CN102600210A - 一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法，用于咳嗽祛痰。该糖浆剂包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和纳豆菌提取物，该糖浆剂提高了用药的安全性，尤其适用于儿童；减少了苦味，减少芳香剂的应用；提高了糖浆剂的稳定性尤其是溶液颜色及颜色的稳定性；同时提高了治疗感冒和支气管炎导致咳嗽的疗效。

Description

一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种镇咳祛痰的药物及其糖浆剂的制作工艺的技术领域，尤其涉及复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法。

背景技术：

感冒，是由多种病毒引起的上呼吸道感染，俗称“伤风”，是四季均可发生的常见呼吸道疾病。具有广泛的流行性和传染性，若不及时控制，可以引起并发症如病毒性肺炎、心肌炎等，严重危害人类健康。感冒临床上又分为普通感冒与流行性感冒。支气管炎是冬季中老年人的常见病。多因急性支气管炎未及时治愈转变而成。据统计，我国50岁以上中老年人发病率为15％～30％左右。临床上常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等，严重影响了人们的工作和生活。

感冒和支气管炎的症状大多以咳嗽、咯痰为主要症状。咳嗽是呼吸系统受到刺激时所产生的一种防御性反射活动，痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜引起咳嗽，并加重感染。因此，必须使用镇咳祛痰药以缓解病情。

由于复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂容易被真菌、酵母菌和其它微生物污染，使糖浆剂浑浊变质，因而糖浆剂常加入防腐剂。目前用于药物的防腐剂通常为化学防腐剂，但化学防腐剂可能导致人体不同程度的副作用，如诱癌、致畸等，尤其止咳药物广泛用于儿童人群，其副作用更不容忽视。为克服上述缺陷，本发明选用无毒、抗菌性强的微生物防腐剂，使药物的安全性提高。

在解决上述问题的同时，意外的发现在糖浆剂中加入纳豆菌提取物后，氢溴酸右美沙芬的苦味被掩盖，减少了苦味，减少芳香剂的应用；提高了糖浆剂的稳定性尤其是溶液颜色及颜色的稳定性；同时在治疗感冒和支气管炎导致咳嗽的效果方面，本发明复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂相对现有的复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂取得了更好效果。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂及其制备方法，本发明复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂提高了用药的安全性，尤其适用于儿童；掩盖了苦味，并减少芳香剂的应用；提高了糖浆剂的稳定性尤其是溶液颜色及颜色的稳定性；同时提高了治疗感冒和支气管炎导致咳嗽的疗效，解决复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂长期以来不稳定，疗效低、安全性低的问题，保证了其质量的可控和稳定性增强，工艺简单，易于吸收，疗效确切，安全，更好地满足临床需要。

为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂，含有下列重量份配比的组分：

氢溴酸右美沙芬1～6    愈创木酚甘油醚10～30      蔗糖500～800

1，2-丙二醇40～200    乙醇7～30                 纳豆菌提取物2-50

水450-2000        焦糖色素0.8～6        柠檬酸0.1-10；

上述的糖浆剂，各组分重量份配比优选为：

氢溴酸右美沙芬3    愈创木酚甘油醚20    蔗糖600

1，2-丙二醇100     乙醇10              纳豆菌提取物25

水1000           焦糖色素2        柠檬酸5；

所述纳豆菌提取物由以下方法制备得到：将纳豆菌活化后接种到液体培养基，培养后，将菌悬液分离后，收集上清液并过滤除菌，母液冻干即得纳豆菌提取物；

所述冻干方法包括如下步骤：

a、预冻：将母液按2-4℃/分钟速度降温至-40至-80℃，保温冷冻1-6小时，

b、升华：将预冻好的母液抽真空，然后匀速缓慢升温至-40至-10℃，保温，再在匀速升温至0-20℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的母液匀速升温至20-40℃，保温干燥即得纳豆菌提取物；

其中将纳豆菌活化后接种到液体培养基，在15-30℃下培养8-100小时；

所述液体培养基为牛肉膏蛋白胨培养基；

所述糖浆剂还进一步含有香精；

上述糖浆剂的制备方法，包括如下步骤：

①称取蔗糖，加入水，煮沸使溶解后，加入焦糖色素煮沸，过滤，放冷；

②称取氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和乙醇，搅拌溶解，加入70～90℃的水搅拌均匀，冷却后，再加入纳豆菌提取物使完全溶解至澄明后过滤，得滤液；

③将步骤②的滤液和1，2-丙二醇加入步骤①的糖浆中，使糖浆的相对密度在25℃下为1.08～1.48；

④将步骤③的糖浆加热至50℃，加入适量的50℃的温水和柠檬酸，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液即为糖浆剂。

苦味试验说明

两轮味道测试来分别比较本发明实施例1与CN 201010258583中实施例1的糖浆剂。十一个品尝者被要求以任意的次序品尝每种样品各2.5毫升。品尝者要在吃完药后喝水，然后在品尝下一个样品之前要吃无盐饼干以除去前一个样品所留下的味道痕迹。每个品尝者被要求选出自己认为苦味最小的样品。

