CN102643210B - 甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体、制备方法及用于制备手性固定相的方法 - Google Patents

甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体、制备方法及用于制备手性固定相的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供的是一种甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体、制备方法及用于制备手性固定相的方法。氮气保护下，将2.0～2.5g碳酸钠溶于15～25ml水中，加入2.5～3g苯甘氨酸使其全部溶解，于0～5℃滴加1.5～2g甲基丙烯酰氯，滴加完毕继续反应30分钟，萃取，干燥，过滤，真空干燥，得甲基丙烯酰氨酸白色固体；再将甲基丙烯酰氨酸和苯胺溶于二氯甲烷中，于-10～0℃加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉，室温下反应24小时，加入50ml乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，干燥，过滤，真空干燥得甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体白色固体。应用本发明的方法制备的手性固定相，具有较强的手性识别能力，可对多种手性化合物实现分离。

Description

甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体、制备方法及用于制备手性固定相的方法
技术领域
本发明涉及一种色谱固定相。本发明也涉及一种色谱固定相的制备方法。
背景技术
手性是自然界的本质属性之一。互为对映异构体的两个手性化合物，在生物活性、药理动力学、药物潜在毒副作用等方面往往存在较大差异。近年来，随着手性药物市场占有率的不断提高和人们对手性药物安全性认识的逐渐深入，手性拆分技术和拆分材料的研究已经成为当今世界新药研发的热点领域。
目前使用最为广泛、有效的手性分离方法为液相色谱法，特别是手性高效液相色谱是近年来迅速发展起来的手性拆分方法，因其具有快速、简单、高效的优点而备受青睐。具有不对称手性中心或手性识别能力的手性固定相(CSP)的研制是手性色谱发展的关键和核心。经查阅中国专利数据库发现以下专利：(1)申请号为200610002010.4的《新型化学键合手性固定相及其制备方法和用途》，该发明是使用手性胺1-苯基-2-对甲苯基-乙胺与手性氨基酸缩合制得新型手性基团，以2-或4-氨基-3，5-二硝基苯甲酰基作为新型手性基团与间隔臂的连接单元，通过化学键合到载体上而制得。(2)申请号为201010570865.3的《一类含有L-氨基酸基团的手性单体》，该发明中的手性单体是以L-亮氨酸等L-氨基酸为起始原料，与甲醇作用发生酯化并进一步与丙烯酸缩合得到的。该类手性单体结构中含有的L-氨基酸手性基团可赋予材料手性识别特性，丙烯酰基中的C＝C双键便于单体与其他含C＝C双键的单体进行自由基共聚合反应，用以制备手性高分子材料。(3)申请号为200410013305.2的《杂链聚合物手性固定相及其制备方法》，该发明中的杂链聚合物手性固定相由载体和手性高分子通过酰胺键或脲键连接而成，具有较好的手性识别能力，可广泛用于医药，精细化工等行业。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够用于制备柱效高，手性识别能力强，能够拆分较为普遍的手性产品的聚甲基丙烯酰胺手性固定相的甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体。本发明的目的还在于提供一种甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体和聚甲基丙烯酰胺手性固定相的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体具有如下结构式：
Figure BDA0000152329620000021
本发明的甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体的制备方法为：
氮气保护下，将2.0～2.5g碳酸钠溶于15～25ml水中，加入2.5～3g苯甘氨酸使其全部溶解，于0～5℃滴加1.5～2g甲基丙烯酰氯，滴加完毕继续反应30分钟，萃取，干燥，过滤，真空干燥，得甲基丙烯酰氨酸白色固体；再将甲基丙烯酰氨酸和苯胺溶于二氯甲烷中，于-10～0℃加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，室温下反应24小时，加入50ml乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，干燥，过滤，真空干燥得甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体白色固体。
用本发明的甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体用于制备手性固定相的方法为：
(1)氮气氛下进行，向反应瓶中加入路易斯酸0.25～0.50g，偶氮二异丁腈0.006～0.01g以及甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体0.5～0.8g，并真空干燥一小时；加入聚合反应试剂(氯仿、甲苯、四氢呋喃等)4～6mL；反应温度60℃，聚合反应进行24～30小时；反应结束后，聚合物在甲醇中析出，离心分离，并在60℃下真空干燥。
(2)用5～8ml四氢呋喃溶解0.2～0.3g聚合物；将聚合物溶液滴加到氨0.8～1.2g丙基硅胶中，超声波分散1～5min，直至均匀分散；真空旋转蒸发，得到涂覆量为20％的手性固定相。
本发明的手性固定相的评价：
