CN102627527B - 一种不饱和脂肪链醇的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种不饱和脂肪链醇的制备方法及其中间体。总反应路线如下：化合物2和化合物3进行偶联反应得到化合物4，将化合物4中的Y通过常规的脱羟基保护基的方法或者水解的方法，即可制得如5所示的不饱和脂肪链醇。其中，i为0-6；k为1-6；n为0-4；X为氯或溴；Z为溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、氯镁或溴镁。本发明的制备方法原料简单易得，操作方便安全，对设备要求低，产率和纯度高，成本低廉，适合工业生产。
Description
本申请为申请日为2008年10月24日，申请号为200810201691.6，发明名称为“一种不饱和脂肪链醇的制备方法、及其中间体和制备方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一类化合物的制备方法、及其中间体和制备方法，具体的涉及一种不饱和脂肪链醇的制备方法、及其中间体和制备方法。
背景技术
含不饱和双键脂肪链醇是一种重要的有机化合物，而中等分子量(C6～C10)的醇具有特殊的气味而广泛地被作为香料。在这类化合物中，顺式-6-壬烯醇具有西瓜，香瓜和黄瓜的香气，并给果香日化香精带来清新的头香，因而在日化产品中有越来越多的需求。然而，该化合物由于具备特殊位置的不饱和双键，在合成上具有很高的难度，因而价格昂贵，大大限制了其使用。化学家们一直不懈地探索其合成路线，开发了多种合成路线。但都有一定的局限性：
1、使用5-溴戊醇，先羟基保护，然后在低温下与丁炔锂偶合得到炔，再催化氢化然后脱保护基得到。(Journal of the American Chemistry Society，1971(93)：3905)。该方法虽然能得到纯度较高的产物，但是原料5-溴戊醇、丁炔难以得到并且昂贵，同时使用金属锂试剂，操作非常苛刻，成本高。最后还使用贵金属催化氢化，设备要求高。因而该方法不适合工业生产。
2、有报道(Agriculture and Biological Chemistry，1978(42)：1963)使用三苯基磷、6-溴己醇、正丙醛三种物料在二甲亚砜中用钠氢处理，可一次性得到产品。然而该方法得到的产品中含有较多数量的反式异构体(20％)，纯度不高。此外，该方法的产率也低(44％)，同时使用危险试剂钠氢，与二甲亚砜混合可能会导致爆炸，因此该方法生产危险大，质量也不好。
3、文献报道(Synthesis，1983(8)：663)先把顺反混合体转化为环氧化合物，然后用LiPPh2-MeI试剂还原可得到高纯度的顺式产物。该方法需要使用昂贵并且有毒的试剂，同时使用到危险的锂试剂，操作要求高。此外，该方法步骤较多，生产不经济。
4、80年代后，由于叶醇工业生产方法逐渐完善，叶醇价格逐年下降，因此利用叶醇作为原料的方法也倍受重视。有人报道(Gazzetta ChimicaItaliana，1980(110)：237)先把叶醇转化为溴代烃，然后形成格氏试剂，再与环氧丁烷反应得到产物。该方法使用非常昂贵且难以得到的环氧丁烷，成本依然很高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备不饱和脂肪链醇的方法中成本较高、操作复杂、安全性较低、对设备要求较高、产率和纯度较低等缺陷而提供了一种原料简单易得、操作方便安全、对设备要求低、产品纯度高和总产率高、成本低廉和适合工业生产的制备不饱和脂肪链醇的方法、及其中间体和制备方法。
本发明涉及一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其包括下列步骤：
其中，i为0-6；k为1-6；n为0-4；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、氯镁或溴镁；
当Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基或苄基时，用常规的脱去羟基的保护基的方法将Y脱去。各反应条件为此类方法中常规的反应条件。
当Y为氯镁或溴镁时，用常规的水解的方法脱去Y，各反应条件为此类方法中常规的反应条件。
上述制备方法中，更佳的，i＝k＝2，n＝1。
本发明还涉及上述方法中所用的部分新中间体化合物4；
其中，i＝k＝2；n＝1；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、苄基、氯镁或溴镁。
本发明进一步涉及中间体化合物4的制备方法，其包括下列步骤：极性非质子溶剂中，控制温度在-20～100℃，在催化剂的作用下，化合物2和化合物3进行偶联反应，即可；
其中，X为氯(Cl)或溴(Br)；Z为溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；i为0-6；k为1-6；n为0-4；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、氯镁或溴镁。
上述制备方法中，更佳的，i＝k＝2，n＝1。
其中，各反应条件优选如下：化合物3与化合物2的摩尔比较佳的为：1∶1～1∶5；更佳的为1∶1～1∶2；所述的催化剂较佳的为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、氯化锂和四氯合铜酸二锂中的一种或多种；催化剂的用量较佳的为化合物3摩尔量的0.1％～10％，更佳的为0.2％～5％；最佳的为0.5％～2％；所述的极性非质子溶剂较佳的为三乙胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁醚、甲苯、异丙醚、正丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和二氧六环中的一种或多种；溶剂的用量一般为反应物原料体积或重量的1～20倍；最佳的为5～10倍；所述的温度更佳的为-15～25℃；最佳的为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止，一般为6～48小时。
本发明中，化合物3、催化剂和溶剂的用量均与化合物2的量相关，而根据本领域常识，化合物2是非常不稳定的格式试剂，难以用常规方法直接分离提纯来确定它的具体的量，一般不分离而直接进行下一步反应。化合物2是由下述的化合物1进行格式反应制得的，因此本发明均假设化合物1完全转化为化合物2，然后由化合物1计算得出化合物2的量，相应的确定化合物3、催化剂和溶剂的用量。并且当Y为氯镁和溴镁时，化合物1也是不稳定的中间体，难以用常规方法直接分离提纯来确定具体的量，因此假设制备化合物1的化合物6(下文会提到)完全转化为化合物1，化合物1完全转化为化合物2，然后由化合物6计算得出化合物2的量，相应的确定化合物3、催化剂和溶剂的用量。
本发明中，所述的化合物3较佳的由下列方法中的任一种制得：
(1)弱碱性有机溶剂中，将化合物7与氯磺酸、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行酯化反应，即可制得化合物3，其中Z为磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
其中，i为0-6；k为1-6；
(2)按上述(1)的方法制得上述化合物3，之后再与溴盐或碘盐进行卤代反应，即可制得化合物3，其中Z为溴或碘。
其中，(1)中各反应条件为此类酯化反应的常规条件，优选的条件如下：反应的温度较佳的为-20℃～50℃，更佳的为-15℃～25℃，最佳的为-10℃～10℃；所述的酰氯的用量较佳的为化合物7摩尔量的1～3倍；所述的弱碱性有机溶剂较佳的为吡啶、二甲基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；所述的弱碱性有机溶剂的用量较佳的为化合物7的2～5倍重量；所述的反应的时间较佳的以检测反应物消耗完为止。
(2)中各反应条件为此类卤代反应的常规条件，优选的条件如下：所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为40～60℃；所述的碘盐较佳的为碘化钠或碘化钾；所述的溴盐较佳的为溴化钠、溴化钾或溴化锂；所述的溴盐或碘盐的用量较佳的为化合物7摩尔量的1～5倍，更佳的为2～2.5倍；所述的反应的时间较佳的以检测反应物消耗完为止。
上述制备方法中，更佳的，i＝k＝2。
本发明中，所述的化合物2较佳的由下列方法制得：将化合物1和镁(Mg)进行格式反应，即可；
其中，X为氯(Cl)或溴(Br)；n＝0-4；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、氯镁或溴镁。其中各反应条件为格式反应的常规反应条件。
上述制备方法中，更佳的，n＝1。
本发明中，所述的化合物1较佳的由下列方法中的任一种制得：
其中，X为氯或溴；n＝0-4；
(1)将化合物6用常用的羟基保护方法进行反应，即可制得化合物1，其中Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基或苄基；各反应条件为常用的上羟基的保护基反应的常规条件；