实验证明：含有纳豆菌提取物的糖浆剂(本发明实施例1)比不含纳豆菌提取物的糖浆剂(CN201010258583中实施例1)受欢迎，10/11的品尝者选择本发明实施例1的糖浆剂。实验结果表明：由于纳豆菌提取物的化学成分复杂，除了蛋白质外还含有脂质和糖类，该提取物含有大量的两亲性蛋白、多肽，使苦味的氢溴酸右美沙芬易被包裹在这些两亲性蛋白、多肽中，因而当纳豆菌提取物用于复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂，可以达到显著掩蔽味道的效果。并且在使用纳豆菌提取物时，减少芳香剂的使用。

镇咳药效学试验：

对小鼠浓氨水致咳的止咳作用

小鼠50只，雌雄分别为27只、28只，体重20～25g，随机分为5组，即空白对照组(生理盐水组)，CN 201010258583中实施例2中的糖浆剂(4.4ml/kg)作为阳性对照组1，本发明实施例2制备的纳豆菌提取物，本发明实施2、3中的复方氢溴酸右美沙芬糖浆(4.4ml/kg)分别作为受试组1、2，每组10只。动物连续灌胃给药3次，每天1次，末次给药60分钟后，将小鼠分别放人密闭的玻璃钟罩内，用超声雾化器喷入25浓氨水20秒，喷雾终止后，立即取出小鼠，记录3分钟内小鼠的咳嗽次数和潜伏期。

由于纳豆菌提取物具有广泛的抗菌作用，其含有杆菌肽、多粘菌素和2，6-吡啶二羧酸等对伤寒菌、沙门氏菌具有强烈的抑制作用，同时纳豆菌提取物能提高NK细胞的活性，具有较高的免疫活性。基于纳豆菌提取物的抗菌和免疫活性，在同镇咳祛痰药物合用时协同增强了改善感冒和支气管炎时咳嗽、咯痰的主要症状。结果显示(见表1)，本发明复方氢溴酸右美沙芬糖浆相对现有的复方氢溴酸右美沙芬糖浆给药后均明显对抗氨水所引起的咳嗽作用，并明显延长发生咳嗽的潜伏期，其中本发明的纳豆菌提取物与氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚具有协同增效的效果。

表1对浓氨水引起小鼠咳嗽的镇咳作用结果

复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂的临床研究：

采用随机双盲对照试验，对88例轻症肺炎引起的中重度咳嗽的患儿进行治疗，试验组(本发明实施例3)44例，对照组(CN 201010258583实施例3)44例，按年龄给予不同的口服剂量，以CN201010258583实施例3的复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂为对照药。观察受试者咳嗽、痰量、鼻塞的变化。咳嗽、咳痰、罗音按轻、中、重以及发热按低、中、高分别给予1分、2分、3分，治疗前后按积分法计算，每例病例用以下公式判断疗效分值：疗效分值＝(治疗前总分值-治疗后总分值)/治疗前后总分值×100％。疗效分值分级标准：减少90％以上为临床痊愈；89％～60％为显效；59％～30％为有效；29％以下为无效。总有效(率)＝临床痊愈+显效+有效。观察指标：观察并记录治疗前后临床症状、体征(主要是咳嗽、咳痰、肺部罗音、发热)。一般常规检查血常规，必要时肺部摄片。结果两组均有显著临床疗效，疗程第4天试验组临床有效率95.7％，对照组有效率78.9％，差异有统计学意义(P＜0.05)。本发明复方氢溴酸右美沙芬糖浆未发现不良反应。

稳定性

本实验以本发明实施例1-3和CN 201010258583的实施例1-3作为对比例中所制备的样品进行稳定性考察，本实验考查条件参照中国药典(2010版)中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的影响因素实验进行。考察条件为高温60℃、高湿92.5％的条件下放置10天。

表2高温60℃的实验结果

表3高湿92.5％的实验结果

以上试验结果清晰的反应出来采用本发明的复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂，在影响因素试验的两个考察条件下放置10天进行观察，糖浆剂的稳定性比较理想，从而证明了本发明具有预料不到的技术效果。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：

实施例1

称取500g蔗糖，加入500g纯化水，煮沸使溶解后，加入焦糖色素1g煮沸，过滤，放冷至40℃；称取1g的氢溴酸右美沙芬和10g愈创木酚甘油醚，用10g的乙醇搅拌溶解，加入70℃的水充分搅拌，冷却后，再加入10g纳豆菌提取物使完全溶解至澄明后过滤，滤液和50g的1，2-丙二醇加入上述糖浆中，使药液在25℃下的相对密度1.08；将糖浆加热至50℃，加入适量的50℃的温水和1g柠檬酸，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液为镇咳祛痰糖浆剂；

其中纳豆菌提取物的制备：纳豆菌活化后从斜面上挑取1环菌种接入到牛肉膏蛋白胨培养液，于25℃培养10小时，将菌悬液于10000r/min离心15min，收集上清液过滤除菌，母液冻干即得纳豆菌提取物；

