CN102580608A - 基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法 - Google Patents

基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法。本发明所制备的小分子表面活性剂利用生物分子胆固醇和磷酸胆碱作为结构要素，生物相容性良好；在制备过程中，能够通过变化亲疏水部分之间的直链烷基长度和磷酸胆碱基团中电荷中心的距离对两亲小分子的性质进行调节；其亲水性良好，所形成的水溶液性质稳定，不易受水环境中pH值的变化和离子强度变化的影响而被破坏，能在很广泛的条件下使用，而且其制备原料廉价、技术简便、产率较高。因此这种两亲小分子在生物医用领域、化妆品、食品，纳米粒子制备等方面有非常广阔的应用前景。基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂分子结构式为：

Description

基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及两亲小分子表面活性剂及其制备方法，尤其涉及一种基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法。
背景技术
两亲小分子表面活性剂种类繁多，它们在水中可以形成某种形式的聚集体，如胶束、囊泡等等，可以将很多疏水性物质增溶其内，在生物医用材料、化妆品、食品、纳米粒子制备等领域有着极其广泛的应用。目前广泛采用的普通两亲小分子表面活性剂如十二烷基苯磺酸钠、正四辛基溴化铵等具有许多缺点：首先，疏水部分常选用直链烷基。众所周知，溶液中聚集体的稳定性同疏水部分之间的作用力强弱密切相关，但直链烷基之间的疏水作用力相对较弱，这使得两亲小分子表面活性剂的临界胶束浓度较高，溶液中聚集体不稳定。其次，分子的亲水部分常选用正电或者负电的单一电荷离子做为亲水部分。这使得水溶液中的聚集体彼此之间的静电斥力易于被溶液中其它离子所屏蔽，造成该种表面活性剂从溶液中沉淀析出，因此不利于在盐分较高的水质中使用。此外，基于低分子量的寡聚乙二醇非离子表面活性剂被报道细胞毒性太大，不能被用于生物医用领域。因此，设计出合理的分子结构使得两亲小分子表面活性剂同时具备较高的聚集体稳定性，对水溶液中pH值和离子的抗干扰能力，和良好的生物相容性是十分迫切而且是极具挑战的。
采用生物结构要素构建制备材料是获取生物相容性材料的重要设计思路。这样可以使得材料在结构和性能上最大程度的接近生物本体。在细胞膜和细胞内部各个细胞器的表面覆盖着由磷脂分子构成的双分子膜，磷酸胆碱便是磷脂分子的极性亲水部分。磷酸胆碱类材料被报道具有良好的生物相容性，抗蛋白粘附性和很强的吸水性，因而在生物医用领域和化妆品行业具有很高的应用的价值。磷酸胆碱因其两性离子特点而使得以其作为亲水部分的两性离子表面活性剂的性能不会被溶液中离子所破坏。因此磷酸胆碱成为亲水部分的理想选择。
胆固醇分子同样是一种十分重要的生物分子，它是细胞膜的重要组分，能够有效的调节细胞膜的通透性。它还是生物体内合成类固醇激素，维生素D，胆汁的原料。更为重要的是，胆固醇的熔点(148.5℃)远比普通的直链烷基醇高，甚至超过了聚乙烯。这说明胆固醇分子之间的疏水作用力很强，选用胆固醇作为疏水部分能够有效的提高溶液内两亲分子聚集的稳定性，降低临界胶束浓度。因此本发明选用胆固醇作为疏水部分。虽然目前两亲小分子表面活性剂种类繁多，但是常常针对具体的应用需要对两亲小分子的性能进行灵活的调节。然而性能是和分子结构密切相关的，这就需要在两亲小分子的结构上引入可控的变化调节因素。所以在胆固醇和磷酸胆碱之间的加入长度可变化的直链烷基，对控制所得两亲分子的性能是十分钟重要的。对两性离子化合物来说，磷酸胆碱中电荷间距的变化也是一个可以对性能进行控制的重要因素。
发明内容
本发明的目的是克服普通两亲小分子表面活性剂的不足，提供一种基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂及其制备方法。
基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂的分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000021
其中m＝2～20；n＝2～8。
基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂的制备方法包括以下步骤：
1)将1mol胆固醇加入1mL～5×104mL二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，二氯甲烷和吡啶体积比为100/1～1/100，加入1～20mol对甲苯磺酰氯，加入0.01mol～1mol 4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～100h，真空蒸馏除去溶剂，所得固体在丙酮中重结晶2～3次，得到胆固醇对甲苯磺酸酯，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000031
2)将1mol胆固醇对甲苯磺酸酯溶于1mL～6×104mL二氧六环，加入1mol～50mol脂肪族直链形双端基二醇，在氩气或氮气的保护之下，在50℃～200℃下反应4h～100h，真空蒸馏除去溶剂，加入1mL～6×104mL二氯甲烷，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2～3次，加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为50/1～1/50，真空蒸馏除去溶剂，得到白色固体，即分子A，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000032
其中m＝2～20；
3)将1mol分子A和1mol～3mol的三乙胺溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液甲，将1mol～3mol的三氯氧磷溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液乙，然后将溶液甲滴入溶液乙中，使混合液在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，生成分子B，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000041
其中m＝2～20；
4)将1mol～3mol端氨基脂肪族直链伯醇和2mol～6mol三乙胺溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液丙，将溶液丙滴入步骤3)的反应液中，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，然后通过抽滤除去三乙胺盐酸盐，生成分子C，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000042