(2)卤代烃和镁形成的格式试剂与化合物6进行反应即可制得化合物1，其中Y为氯镁或溴镁，各反应条件为此类反应的常规条件，所述的卤代烃较佳的为C1～C6溴代烃、C1～C6氯代烃等廉价卤代烃。
上述制备方法中，更佳的，n＝1。
综上，本发明最佳的如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法如下：
其中，i为0-6；k为1-6；n为0-4；X为氯或溴；Z为溴、碘、磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基、氯镁或溴镁。
(1)极性非质子溶剂中，控制温度在-20～100℃，在催化剂的作用下，化合物2和化合物3进行偶联反应，即可得化合物4；此步骤中各条件与前述发明内容中化合物4的制备方法中的各条件相同；
(2)将化合物4中的Y脱去：当Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基或苄基时，用常规的脱去羟基的保护基的方法将Y脱去；当Y为氯镁或溴镁时，用常规的水解的方法脱去Y。此步骤中各条件与前述发明内容中化合物5的制备方法中的各条件相同。
当Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基或苄基时，化合物4的稳定性要明显好于当Y为四氢吡喃基或乙氧基乙基时的化合物4。Y基团是下列基团时化合物4的稳定性排序：烯丙基＝苄基＞叔丁基二甲基硅基＞三乙基硅基＞甲氧甲基＞C1-C4烷基＞三甲基硅基＞四氢吡喃基≈乙氧基乙基。化合物4越稳定，从化合物2制备化合物5的总产率越高，纯度越好，后处理越简单。
本发明中，当Y为C1～C4烷基、烯丙基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基或苄基时，所述的Y更佳的为烯丙基、苄基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基或甲氧甲基，最佳的为烯丙基或苄基。
本发明中，磺酰氧基是指：甲磺酰氧基是指三氟甲磺酰氧基是指苯磺酰氧基是指对甲苯磺酰氧基是指
本发明所涉及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法成本低廉，操作和后处理都非常简便，产物分离简单，只要简单蒸馏就可得到纯品，免除了中间体分离处理过程以及复杂的纯化过程，最后产品纯度高，总产率高。
(2)本发明的反应条件温和，对设备要求不高，操作简便，非常适合大批量工业生产。
(3)本发明中，当i＝k＝2，n＝1时，可以使用容易得到的原料叶醇和卤丙醇(指溴丙醇或氯丙醇)，而不用使用昂贵物料或危险物料，成本非常低廉，操作也非常简便；由于使用叶醇，而反应又非常温和不会影响双键稳定性，因而所得产物为高纯度的顺式产品，后处理以及产物分离非常简单，只要简单蒸馏就可得到纯品，蒸馏前的粗品纯度可达到90-97％；最后产品纯度达到99.5％，并且有高的总产率。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升三乙胺和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度-20～5℃，分批加入173克甲磺酰氯(MW：115，1.5mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入100毫升水，搅拌2小时，加入50克浓氨水，搅拌15分钟，静置，分出有机层，用200毫升水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，得到淡黄色产物89克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为甲磺酰氧基的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加179克氯丙氧基四氢吡喃(MW：179，1mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入由0.1克无水溴化亚铜(MW：143，0.7mmol)和0.438克四氯合铜酸二锂(MW：219，2mmol)溶解在500毫升四氢呋喃的溶液中，滴加89克步骤一产物(MW：178，0.5mol)，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到79克产物，产率70％。(取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品0.66克，该化合物参考文献鉴定为：Y是四氢吡喃基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C14H26O2，MW：226。)，将剩余上述产物78克(0.35mol)悬浮在溶有3毫升浓硫酸的200毫升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到49.5克粗品(GC纯度：90％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到44.7克(0.31mol)产品，步骤二总产率63％，GC检测纯度为99.5％。
实施例2化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个5升的反应器中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三乙胺和500克叶醇(MW：100，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入805克甲磺酰氯(MW：115，7mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加500毫升水，搅拌直到甲磺酰氯消失，加入1200克碘化钠(MW：150，8mol)，加入600毫升乙醚，搅拌2小时，分出有机层，依次用用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物1050克(5mol)(i＝k＝2，Z为碘的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，360克镁(15mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加1930克烯丙基溴丙基醚(MW：193，10mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有7克无水溴化亚铜(MW：143，49mmol)的500毫升四氢呋喃溶液中，滴加1050克(5mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到865克中间体，产率95％。【取2克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约1.5克，该中间体化合物鉴定为Y为烯丙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C12H22O，MW：182。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.80(1H，m)，5.35(2H，m)，5.18(1H，m)，5.05(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.0Hz)，3.29(2H，t，J＝7.0，5.0Hz)，2.00(4H，m)，1.63(2H，m)，1.26～1.34(4H，m)，0.94(3H，t，J＝8.2，6.5Hz).】，把上述产物863克(4.74mol)悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加入0.5克醋酸钯(MW：674，0.74mmol)，加热到45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到673克粗品(GC纯度：95％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到639克产品(4.5mol)，步骤二总产率90％，GC纯度99.5％。
