CN102633650B - 药物中间体2-氨基降冰片烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物中间体2-氨基降冰片烷的制备方法，属于精细化工领域，以降冰片烯为起始原料，首先在有机溶剂中于低温条件下与甲硼烷-四氢呋喃加合物反应制得降冰片硼烷，然后将降冰片硼烷置于氨水中，搅匀冷却，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴毕，在15-25℃条件下反应6~10h后，向反应体系中加入无机酸，经分离、碱化、洗涤、干燥、浓缩得2-氨基降冰片烷。本发明具有反应速度快，产物收率高，生产成本低，适用于工业制备等优点。

Description

药物中间体2-氨基降冰片烷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种重要的医药和化工助剂中间体的合成方法，具体地说是一种2-氨基降冰片烷烃的制备方法。
技术背景
2-氨基降冰片烷，是一种用途广泛的精细化学品，广泛应用于医药、化妆品、香料以及化工助剂等领域。目前关于制备2-氨基降冰片烷烃盐酸盐的方法路线复杂、收率较低。
发明内容
基于以上技术背景，本发明提供的制备方法旨在改进2-氨基降冰片烷烃盐酸盐的合成路线与生产工艺，降低成本，提高产品收率，提高了安全性，同时丰富有机合成方法学。
本方案包含如下步骤：
2-氨基降冰片烷的制备方法，以降冰片烯为起始原料，首先在有机溶剂中于低温条件下与甲硼烷-四氢呋喃加合物反应制得降冰片硼烷，然后将降冰片硼烷置于氨水中，搅匀冷却，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴毕，在15-25℃条件下反应6~10h后，向反应体系中加入无机酸，经分离、碱化、洗涤、干燥、浓缩得2-氨基降冰片烷。
为了达到更好的效果，其中的有机溶剂为无水四氢呋喃。向反应体系中滴加甲硼烷-四氢呋喃加合物时，保持体系温度不高于10℃，进一步优选为0-5℃。
次氯酸钠溶液在引入反应体系前经预冷处理至0℃。滴加次氯酸钠溶液后在20℃反应8h。向反应体系中加入的无机酸为浓盐酸。加入无机酸后的分离、碱化、洗涤、干燥、浓缩等为常规操作即可，此处不再赘言。
碱化时所用碱优选为浓氢氧化钠溶液，依照每1000克NaOH溶于2升 0℃的水中来制备。
所述甲硼烷-四氢呋喃加合物的制备包括如下步骤：首先在惰性环境下于0℃向三口烧瓶中加入硼氢化钠和二甘醇二甲醚，随后滴加三氟化硼的乙醚溶液，磁力搅拌，在冰水浴下吸收硼烷气体得到浓度为1.7-2.3mol/L的甲硼烷-四氢呋喃加合物溶液，避光低温保存。为了达到更好的效果，所述惰性环境为干燥的氮气保护，所需全部玻璃仪器均在110℃下干燥后趁热装配，在氮气保护下冷却至室温。三氟化硼乙醚溶液为bp: 126℃ / 760mmHg处理如下：每500ml BF3·Et2O中加入2g CaH2 和10ml无水乙醚，氮气保护下在70℃蒸出，得无色透明溶液，避光保存；二甘醇二甲醚为d = 0.9451, bp = 162℃， mp = -68℃处理如下：CaH2干燥保存1-2天至无气泡溢出，减压78℃蒸出。
本发明还涉及依照本发明方法制备出的2-氨基降冰片烷在制备2-氨基降冰片烷烃盐酸盐中的应用，包括下列步骤：在冰水浴条件下，向乙醚和无水乙醇的混合液中缓慢滴加乙酰氯，滴毕，继续搅拌30min，然后滴加2-氨基降冰片烷烃的乙醚溶液，过滤，洗涤滤饼，干燥得白色固体产物 2-氨基降冰片烷盐酸盐。
本专利合成路线如下所示：
Figure 201210121279X100002DEST_PATH_IMAGE001
Figure 201210121279X100002DEST_PATH_IMAGE002
Figure 201210121279X100002DEST_PATH_IMAGE004
本方法合成路线设计简单合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产品收率高总收率，大幅降低了生产成本，适用于工业制备。
具体实施方式
实施例1
1）BH 3 ·THF的制备（甲硼烷-四氢呋喃加合物）
仪器试剂预处理：
所需全部玻璃仪器均在110℃下干燥后趁热装配，在氮气保护下冷却至室温。
bp: 126℃ / 760mmHg 的BF3·Et2O的处理方法如下：每500ml BF3·Et2O中加入2g CaH2 和10ml无水乙醚，氮气保护下在70℃蒸出，得无色透明溶液，避光保存；
d = 0.9451, bp = 162℃， mp = -68℃的二甘醇二甲醚的处理方法如下：CaH2干燥保存1-2天至无气泡溢出，减压78℃蒸出。
在氮气保护下，冰水浴中2000ml的三口烧瓶中加入148.2g NaBH4和1000ml Diglyme（二甘醇二甲醚），在氮气的压力下，经过双头针滴加BF3·Et2O 630ml。向2000ml单口烧瓶中加入2000ml干燥THF，磁力搅拌，在冰水浴下吸收硼烷气体。得到浓度范围为1.7-2.3mol/L的BH3·THF的THF无色（或少许白色混浊）溶液。避光低温保存。
降冰片硼烷和2-氨基降冰片烷烃的制备
452.1g降冰片烯（4.8mol，3 equiv.）加入到3000ml单口烧瓶中，350ml干燥THF在氮气压力下经双头针加入，磁力搅拌下迅速溶解降冰片烯，并且吸热。冰水浴冷却条件下，缓慢滴加888ml 浓度为1.8mol/L的BH3·THF溶液（1.6mol，1 equiv.），控制反应体系温度在10℃以下。滴加完毕后，室温下搅拌1小时，加入3-5ml水除去未反应的BH3。
将反应液转移至10L的圆底烧瓶中，冰水浴冷却，机械搅拌。309.9ml浓氨水（4.0mol，2.5equiv.）加水稀释至1000ml后加入烧瓶中。充分搅拌冷却，然后滴加4.78L（4.3mol，2.75 equiv.）0℃的NaClO溶液，放热反应，控制滴加速度。温度逐渐升至室温(20℃)，反应8h。加入492ml浓盐酸（12mol/L），搅拌30min后，转入20L分液漏斗。除去上层黄色有机相，水相用500ml乙醚萃取。收集水相，慢慢加入浓NaOH溶液（1000g NaOH溶于2L 冰水中），上层出现黄色有机相，分液后水相加入400ml×2 CH2Cl2萃取。合并有机相，经250ml×2饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发仪除去CH2Cl2溶剂得到淡黄色2-氨基降冰片烷烃321g (约325ml)，收率为90.2%。
2-氨基降冰片烷烃盐酸盐的制备
2000ml圆底烧瓶，置于冰水浴，加入1000ml乙醚和150ml无水乙醇。磁力搅拌下，经恒压漏斗滴加120ml乙酰氯，滴加完毕后，继续搅拌30min。2-氨基降冰片烷烃246.2g（250ml）加入250ml乙醚稀释后，经恒压漏斗缓慢滴加到烧瓶中，漏斗外接干燥管。滴加完毕后，继续搅拌15min，试纸检测表明体系为酸性。减压过滤，滤饼经乙醚洗涤2-3次后，用丙酮洗涤至滤饼呈白色后，放入烘箱中在50℃中干燥至恒重，得产物2-氨基降冰片烷烃盐酸盐253.6g，收率为77.6%。
滤液倒入2000ml分液漏斗中，下层为少量黄绿色有机层（上成为乙醚层），除去下层，漏斗中加入饱和碳酸钠溶液，振荡产生大量气泡，乙醚层经试纸检测pH≧7，分出乙醚层，用旋转蒸发仪蒸出后经饱和食盐水洗涤，加入无水Na2SO4干燥后过滤，重新用于盐酸盐的制备。