其中m＝2～20，n＝2～8；
5)加入0.1％～99％冰醋酸的去离子水溶液1mL～6×106mL，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，然后将混合物蒸馏浓缩，并将浓缩液加入到丙酮中沉析得到白色的固体，将所得固体抽滤收集，用丙酮洗2～3次，得到开环反应的产物为分子D，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000043
其中m＝2～20，n＝2～8；
6)将1mol分子D分散于1mL～6×105mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，甲醇对二氯甲烷的体积比为10/1～1/10，加入3mol～100mol甲基化试剂和0.1mol～10mol氢氧化钠，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～100h，将不溶物通过过滤除去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析2～3次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂，其分子结构式为：
Figure BDA0000130564270000051
其中m＝2～20；n＝2～8。
本发明所得基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂制备过程简单，成本低廉，在水环境中表现出良好的稳定性、抗水溶液中离子的破坏能力、和良好的生物相容性。并且能够通过简单的变化分子结构灵活的控制性能，在生物医用领域、化妆品、食品、纳米粒子的制备等领域具有广泛的应用前景。
本发明的优点是：
1.制备过程中所采用的胆固醇、三氯氧磷、双端基二醇、碘甲烷等原料都是十分常见的最基本的试剂，具有易于获取，价格低廉的特点；
2.材料制备的制作程序相对直接、反应工艺高效简便、条件温和、易于操作、而且产率较高，因此便于进行工业化的大批量生产；
3.所得到的胆固醇磷酸胆碱两亲小分子表面活性剂亲水性良好，水溶液内部的聚集体稳定性高，而且具有极佳的生物相容性；
4.所得到的胆固醇磷酸胆碱两亲小分子表面活性剂的性能可以十分方便的通过改变胆固醇和磷酸胆碱之间的烷基链的长度和磷酸胆碱中电荷中心的间距灵活的调节。
附图说明
图1是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的氢谱，m＝6，n＝2。
图2是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的氢谱，m＝10，n＝2。
图3是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的氢谱，m＝10，n＝3。
图4是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的氢谱，m＝12，n＝2。
图5是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的碳谱，m＝6，n＝2。
图6是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的碳谱，m＝10，n＝2。
图7是胆固醇磷酸胆碱两亲小分子的碳谱，m＝10，n＝3。
具体实施方式
胆固醇和磷酸胆碱都是十分重要的生物分子，将二者通过直链烷基相结合制备的两亲分子表面活性剂无毒性，生物相容性良好；胆固醇之间的较强疏水作用力可以有效地改善水溶液中聚集体的稳定性；磷酸胆碱基团则可以赋予两亲分子良好的亲水性和抵抗水溶液中其它离子破坏能力；胆固醇和磷酸胆碱之间的烷基链和磷酸胆碱中电荷中心间距的变化可以灵活有效地对两亲小分子表面活性剂的性能进行调节。
基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂的分子结构式为：
其中m＝2～20；n＝2～8。
基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂的制备方法包括以下步骤：
1)将1mol胆固醇加入1mL～5×104mL二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，二氯甲烷和吡啶体积比为100/1～1/100，加入1～20mol对甲苯磺酰氯，加入0.01mol～1mol 4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～100h，真空蒸馏除去溶剂，所得固体在丙酮中重结晶两次，得到胆固醇对甲苯磺酸酯，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000071
2)将1mol胆固醇对甲苯磺酸酯溶于1mL～6×104mL二氧六环，加入1mol～50mol脂肪族直链形双端基二醇，在氩气或氮气的保护之下，在50℃～200℃下反应4h～100h，真空蒸馏除去溶剂，加入1mL～6×104mL二氯甲烷，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2～3次，加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为50/1～1/50，真空蒸馏除去溶剂，得到白色固体，即分子A，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000072
其中m＝2～20；
3)将1mo1分子A和1mol～3mol的三乙胺溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液甲，将1mol～3mol的三氯氧磷溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液乙，然后将溶液甲滴入溶液乙中，使混合液在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，生成分子B，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000073
其中m＝2～20；
4)将1mol～3mol端氨基脂肪族直链伯醇和2mol～6mol三乙胺溶解在1mL～6×105mL四氢呋喃中为溶液丙，将溶液丙滴入步骤3)的反应液中，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，然后通过抽滤除去三乙胺盐酸盐，生成分子C，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000081
其中m＝2～20，n＝2～8；