所得的手性固定相以正己烷/异丙醇(90∶10/v∶v)为匀浆液于35～40MPa压力下装填到2.0mm(i.d.)×250mm不锈钢色谱柱中，采用高效液相色谱法进行评价。以1，3，5-三叔丁基苯测死时间，流速为0.1ml/min，对多种结构对映体取得较好的手性拆分效果，评价结果见表1和附图。
本发明所制备的手性固定相，通过化学修饰同时引入极性基团和含有π-电子的芳环结构，这类基团易于产生氢键或π-π电子作用、静电作用等，利于增加手性识别基团与手性对映体之间的分子间相互作用而增加材料的选择性，从而适用于多种手性化合物分离。
本实验研究的新型固定相填料在溶剂中不发生溶胀，柱压低，柱效高，分离时间短，对多种手性化合物都具有较好的分离效果，良好的手性识别能力和广泛的适应性使该类手性拆分材料具有实用价值。
表1聚甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性固定相拆分部分对映体样品的实验结果
  对映体样品   k′1   α
  3   0.65(+)   ～1
  4   0.52(-)   ～1
  6   0.12(+)   1.69
  7   2.59(+)   ～1
  9   3.16(-)   1.80
  10   2.90(-)   ～1
  11   0.12(+)   1.87
  12   0.10(+)   1.66
流动相：正己烷/氯仿/异丙醇＝85/14/1(v/v)；流速：0.1ml/min；柱温：25℃；检测波长：254nm。
k′1保留因子；α分离因子
对映体样品结构
Figure BDA0000152329620000031
本发明以苯甘氨酸为起始原料合成甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺单体，通过自由基聚合得到聚甲基丙烯酰胺聚合物，以3-氨丙基硅胶为载体采用涂敷法制备了新型聚甲基丙烯酰胺手性固定相。
本发明与目前现有技术相比有如下优点：制备该手性固定相的氨基酸类手性原料廉价易得，这给它广泛应用提供了得天独厚的条件；该固定相可用于多种化合物的手性拆分，稳定性好，柱效高，分离时间短，对手性化合物分离效果好，本发明的新型手性固定相可能在制备色谱或半制备色谱上有广泛的应用前景。
附图说明
图1是四苯乙醇对映体在聚甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性固定相上的拆分色谱图；
流动相：正己烷/氯仿/异丙醇＝90/9/1(v/v)；流速：0.1ml/min；柱温：25℃；检测波长：254nm。
图2是反式环丙二甲酸二苯胺对映体在聚甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性固定相上的拆分色谱图；
流动相：正己烷/氯仿/异丙醇＝85/14/1(v/v)；流速：0.1ml/min；柱温：25℃；检测波长：254nm。
图3是三(乙酰丙酮)钴对映体在聚甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性固定相上的拆分色谱图；
流动相：正己烷/氯仿/异丙醇＝85/14/1(v/v)；流速：0.1ml/min；柱温：25℃；检测波长：254nm。
具体实施方式
下面举例对本发明做更详细的描述：
(1)甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体的合成
氮气保护下，将2.0～2.5g碳酸钠溶于15～25ml水中，加入2.5～3g苯甘氨酸使其全部溶解，于0～5℃滴加1.5～2g甲基丙烯酰氯，滴加完毕继续反应30分钟，萃取，干燥，过滤，真空脱溶剂，得甲基丙烯酰氨酸白色固体；再将其和苯胺溶于二氯甲烷中，于-10～0℃加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，室温下反应24小时，加入50ml乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，干燥，过滤，真空去除溶剂得甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺白色固体。
(2)甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺的聚合反应
聚合反应需要在氮气氛下进行，向反应瓶中加入路易斯酸0.25～0.50g，偶氮二异丁腈0.006～0.01g以及单体0.5～0.8g，并真空干燥一小时；加入聚合反应试剂(氯仿、甲苯、四氢呋喃等)4～6mL，使反应瓶中样品溶解；反应温度60℃，聚合反应进行24～30小时。反应结束后，聚合物在甲醇中析出，离心分离，并在60℃下真空干燥。
(3)手性固定相的涂敷
称取聚合物0.2～0.3g装入试样瓶，用注射器吸取5～8ml四氢呋喃溶解聚合物；称取氨丙基硅胶0.8～1.2g装入圆底烧瓶中，将聚合物溶液滴加到氨丙基硅胶中，超声波分散1～5min，直至均匀分散；真空旋转蒸发除去溶剂，得到涂覆量为20％的手性固定相。

Claims (2)

1.一种甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体，其特征是具有如下结构式：
Figure FDA0000380251310000011
2.一种如权利要求1所述的甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体的制备方法，其特征是：
氮气保护下，将2.0～2.5g碳酸钠溶于15～25ml水中，加入2.5～3g苯甘氨酸使其全部溶解，于0～5℃滴加1.5～2g甲基丙烯酰氯，滴加完毕继续反应30分钟，萃取，干燥，过滤，真空干燥，得甲基丙烯酰氨酸白色固体；再将甲基丙烯酰氨酸和苯胺溶于二氯甲烷中，于-10～0℃加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，室温下反应24小时，加入50ml乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，干燥，过滤，真空干燥得甲基丙烯酰苯甘氨酰苯胺手性单体白色固体。
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