Claims (2)

1.2-氨基降冰片烷的制备方法，其特征在于包含下列步骤：以降冰片烯为起始原料，首先在有机溶剂中于低温条件下与甲硼烷-四氢呋喃加合物反应制得降冰片硼烷，然后将降冰片硼烷置于氨水中，搅匀冷却，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴毕，在15-25℃条件下反应6~10h后，向反应体系中加入无机酸，经分离、碱化、洗涤、干燥、浓缩得2-氨基降冰片烷；
其中的有机溶剂为无水四氢呋喃；向反应体系中滴加甲硼烷-四氢呋喃加合物时，保持体系温度不高于10℃；低温条件是指0-5℃；次氯酸钠溶液在引入反应体系前经预冷处理至0℃；滴加次氯酸钠溶液后在20℃反应8h；
向反应体系中加入的无机酸为浓盐酸；碱化时所用碱为浓氢氧化钠溶液，依照每1000克NaOH溶于2升 0℃的水中来制备；
所述甲硼烷-四氢呋喃加合物的制备包括如下步骤：首先在惰性环境下于0℃向三口烧瓶中加入硼氢化钠和二甘醇二甲醚，随后滴加三氟化硼的乙醚溶液，磁力搅拌，在冰水浴下吸收硼烷气体得到浓度为1.7-2.3mol/L的甲硼烷-四氢呋喃加合物溶液，避光低温保存；所述惰性环境为干燥的氮气保护，所需全部玻璃仪器均在110℃下干燥后趁热装配，在氮气保护下冷却至室温；三氟化硼乙醚溶液为bp: 126℃ / 760mmHg处理如下：每500ml BF3Et2O中加入2g CaH2 和10ml无水乙醚，氮气保护下在70℃蒸出，得无色透明溶液，避光保存；二甘醇二甲醚为d = 0.9451, bp = 162℃， mp = -68℃处理如下：CaH2干燥保存1-2天至无气泡溢出，减压78℃蒸出。
2.如权利要求1所述的制备方法在制备2-氨基降冰片烷烃盐酸盐中的应用，其特征在于包括下列步骤：在冰水浴条件下，向乙醚和无水乙醇的混合液中缓慢滴加乙酰氯，滴毕，继续搅拌30min，然后滴加2-氨基降冰片烷烃的乙醚溶液，过滤，洗涤滤饼，干燥得白色固体产物 2-氨基降冰片烷盐酸盐。
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A Convenient Synthesis of Alkyl Amines via the Reaction of Organoboranes with Ammonium Hydroxide;Kabalka, George W. et al.;《Journal of Organic Chemistry》;19811231;第46卷(第21期);4296-4298 *
Kabalka, George W. et al..A Convenient Synthesis of Alkyl Amines via the Reaction of Organoboranes with Ammonium Hydroxide.《Journal of Organic Chemistry》.1981,第46卷(第21期),4296-4298.

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