实施例3化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升二甲基吡啶和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度-10～10℃，分批加入93.6克氯磺酸(MW：117，0.8mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加50毫升水，搅拌直到氯磺酸消失，加入150克碘化钠(MW：150，1mol)，加入50毫升乙醚，搅拌2小时，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物105克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为碘的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加133.6克乙氧乙基氯丙基醚(MW：167，0.8mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入0.53克无水溴化亚铜(MW：143，3.71mmol)溶解在50毫升四氢呋喃的溶液中，滴加105克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到76克产物，产率71％。(取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品0.6克，该化合物参考文献鉴定为：Y是乙氧乙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O2，MW：214。)，将剩余上述产物75克(0.35mol)悬浮在溶有3毫升浓硫酸的100毫升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到50.2克粗品(GC纯度：90％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到45.3克产品(0.32mol)，步骤二总产率64％，GC纯度99.5％。
实施例4化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、如实施例1所述步骤一方法，使用对甲基苯磺酰氯代替甲磺酰氯，得到相同产率的原料3。
步骤二、在一个的反应器中，36克镁(1.5mol)镁悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入15毫升二溴乙烷，再滴加151克氯丙基叔丁基醚(MW：151，1mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入由0.45克无水氯化亚铜(MW：99，4.5mmol)、0.22克四氯合铜酸二锂(MW：219，1mmol)溶解在50毫升四氢呋喃的溶液中，滴加119克(MW：238，0.5mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到78.2克产物，产率79％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为Y是叔丁基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O，MW：198；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.33(2H，t，J＝7.2，6.3Hz)，2.04(4H，m)，1.52(2H，m)，1.33～1.38(4H，m)，1.19(9H，s)，0.96(3H，t，J＝8.4，6.9Hz).】，把上述产物77.2(0.39mol)克悬浮在溶有3毫升浓硫酸的100毫升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，脱溶，得到55.9克粗品(GC纯度90.5％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到50.6克产品(0.36mol)，步骤二总产率71％，GC纯度99.5％。
实施例5化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙胺和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度0～10℃，分批加入169克三氟甲磺酰氯(MW：169，1mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，慢慢滴加50毫升水，搅拌半小时，加入50毫升乙醚，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物116克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为三氟甲磺酰氧基的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加183克苄基溴丙基醚(MW：229，0.8mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入由0.9克无水氯化亚铜(MW：99，9.09mmol)溶解在100毫升四氢呋喃的溶液中，滴加116克(0.5mol)步骤一产物(MW：232，0.5mol)，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到107.9克产物，产率93％。【取约1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为：Y是苄基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C16H24O，MW：232。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(5H，m)，5.32(2H，m)，4.55(2H，s)，3.53(2H，t，J＝7.3，6.0Hz)，2.04(4H，m)，1.60(2H，m)，1.26～1.33(4H，m)，0.95(3H，t，J＝8.2，6.7Hz).】，把上述产物107克(0.46mol)悬浮在1升乙醇中，加入1.5克10％的Pd-C，然后慢慢加入50克甲酸铵，加完后加热到45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，过滤，减压蒸出乙醇，得粗产物65克，GC纯度为97％。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到63克(0.44mol)产品，步骤二总产率90％，GC纯度99.5％。
实施例6化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升吡啶和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入124克苯磺酰氯(MW：177，0.7mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入50毫升水，搅拌半小时，加入50毫升乙醚，加入150克碘化钾(MW：166，0.9mol)，加热到100℃，反应3小时，分出有机层，依次用200毫升3N盐酸、0.5升水、200毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物105克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为碘的化合物3)备用，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加107克甲基溴丙基醚(MW：153，0.7mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有1.2克氯化锂(MW：42，28.6mmol)的50毫升三乙胺溶液中，滴加105克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在-20～0℃，反应24小时，检测反应完全。倒到1升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和三乙胺，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到64克产物，产率82％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为：Y是甲基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C10H20O，MW：156；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.35(2H，t，J＝7.0，6.2Hz)，3.20(3H，s)，2.02(4H，m)，1.30(4H，m)，1.25(2H，m)，0.92(3H，t，J＝8.2，6.0Hz).】，把上述产物63克(0.40mol)悬浮在500毫升乙腈中，加入75克碘化钠(MW：150，0.5mol)和55克乙酰氯(MW：78，0.7mol)，加热回流1小时，冷却，加入200毫升水，加热40℃搅拌半小时，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到58克粗品(GC纯度：92.0％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到53克(0.37mol)产品，步骤二总产率75％，GC纯度99.5％。