5)加入0.1％～99％冰醋酸的去离子水溶液1mL～6×106mL，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～10h，然后将混合物蒸馏浓缩，并将浓缩液加入到丙酮中沉析得到白色的固体，将所得固体抽滤收集，用丙酮洗2～3次，得到开环反应的产物为分子D，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000082
其中m＝2～20，n＝2～8；
6)将1mol分子D分散于1mL～6×105mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，甲醇对二氯甲烷的体积比为10/1～1/10，加入3mol～100mol甲基化试剂和0.1mol～10mol氢氧化钠，在0℃～100℃下搅拌反应0.5h～100h，将不溶物通过过滤除去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析两次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000083
其中m＝2～20；n＝2～8。
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000084
m＝6，n＝2
1)将100g胆固醇加入500mL二氯甲烷和500mL吡啶的混合溶剂中，然后向其中加入117g对甲苯磺酰氯，再加入4.3g 4-二甲氨基吡啶作为催化剂，将溶液在25℃下搅拌反应72小时，将溶剂真空蒸馏除去，将所得固体在丙酮中重结晶两次，得到胆固醇对甲苯磺酸酯，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000091
2)将21.63g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入23.63g 1，6-己二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏除去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，然后向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体，其反应式为：
3)将10.7g上一步产物和3.37mL三乙胺溶解在100mL四氢呋喃中，将2.46mL三氯氧磷溶解在100mL四氢呋喃中，然后将上一步产物和三乙胺的溶液滴入三氯氧磷的溶液中在0℃下搅拌反应5小时，所得溶液直接用于下一步，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000093
4)1.59mL乙醇胺和7.36mL三乙胺溶解在100mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，将所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000101
5)将30g冰醋酸溶于80mL水，同步骤4)的滤液相混合，将混合物在70℃下搅拌反应5小时，然后将混合物蒸馏浓缩，并将其加入到丙酮中沉析出来，得到开环反应的产物为白色的固体，将所得固体抽滤收集，用丙酮洗两次后直接用于下一步，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000102
6)将上一步开环反应所得到的产物分散于250mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，甲醇对二氯甲烷的体积比为1/1，加入将80mL碘甲烷和8g NaOH，然后将混合物在35℃下搅拌反应72小时，将不溶物通过过滤出去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析两次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到产物为白色固体，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000103
实施例2：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000104
m＝10，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将26g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入36g 1，10-癸二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，然后将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，并依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗3次，然后向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂，体积比为15/1，最后，将溶剂真空下蒸除得到白色固体，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000111
3)将7.6g上一步产物和2.15mL三乙胺溶解在100mL四氢呋喃中，将1.57mL三氯氧磷溶解在80mL四氢呋喃中，然后将上一步产物和三乙胺的溶液滴入三氯氧磷的溶液中在0℃下搅拌反应5小时，所得溶液直接用于下一步，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000112
4)1.01mL乙醇胺和4.68mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，将所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000113
步骤5)的操作同实施例1中的步骤5)；
6)将上一步开环反应所得到的产物分散于250mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，甲醇对二氯甲烷的体积比为1/1，加入87mL碘甲烷和8g NaOH，然后将混合物在35℃下搅拌反应72小时，将不溶物通过过滤出去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析两次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到产物为白色固体，其反应式为：
实施例3：本实施例得到的产物分子为如下结构
m＝10，n＝3
步骤1)，2)，3)的反应操作同实施例2中的步骤1)，2)，3)相同；
4)1.18mL 3-氨基-1-丙醇和4.31mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，将所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000123
步骤5)，6)的反应操作同实施例2的步骤5)，6)相同。
