溶液停留时间为10分钟。在将溶液递送至皮肤时，关闭
Figure BDA00001732496400153
治疗单元。在10分钟的停留期结束时，重新打开真空，这使得流体从皮肤外植中的伤口被抽空。在24小时（和6个溶液灌注循环）之后，将在伤口中的生物膜中剩余的细菌提取并接种、然后生长并计数。
测试条件为：
对照-无处理；
NPWT-在-125mmHg下用
Figure BDA00001732496400161
疗法处理并且不用溶液；
溶液1处理-乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖、月桂基胺氧化物、氯化镓、Tris HC1；pH 5.3-5.9；
溶液2处理-乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶以及封装在SpherulitesTM中的葡萄糖、月桂基胺氧化物、氯化镓、Tris HC1、水、pH 5.2-5.9。SpherulitesTM是用于封装活性成分的表面活性剂多层微球。SpherulitesTM可以提供增加的皮肤渗透和对生物表面的附着，以及活性成分的定时释放。
溶液1处理导致细菌中约为2的对数减少（图2）。经过24小时的过程，进行6次的溶液应用（每次10分钟）以后，杀死了生物膜中93.2%的假单胞菌。使用溶液2杀死了77.1%的假单胞菌。细菌的≥1的对数减少一般认为是显著的。因此，用溶液1实现的减少是显著的，而用溶液2实现的减少不一定显著。此外，单独施用负压并不足以引起生物膜细菌的显著减少。
根据本发明，在此披露并提出权利要求的所有组合物和/或方法都可以被制造并执行而无需进行过度的实验。虽然已经以一些实施方案的方式对本发明的组合物和方法进行了说明，本领域的普通技术人员应理解的是，可以对在此说明的这些组合物和方法以及方法的步骤或步骤顺序进行改变而不偏离本发明的构思、精神和范围。更确切地说，将清楚的是在化学和生理学上均相关的某些试剂可以替代在此说明的试剂，同时仍会得到相同或相似的结果。对于本领域普通技术人员而言，显然所有这种类似的替代和变更均应视为是在如所附的权利要求书中所述的本发明的精神、范围和构思以内。
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Claims (22)

1.一种抗微生物组合物，包括一种乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖、一种抗微生物金属、以及一种两性离子洗涤剂。
2.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中该乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖包括1%至5%（v/v）的总组合物。
3.如权利要求1或2所述的抗微生物组合物，其中该抗微生物金属是镓、铜、锌、或银。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的抗微生物组合物，其中该两性离子洗涤剂是月桂基胺氧化物或癸基胺氧化物。
5.如权利要求1至4中任何一项所述的抗微生物组合物，其中该组合物被配制为乳液、喷雾剂、膏、洗剂、软膏、或水凝胶。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的抗微生物组合物，其中该抗微生物组合物是亲水的。
7.一种治疗形成生物膜的微生物的方法，该方法包括使这些形成生物膜的微生物与一种抗微生物组合物接触，该组合物包括一种乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖、一种抗微生物金属、以及一种两性离子洗涤剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物是处于一种浮游状态。
9.如权利要求7所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物是在一个生物膜中。
10.如权利要求7至9中任何一项所述的方法，其中该乳过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、和葡萄糖包括1%至5%（v/v）的总配制品。
11.如权利要求7至10中任何一项所述的方法，其中该抗微生物金属是镓、铜、锌、或银。
12.如权利要求7至11中任何一项所述的方法，其中该两性离子洗涤剂是月桂基胺氧化物或癸基胺氧化物。
13.如权利要求7至12中任何一项所述的方法，其中该抗微生物组合物被配制为乳液、喷雾剂、膏、洗剂、软膏、或水凝胶。
14.如权利要求7至13中任何一项所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物是假单胞菌或葡萄球菌。
15.如权利要求7至14中任何一项所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物与该抗微生物组合物进行接触是通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过靶细胞的直接局部灌注浴，经由导管、或经由灌洗而局部地、静脉内地、皮内地、动脉内地、腹膜内地、损伤区内地、颅内地、关节腔内地、前列腺内地、胸腔内地、气管内地、眼内地、鼻内地、玻璃体内地、阴道内地、直肠内地、肌肉内地、腹腔内地、皮下地、结膜下地、囊内地、粘膜地、心包内地、脐带内地、眼内地、口腔地进行的。
16.如权利要求7至16中任何一项所述的方法，其中使这些形成生物膜的微生物与该抗微生物组合物接触两次或更多次。
17.如权利要求16所述的方法，其中使这些形成生物膜的微生物与该抗微生物组合物每天接触至少6次。
18.如权利要求7至17中任何一项所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物是位于患者身上的一个伤口中。
19.如权利要求18所述的方法，其中该伤口选自下组，该组由以下各项组成：烧伤、擦伤、切伤、刮伤、剥露的组织损伤、静脉性溃疡、糖尿病性溃疡、动脉溃疡、压迫性溃疡、放射性溃疡、创伤伤口、未愈合的伤口、以及它们的组合。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中将该抗微生物组合物局部地施用在该伤口上。
21.如权利要求18至20中任何一项所述的方法，进一步包括将负压应用至该伤口上。
22.如权利要求7至17中任何一项所述的方法，其中这些形成生物膜的微生物是位于一个外科器械上或一个植入装置上。
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