实施例7化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升二甲基吡啶和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入100克苯磺酰氯(MW：177，0.565mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加50毫升水，搅拌半小时，加入60毫升乙醚，加入257.5g溴化钠(MW：103，2.5mol)，加热到60℃，反应3小时，分出有机层，依次用200毫升3N盐酸、0.5升水、200毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物81.5克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为溴的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升甲基四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加144.8克丙基溴丙基醚(MW：181，0.8mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有0.6克溴化亚铜(MW：143，4.2mmol)的50毫升甲苯溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在50～80℃，反应24小时，检测反应完全。倒到1升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收甲基四氢呋喃和甲苯，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到74.5克产物，产率81％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.6克，该化合物鉴定为Y是丙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C12H24O，MW：184。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.8，5.7Hz)，3.30(2H，t，J＝7.3，6.6Hz)，2.00(4H，m)，1.58～1.50(4H，m)，1.33(2H，m)，1.25(2H，m)，0.93(3H，t，J＝8.4，7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝8.2，6.8Hz)。】，把上述产物73.5克(0.40mol)悬浮在500毫升乙腈中，加入75克碘化钠(MW：150，0.5mol)和55克乙酰氯(MW：78，0.7mol)，加热回流1小时，冷却，加入200毫升水，加热到40℃并搅拌半小时，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到得到57克粗品(GC纯度：90.0％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到51克(0.36mol)产品，步骤二总产率73％，GC纯度99.5％。
实施例8化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙胺和50克叶醇(MW：100，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入115克甲磺酰氯(MW：115，1mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加50毫升水，搅拌直到甲磺酰氯消失，加入178.5g溴化钾(MW：119，1.5mol)，加入50毫升乙醚，搅拌2小时，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物81.5克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为溴的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加211克三甲基硅基溴丙基醚(MW：211，1mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有4.29克溴化亚铜(MW：143，30mmol)的50毫升乙醚溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在80～100℃，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和乙醚，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到80.2克产物，产率75％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为Y是三甲基硅基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C12H26OSi，MW：214。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.32(2H，m)，3.55(2H，t，J＝7.5，6.0Hz)，2.00(4H，m)，1.40(2H，m)，1.27～1.34(4H，m)，0.92(3H，t，J＝8.0，6.5Hz)，0.30(9H，s)】，把上述产物79.2克(0.37mol)溶于300毫升四氢呋喃中，加入0.4molTBAF(四丁基氟化铵，1M的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌16小时，反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，回收四氢呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，得到53.1克粗品(GC纯度：93.0％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到49.4克(0.35mol)产品，步骤二总产率70％，GC纯度99.5％。
实施例9化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升三乙胺和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入80.5克甲磺酰氯(MW：115，0.7mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加30毫升水，搅拌直到甲磺酰氯消失，加入43.5g溴化锂(MW：87，0.5mol)，加入50毫升乙醚，搅拌2小时，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物81.5克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为溴的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个5升的反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加202.4克叔丁基二甲基硅基溴丙基醚(MW：253，0.8mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有4.29克溴化亚铜(MW：143，30mmol)的50毫升石油醚溶液中，滴加81.5克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在80～100℃，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和石油醚，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到115.2克产物，产率90％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为Y是为叔丁基二甲基硅基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C15H32OSi，MW：256。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.33(2H，m)，3.52(2H，t，J＝7.0，6.5Hz)，2.03(4H，m)，1.30～1.38(6H，m)，0.94(3H，t，J＝8.0，6.7Hz)，0.85(9H，s)，0.30(6H，s).】，把上述产物114.2(0.45mol)克溶于300毫升四氢呋喃中，加入0.4molTBAF(四丁基氟化铵，1M的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌16小时，反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，回收四氢呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，得到粗品63.8克(GC纯度：95.0％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到60.6克产品(0.43mol)，步骤二总产率85.5％，GC纯度99.5％。