实施例4：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000124
m＝10，n＝4
步骤1)，2)，3)的反应操作同实施例2中的步骤1)，2)，3)相同；
4)1.38g 4-氨基-1-丁醇和4.31mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
步骤5)，6)的反应操作同实施例2中的步骤5)，6)相同。
实施例5：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000132
m＝10，n＝5
步骤1)，2)，3)的反应操作同实施例2中的步骤1)，2)，3)相同；
4)1.68mL 5-氨基-1-戊醇和4.31mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，将所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
步骤5)，6)的反应操作同实施例2中的步骤5)，6)相同。
实施例6：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000141
m＝10，n＝6
步骤1)，2)，3)的反应操作同实施例2中的步骤1)，2)，3)相同；
4)1.81g 6-氨基-1-己醇和4.31mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
步骤5)，6)的反应操作同实施例2中的步骤5)，6)相同。
实施例7：本实施例得到的产物分子为如下结构
m＝12，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入28.4g 1，12-十二烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为15/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000151
3)将6.85g上一步产物和1.84mL三乙胺溶解在40mL四氢呋喃中，将1.34mL三氯氧磷溶解在30mL四氢呋喃中，然后将上一步产物和三乙胺的溶液滴入三氯氧磷的溶液中，在0℃下搅拌反应5小时，所得溶液直接用于下一步，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000152
4)0.87mL乙醇胺和4.01mL三乙胺溶解在20mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，将所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000153
5)将40g冰醋酸溶于50mL水，同步骤4)的滤液相混合，混合物在70℃下搅拌反应5小时，然后将混合物蒸馏浓缩，并将其加入到丙酮中沉析出来，得到开环反应的产物为白色的固体，将所得固体抽滤收集，用丙酮洗2次后直接用于下一步，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000154
6)将上一步开环反应所得到的产物分散于200mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，甲醇对二氯甲烷的体积比为1/1，加入60mL碘甲烷和6g NaOH，将混合物在35℃下搅拌反应72小时，将不溶物通过过滤出去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析3次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到产物为白色固体，其反应式为：
Figure BDA0000130564270000161
实施例8：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000162
m＝14，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入32.3g 1，14-十四烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗3次，向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为12/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)和实施例1中的步骤3)，4)，5)相同；
6)将上一步开环反应所得到的产物分散于200mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，甲醇对二氯甲烷的体积比为1/1，加入60mL溴甲烷和6g NaOH，将混合物在100℃下搅拌反应100小时，将不溶物通过过滤出去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析3次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到产物为白色固体。
实施例9：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000171
m＝15，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入34.3g 1，15-十五烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，然后向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为12/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)和实施例1中的步骤3)，4)，5)相同；
6)将上一步开环反应所得到的产物分散于200mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，甲醇对二氯甲烷的体积比为1/1，加入70mL硫酸二甲酯和6g NaOH，将混合物在100℃下搅拌反应100小时，将不溶物通过过滤出去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析3次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到产物为白色固体。
实施例10：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000172
m＝16，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入36.3g，1，16-十六烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为1/20，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)，6)和实施例1中的步骤3)，4)，5)，6)相同。