其中冻干方法的步骤：

a、预冻：将母液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻2小时，

b、升华：将预冻好的母液抽真空，然后匀速缓慢升温至-20℃，保温，再在匀速升温至10℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的母液匀速升温至30℃，保温干燥即得纳豆菌提取物；

其中牛肉膏蛋白胨培养基：牛肉膏3g，蛋白胨10g，氯化钠5g，水1L，pH7.0-7.2。

实施例2

称取800g蔗糖，加入800g纯化水，煮沸使溶解后，加入焦糖色素4.5g煮沸，过滤，放冷至60℃；称取6g的氢溴酸右美沙芬、30g愈创木酚甘油醚，用20ml的乙醇搅拌溶解，加入90℃的水充分搅拌，冷却后，再加入50g纳豆菌提取物使完全溶解至澄明后过滤，将滤液和150g的1，2-丙二醇加入上述糖浆中，使药液在25℃下的相对密度1.25；将糖浆加热至50℃，加入适量的50℃的温水和5g柠檬酸及适量香精，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液为镇咳祛痰糖浆剂；

其中纳豆菌提取物的制备：纳豆菌活化后从斜面上挑取1环菌种接入到牛肉膏蛋白胨培养液，于27℃培养48小时，将菌悬液于5000r/min离心20min，收集上清液过滤除菌，母液冻干即得纳豆菌提取物；

其中冻干方法：

a、预冻：将母液按3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻6小时，

b、升华：将预冻好的母液抽真空，然后匀速缓慢升温至-10℃，保温，再在匀速升温至0℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的母液匀速升温至20℃，保温干燥即得纳豆菌提取物；

其中牛肉膏蛋白胨培养基：牛肉膏3g，蛋白胨10g，氯化钠5g，水1L，pH7.0-7.2。

实施例3

称取600g蔗糖，加入600g纯化水，煮沸使溶解后，加入焦糖色素2g煮沸，过滤，放冷至50℃；称取3g的氢溴酸右美沙芬和20g愈创木酚甘油醚，用10g的乙醇搅拌溶解，加入80℃的水充分搅拌，冷却后，再加入25g纳豆菌提取物使完全溶解至澄明后过滤，将滤液和100g的1，2-丙二醇加入上述糖浆中，使药液在25℃下的相对密度1.48；将糖浆加热至50℃，加入适量的50℃的温水和8g柠檬酸，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液为镇咳祛痰糖浆剂；

其中纳豆菌提取物的制备：纳豆菌活化后从斜面上挑取1环菌种接入到牛肉膏蛋白胨培养液，于28℃培养72小时，将菌悬液于10000r/min离心25min，收集上清液过滤除菌，母液冻干即得纳豆菌提取物；

其中冻干方法：

a、预冻：将母液按4℃/分钟速度降温至-80℃，保温冷冻4小时，

b、升华：将预冻好的母液抽真空，然后匀速缓慢升温至-40℃，保温，再在匀速升温至0℃，

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的母液匀速升温至40℃，保温干燥即得纳豆菌提取物；

其中牛肉膏蛋白胨培养基：牛肉膏3g，蛋白胨10g，氯化钠5g，水1L，pH7.0-7.2。

Claims (7)

1.一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂，其特征在于：所述糖浆剂含有下列重量份配比的组分：

氢溴酸右美沙芬1～6    愈创木酚甘油醚10～30    蔗糖500～800

1，2-丙二醇40～200    乙醇7～30    纳豆菌提取物2-50

水450-2000    焦糖色素0.8～6    柠檬酸0.1-10。

2.如权利要求1所述的糖浆剂，其特征在于：各组分重量份配比为

氢溴酸右美沙芬3    愈创木酚甘油醚20    蔗糖600

1，2-丙二醇100    乙醇10纳    豆菌提取物25

水1000焦糖色素2    柠檬酸5。

3.如权利要求1所述的糖浆剂，其特征在于：所述纳豆菌提取物由以下方法制备得到：将纳豆菌活化后接种到液体培养基，培养后，将菌悬液分离后，收集上清液并过滤除菌，母液冻干即得纳豆菌提取物。

4.如权利要求3所述的糖浆剂，其特征在于：将纳豆菌活化后接种到液体培养基，在15-30℃下培养8-100小时。

5.如权利要求1所述的糖浆剂，其特征在于：所述糖浆剂还进一步含有香精。

6.如权利要求1所述糖浆剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

①称取蔗糖，加入水，煮沸使溶解后，加入焦糖色素煮沸，过滤，放冷；

②称取氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和乙醇，搅拌溶解，加入70～90℃的水搅拌均匀，冷却后，再加入纳豆菌提取物使完全溶解至澄明后过滤，得滤液；

③将步骤②的滤液和1，2-丙二醇加入步骤①的糖浆中，使糖浆的相对密度在25℃下为1.08～1.48；

④将步骤③的糖浆加热至50℃，加入适量的50℃的温水，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液即为糖浆剂。

7.一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆剂在治疗镇咳祛痰上的应用。