实施例10化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升吡啶和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度-20℃～-15℃，分批加入254克三氟甲磺酰氯(MW：169，1.5mol)，该温度下搅拌3小时，TLC检测原料消耗完全，慢慢滴加30毫升水，搅拌半小时，加入50毫升乙醚，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物116克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为三氟甲磺酰氧基的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加202克三乙基硅基溴丙基醚(MW：253，0.8mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入由0.45克无水氯化亚铜(MW：99，4.55mmol)、0.22克四氯合铜酸二锂(1mmol)溶解在50毫升甲基叔丁醚的溶液中，滴加116克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和甲基叔丁基醚，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到得到111.4克产物，产率87％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为Y是三乙基硅基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：MF：C15H32OSi，MW：256。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.30(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.2，5.9Hz)，2.04(4H，m)，1.25～1.30(6H，m)，0.90(3H，t，J＝8.2，6.0Hz)，0.78(9H，m)，0.75(6H，m).】，把上述产物110.4克(0.43mol)溶于300毫升四氢呋喃中，加入0.4molTBAF(四丁基氟化铵，1M的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌16小时，反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，回收四氢呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，得到粗品61.7克(GC纯度为95％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到58.6克(0.41mol)产品，步骤二总产率83％，GC纯度99.5％。
实施例11化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个5升的反应器中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升二甲基吡啶和0.5公斤叶醇(MW：100，5mol)，冷却控制温度-10℃～10℃，分批加入845g三氟甲磺酰氯(MW：169，5mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，慢慢滴加300毫升水，搅拌半小时，加入500毫升乙醚，分出有机层，依次用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物1160克(5mol)备用(i＝k＝2，Z为三氟甲磺酰氧基的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个5升的反应器中，360克镁(15mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加1098g甲氧甲基溴丙基醚(MW：183，6mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入由4.5克无水氯化亚铜(MW：99，45.5mmol)、2.2克四氯合铜酸二锂(10mmol)溶解在500毫升异丙醚的溶液中，滴加1160克(5mol)步骤一产物，控制温度在30℃～60℃，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到1000g粗产物。得到790克产物，产率85％。【取2克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约1.5克，该化合物鉴定为Y是甲氧甲基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C11H22O2，MW：186。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.36(2H，m)，4.65(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.6，6.0Hz)，3.35(3H，s)，2.05(4H，m)，1.54(2H，m)，1.30(4H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4，5.0Hz).】，将上述产物788克(4.24mol)悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到粗产物601克，GC纯度为95％。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到571克(4.02mol)产品，步骤二总产率80.7％，GC纯度99.5％。
实施例12化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、如实施例1所述步骤一方法制备原料3。
步骤二、在1升干燥的反应器中，加入36克镁(1.5mol)和150毫升四氢呋喃，滴加0.8摩尔约61毫升溴乙烷(MW：109)，回流1～3小时，冷却到0℃，向该溶液中滴加97.3克溴丙醇(即化合物6，MW：139，0.7mol)，控制温度不超过5℃，加完后缓缓加热到回流30分钟，然后冷却到50℃以下，加入24克镁(1.0mol)，继续回流8～12小时，趁热把滤液滤到另一反应器中，冷却至0℃，向该溶液中加入89克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为甲磺酰氧基的化合物3)步骤一产物，然后加入由3.6克无水溴化亚铜(MW：143，25mmol)与10毫升四氢呋喃制得的溶液，控制温度在25～45℃，反应24～48小时，检测反应完全，倒到600毫升饱和氯化铵溶液分解过量试剂，分出有机层，无水硫酸钠干燥蒸干，得到58克产品，步骤二总产率82％，GC纯度99.5％。
实施例13化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、如实施例2所述步骤一方法制备原料3。
步骤二、在1升干燥的反应器中，加入36克镁屑(1.5mol)和150毫升四氢呋喃，慢慢通入0.8摩尔氯乙烷，回流1～3小时，冷却到0℃，向该溶液中滴加97.3克溴丙醇(MW：139，0.7mol)，控制温度不超过5℃，加完后缓缓加热到回流30分钟，然后冷却到50℃以下，加入24克镁(1mol)，继续回流8～12小时，趁热把滤液滤到另一反应器中，冷却至0℃，向该溶液中滴加入105克(0.5mol)步骤一产物(i＝k＝2，Z为碘的化合物3)，然后加入由6.5克无水碘化亚铜(MW：190，34.21mmol)与15毫升四氢呋喃制得的溶液，控制温度在25～45℃，反应24～48小时，检测反应完全，倒到500毫升饱和氯化铵溶液分解过量试剂，分出有机层，无水硫酸钠干燥蒸干，得到60.4克产品，步骤二总产率85％，GC纯度99.5％。
实施例14化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、如实施例4所述步骤一方法制备原料3。
步骤二、在1升干燥的反应器中，加入36克镁(1.5mol)和150毫升四氢呋喃，滴加1.0摩尔约75毫升溴乙烷(MW：109)，回流1～3小时，冷却到0℃，向该溶液中滴加76克氯丙醇(MW：95，0.8mol)，控制温度不超过5℃，加完后缓缓加热到回流30分钟，然后冷却到50℃以下，加入24克镁(1.0mol)，继续回流8～12小时，趁热把滤液滤到另一反应器中，冷却至0℃，向该溶液中滴加入119克(MW：238，0.5mol)步骤一产物，然后加入由1.8克氯化亚铜(MW：99，18.2mmol)和0.44克四氯合铜酸二锂(MW：219，2mmol)与10毫升四氢呋喃制得的溶液，控制温度在25～45℃，反应24～48小时，检测反应完全，倒到600毫升饱和氯化铵溶液分解过量试剂，冷却下滴加5M盐酸直到沉淀完全溶解，分出有机层，无水硫酸钠干燥蒸干，得到54.7克产品，步骤二总产率77％，GC纯度99.5％。
实施例15化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、如实施例11所述步骤一方法制备原料3。
步骤二、在1升干燥的反应器中，加入36克镁(1.5mol)和150毫升四氢呋喃，慢慢通入1.0摩尔氯乙烷，回流1～3小时，冷却到0℃，向该溶液中滴加66.5克氯丙醇(MW：95，0.7mol)，控制温度不超过5℃，加完后缓缓加热到回流30分钟，然后冷却到50℃以下，加入24克镁(1mol)，继续回流8～12小时，趁热把滤液滤到另一反应器中，冷却至0℃，向该溶液中滴加入116克(0.5mol)备用(i＝k＝2，Z为三氟甲磺酰氧基的化合物3)步骤一产物，然后加入由3.0克氯化亚铜(MW：99，30.3mmol)与10毫升四氢呋喃制得的溶液，控制温度在25～45℃，反应24～48小时，检测反应完全，倒到500毫升饱和氯化铵溶液分解过量试剂，冷却下滴加5M盐酸直到沉淀完全溶解，分出有机层，无水硫酸钠干燥蒸干，得到57.5克产品，步骤二总产率81％，GC纯度99.5％。
实施例16化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一和步骤二其余各条件与实施例6相同，变化之处为：将步骤二107.1克甲基溴丙基醚(MW：153，0.7mol)替换为116.9克乙基溴丙基醚(0.7mol)得到68.8克中间体(0.40mol)，产率81％，【取1克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该中间体化合物鉴定为Y是乙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C11H22O，MW：170。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.33(2H，dd，J＝9.3，6.9Hz)，3.20(2H，t，J＝7.5，6.0Hz)，2.02(4H，m)，1.59(2H，m)，1.30(4H，m)，1.09(3H，t，J＝9.3，9.3Hz)，0.90(3H，t，J＝8.0，6.5Hz).】，最后得到51.6克(0.36mol)产品，步骤二总产率73％，产品GC纯度99.5％。
实施例17化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一和步骤二其余各条件与实施例6相同，变化之处为：将步骤二76.3克甲基溴丙基醚(MW：109，0.7mol)替换为126.7克(0.7mol)溴丙基异丙基醚得到75.4克中间体(0.41mol)，产率82％，【取1克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该中间体化合物鉴定为Y是异丙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C12H24O，MW：184。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.34(2H，m)，3.40(3H，m)，2.04(4H，m)，1.29～1.35(6H，m)，1.10(6H，d，J＝6.2Hz)，0.90(3H，t，J＝8.2，6.3Hz)】，最后得到53.4克产品(0.38mol)，步骤二总产率75％，产品GC纯度99.5％。
实施例18化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一和步骤二其余各条件与实施例6相同，变化之处为：将步骤二76.3克甲基溴丙基醚(MW：109，0.7mol)替换为136.5克溴丙基丁基醚(0.7mol)得到79.2克中间体(0.4mol)，产率80％，【取1克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该中间体化合物鉴定为Y是丁基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O，MW：198。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.33(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7.0，6.3Hz)，3.26(2H，t，J＝6.7，5.9Hz)，2.00(4H，m)，1.50～1.55(6H，m)，1.22～1.28(4H，m)，0.90(6H，m)】，最后得到50.9克(0.36mol)产品，步骤二总产率72％，产品GC纯度99.5％。
实施例19化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一和步骤二其余各条件与实施例6相同，变化之处为：将步骤二将步骤二76.3克甲基溴丙基醚(MW：109，0.7mol)替换为136.5克溴丙基异丁基醚(0.7mol)得到80.2克中间体(0.41mol)，产率81％，【取1克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该中间体化合物鉴定为Y是异丁基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O，MW：198。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.34(2H，m)，3.45(2H，t，J＝7.0，6.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.5，6.5Hz)，2.00(4H，m)，1.63～1.55(4H，m)，1.30(4H，m)，0.96(3H，t，J＝8.2，6.7Hz)，0.89(6H，d，J＝7.0Hz).】，最后得到51.6克产品(0.36mol)，步骤二总产率73％，产品GC纯度99.5％。
实施例20化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一和步骤二其余各条件与实施例6相同，变化之处为：将步骤二将步骤二76.3克甲基溴丙基醚(MW：109，0.7mol)替换为136.5克溴丙基仲丁基醚(0.7mol)得到80.2克中间体(0.41mol)，产率81％，【取1克该化合物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该中间体化合物鉴定为Y是仲丁基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O，MW：198。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.53(2H，t，J＝7.8，6.4Hz)，3.30(1H，m)，2.00(4H，m)，1.58(2H，m)，1.25～1.30(6H，m)，1.10(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(3H，t，J＝8.0，6.5Hz)，0.82(3H，t，J＝7.4，6.9Hz).】，最后得到50.9克(0.36mol)产品，步骤二总产率72％，产品GC纯度99.5％。
实施例21化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、100毫升二甲基吡啶和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度-10～10℃，分批加入92克甲磺酰氯(MW：115，0.8mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，冰-盐水冷却，控制在0℃以下，慢慢滴加50毫升水，搅拌直到甲磺酰氯消失，加入50毫升乙醚，分出有机层，依次用300毫升3N盐酸、200毫升水、100毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物89克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为甲磺酰氧基的化合物3)，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加83.5克乙氧乙基氯丙基醚(MW：167，0.5mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入71.5毫克无水溴化亚铜(MW：143，0.5mmol)溶解在50毫升正丙醚的溶液中，滴加89克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到600毫升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和正丙醚，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到73克产物，产率68％。(取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品0.6克，该化合物参考文献鉴定为：Y是乙氧乙基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C13H26O2，MW：214。)，将剩余上述产物73克(0.34mol)悬浮在溶有3毫升浓硫酸的100毫升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到45克粗品(GC纯度：90％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到40.7克(0.29mol)产品，步骤二总产率58％，GC纯度99.5％。
实施例22化合物5(i＝k＝2；n＝1)的制备
步骤一、在一个1升的反应器中，加入50毫升二氯甲烷、50毫升二异丙基乙胺和50克叶醇(MW：100，0.5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入124克苯磺酰氯(MW：177，0.7mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入50毫升水，搅拌半小时，加入50毫升乙醚，分出有机层，依次用200毫升3N盐酸、0.5升水、200毫升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥得到产物120克(0.5mol)(i＝k＝2，Z为苯磺酰氧基的化合物3)备用，产率为100％。
步骤二、在一个反应器中，36克镁(1.5mol)悬浮在150毫升四氢呋喃中，加入1毫升二溴乙烷，再滴加382.5克甲基溴丙基醚(MW：153，2.5mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入溶解有2.1克氯化锂(MW：42，50mmol)的50毫升正丁醚溶液中，滴加120克(0.5mol)步骤一产物，控制温度在-15～0℃，反应24小时，检测反应完全。倒到1升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出有机层，蒸出并回收四氢呋喃和正丁醚，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到68克产物，产率87％。【取1克该产物，进行减压分馏，得到分析用样品约0.7克，该化合物鉴定为：Y是甲基的化合物4，i＝k＝2，n＝1，MF：C10H20O，MW：156；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.35(2H，m)，3.35(2H，t，J＝7.0，6.2Hz)，3.20(3H，s)，2.02(4H，m)，1.30(4H，m)，1.25(2H，m)，0.92(3H，t，J＝8.2，6.0Hz).】，把上述产物68克(0.44mol)悬浮在500毫升乙腈中，加入75克碘化钠(MW：150，0.5mol)和55克乙酰氯(MW：78，0.7mol)，加热回流1小时，冷却，加入200毫升水，加热40℃搅拌半小时，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到63克粗品(GC纯度：92.0％)。精馏，收集102℃-104℃(9.0torr)馏分，得到58.3克产品(0.41mol)，步骤二总产率82％，GC纯度99.5％。
实施例23化合物5(i＝0；k＝1；n＝0)的制备
步骤一、在一个5升的反应釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三乙胺和290克烯丙醇(MW：58，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW：115，7.83mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入500毫升水，搅拌半小时，加入500毫升乙醚，分出有机层，依次用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥备用。
步骤二、在一个5升的反应釜中，150克镁(6.25mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加760克乙氧乙基氯乙基醚(MW：153，4.97mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入5.3克无水溴化亚铜(MW：143，37.06mmol)溶解在500毫升正丁醚的溶液中，滴加615克(MW：136，4.52mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到525克产物(MW：158，3.32mol)。把上述产物悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得粗品271克(GC纯度：90％)。精馏，得产物245克(MW：86，2.89mol)，步骤二总产率64％，GC纯度99.5％。产物为已知化合物，CAS号为821-09-0。
实施例24化合物5(i＝6；k＝6；n＝4)的制备
步骤一、在一个5升的反应釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三乙胺和1.06公斤化合物7(i＝k＝6)(MW：212，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW：115，7.83mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入500毫升水，搅拌半小时，加入500毫升乙醚，分出有机层，依次用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥备用。
步骤二、在一个5升的反应釜中，150克镁(6.25mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加1.04公斤化合物1(n＝4，Y为乙氧乙基，X为氯)(MW：209，4.97mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入5.3克无水溴化亚铜(MW：143，37.06mmol)溶解在500毫升乙二醇二甲醚的溶液中，滴加1.7公斤(MW：290，4.52mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到1.2公斤产物(MW：369，3.23mol)。把上述产物悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得粗品935.3克(GC纯度：90％)。精馏，得产物846克(MW：297，2.85mol)，步骤二总产率63％，GC纯度99.5％。产物为已知化合物，CAS号为62803-15-0。
实施例25化合物5(i＝3；k＝3；n＝2)的制备
步骤一、在一个5升的反应釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三乙胺和640克化合物7(i＝k＝3)(MW：128，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW：115，7.83mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入500毫升水，搅拌半小时，加入500毫升乙醚，分出有机层，依次用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥备用。
步骤二、在一个5升的反应釜中，150克镁(6.25mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加900克化合物1(n＝2，Y为乙氧乙基，X为氯)(MW：181，4.97mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入5.3克无水溴化亚铜(MW：143，37.06mmol)溶解在500毫升乙二醇二乙醚的溶液中，滴加931克(MW：206，4.52mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到833克产物(MW：256，3.26mol)。把上述产物悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得粗品570克(GC纯度：90％)。精馏，得产物516克(MW：184，2.80mol)，步骤二总产率62％，GC纯度99.5％。产物为已知化合物，CAS号为40642-40-8。
实施例26化合物5(i＝2；k＝4；n＝3)的制备
步骤一、在一个5升的反应釜中，加入500毫升二氯甲烷、500毫升三乙胺和640克化合物7(i＝2，k＝4)(MW：128，5mol)，冷却控制温度5～15℃，分批加入0.90公斤甲磺酰氯(MW：115，7.83mol)，该温度下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完全，加入500毫升水，搅拌半小时，加入500毫升乙醚，分出有机层，依次用3升3N盐酸、2升水、1升饱和食盐水洗涤，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸去溶剂，干燥备用。
步骤二、在一个5升的反应釜中，150克镁(6.25mol)悬浮在1.5升四氢呋喃中，加入5毫升二溴乙烷，再滴加969克化合物1(n＝3，Y为乙氧乙基，X为氯)(MW：195，4.97mol)，控制温度在50～70℃，加完继续搅拌3小时，冷却得到溶液直接使用。将该溶液冷却到5℃，加入5.3克无水溴化亚铜(MW：143，37.06mmol)溶解在500毫升二氧六环的溶液中，滴加931克(MW：206，4.52mol)步骤一产物，控制温度在15℃以下，反应24小时，检测反应完全。倒到6升饱和氯化铵水溶液中，温度不超过35℃，过滤，分出四氢呋喃层，蒸出并回收四氢呋喃，所得产物用硫酸钠干燥，脱溶，得到878克产物(MW：270，3.25mol)。把上述产物悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升乙醇水(4∶1)混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃。2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得粗品603克(GC纯度：90％)。精馏，得产物546克(MW：198，2.76mol)，步骤二总产率61％，GC纯度99.5％。产物为已知化合物，CAS号为64437-31-6。
Claims (7)
1.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为烯丙基，将Y为烯丙基的化合物4863克悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升比例为4:1的乙醇水混合溶剂中，加入0.5克醋酸钯，加热到45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃，2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到673克粗品，GC纯度：95％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到639克产品。
2.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为叔丁基，
把Y为叔丁基的化合物477.2克悬浮在溶有3毫升浓硫酸的100毫升比例为4:1的乙醇水混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入300毫升乙醇和300毫升2N的NaOH，控制温度不超过50℃，2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，脱溶，得到55.9克粗品，GC纯度90.5％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到50.6克产品。
3.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为苄基，
把Y为苄基的化合物4107克悬浮在1升乙醇中，加入1.5克10％的Pd-C，然后慢慢加入50克甲酸铵，加完后加热到45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，过滤，减压蒸出乙醇，得粗产物65克，GC纯度为97％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到63克产品。
4.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为叔丁基二甲基硅基，
把Y为叔丁基二甲基硅基的化合物4114.2克溶于300毫升四氢呋喃中，加入0.4mol1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，在室温下搅拌16小时，反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，回收四氢呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，得到粗品63.8克，GC纯度：95.0％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到60.6克产品。
5.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为三乙基硅基，
把Y为三乙基硅基的化合物4110.4克溶于300毫升四氢呋喃中，加入0.4mol1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，在室温下搅拌16小时，反应完全后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭，回收四氢呋喃，加入300毫升水，用乙醚萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，得到粗品61.7克，GC纯度为95％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到58.6克产品。
6.一种如式5所示的不饱和脂肪链醇的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
其中，i＝k＝2，n＝1，Y为甲氧甲基，
将Y为甲氧甲基的化合物4788克悬浮在溶有3毫升浓硫酸的1升比例为4:1的乙醇水混合溶剂中，加热45℃，搅拌3～5小时，反应完全后，加入3升乙醇和3升2N的NaOH，控制温度不超过50℃，2～3小时反应完全，减压蒸出乙醇，分出有机层，硫酸钠干燥，得到粗产物601克，GC纯度为95％，精馏，收集102℃-104℃，9.0torr馏分，得到571克产品。
7.一种中间体化合物4；
其中，i＝k＝2；n＝1；Y为苄基。
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| Complexes of Borane and N-Heterocyclic Carbenes: A New Class of Radical Hydrogen Atom Donor;Shau-Hua Ueng et al;《Journal of the American Chemical Society》;20080709;第130卷(第31期);第10082-10083页 * |
| Ratovelomanana Victorin et al.Synthesis of (E) and (Z) alkenes via palladium or nickel-catalyzed reaction of vinyl chlorides with Grignard reagents.《Synthetic Communications》.1984,第14卷(第2期),第179-187页. |
| Shau-Hua Ueng et al.Complexes of Borane and N-Heterocyclic Carbenes: A New Class of Radical Hydrogen Atom Donor.《Journal of the American Chemical Society》.2008,第130卷(第31期),第10082-10083页. |
| Synthesis of (E) and (Z) alkenes via palladium or nickel-catalyzed reaction of vinyl chlorides with Grignard reagents;Ratovelomanana Victorin et al;《Synthetic Communications》;19841231;第14卷(第2期);第179-187页 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102627527A (zh) | 2012-08-08 |
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