实施例11：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000181
m＝18，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入40.2g 1，18-十八烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，然后将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，然后向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为12/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)，6)与实施例1中的步骤3)，4)，5)，6)相同。
实施例12：本实施例得到的产物分子为如下结构
m＝20，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入44.2g 1，20-二十烷二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为12/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)，6)与实施例1中的步骤3)，4)，5)，6)相同。
实施例13：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000192
m＝2，n＝2
步骤1)与实施例1中的步骤1)相同；
2)将12.9g胆固醇对甲苯磺酸酯溶于300mL二氧六环，然后加入10g 1，2-乙二醇，使反应溶液在氩气或氮气的保护之下，在120℃下反应72小时，将溶剂真空蒸馏出去，加入200mL二氯甲烷溶解所得固体，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液，饱和食盐水各洗2次，向二氯甲烷溶液中加入无水Na2SO4脱除水分，旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，所得固体使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比为10/1，将溶剂真空下蒸除得到白色固体；
步骤3)，4)，5)，6)与实施例1中的步骤3)，4)，5)，6)相同。
实施例14：本实施例得到的产物分子为如下结构
Figure BDA0000130564270000201
m＝20，n＝8
步骤1)，2)，3)的反应操作同实施例12中的步骤1)，2)，3)相同；
4)2.25g 8-氨基-1-辛醇和4.31mL三乙胺溶解在80mL四氢呋喃中，将此溶液在搅拌下加入到步骤3)的反应溶液中，反应混合物在0℃下搅拌反应5小时，然后通过抽滤出去三乙胺盐酸盐，所得到的清澈略带淡黄色的溶液直接用于下一步反应；
步骤5)，6)的反应操作同实施例12中的步骤5)，6)相同。

Claims (3)

1.一种基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂，其特征在于其分子结构式为：
Figure 2012100093774100001DEST_PATH_IMAGE002
其中m = 2～20; n = 2～8。
2.  一种如权利要求1所述的基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂的制备方法，其特征在于它的步骤如下：
1) 将1 mol胆固醇加入1 mL ~ 5×104 mL二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，二氯甲烷和吡啶体积比为100/1 ~ 1/100，加入1 ~ 20 mol对甲苯磺酰氯，加入0.01 mol ~ 1 mol 4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在0 °C ~ 100 °C下搅拌反应0.5 h ~ 100 h，真空蒸馏除去溶剂，所得固体在丙酮中重结晶2 ~ 3次，得到胆固醇对甲苯磺酸酯，其分子结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
 ；
2) 将1 mol胆固醇对甲苯磺酸酯溶于1 mL ~ 6×104 mL二氧六环，加入1 mol ~ 50 mol脂肪族直链形双端基二醇，在氩气或氮气的保护之下，在50 °C ~ 200 °C下反应4 h ~ 100 h，真空蒸馏除去溶剂，加入1 mL ~ 6×104 mL二氯甲烷，然后依次使用饱和的NaHCO3水溶液, 饱和食盐水各洗2～3次，加入无水Na2SO4脱除水分, 旋转蒸发脱除二氯甲烷溶剂，使用硅胶柱层析分离提纯，展开剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为 50/1 ~ 1/50，真空蒸馏除去溶剂，得到白色固体，即分子A，其分子结构式为：
，
其中m = 2～20；
3) 将1 mol分子A和1 mol ~ 3 mol的三乙胺溶解在1 mL ~ 6×105 mL四氢呋喃中为溶液甲，将1 mol ~ 3 mol的三氯氧磷溶解在1 mL ~ 6×105 mL四氢呋喃中为溶液乙，然后将溶液甲滴入溶液乙中，使混合液在0 °C ~ 100 °C下搅拌反应0.5 h ~ 10 h，生成分子B，其分子结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
其中m = 2～20；
4) 将1 mol ~ 3 mol端氨基脂肪族直链伯醇和2 mol ~ 6 mol三乙胺溶解在1 mL ~ 6×105 mL四氢呋喃中为溶液丙，将溶液丙滴入步骤3)的反应液中，在0 °C ~ 100 °C下搅拌反应0.5 h ~10 h，然后通过抽滤除去三乙胺盐酸盐，生成分子C，其分子结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
 ，
其中m = 2～20，n = 2～8；
5) 加入0.1 % ~ 99 % 冰醋酸的去离子水溶液1 mL ~ 6×106 mL，在0 °C ~ 100 °C下搅拌反应0.5 h ~ 10 h，然后将混合物蒸馏浓缩，并将浓缩液加入到丙酮中沉析得到白色的固体，将所得固体抽滤收集，用丙酮洗2～3次，得到开环反应的产物为分子D，其分子结构式为：
 ，
其中m = 2～20，n = 2～8；
6) 将1 mol分子D分散于1 mL ~ 6×105 mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，甲醇对二氯甲烷的体积比为10/1~1/10，加入3 mol ~100 mol甲基化试剂和0.1 mol ~10 mol 氢氧化钠，在0 °C~100 °C下搅拌反应0.5 h ~ 100 h，将不溶物通过过滤除去而得到淡黄色透明溶液，浓缩之后用丙酮沉析2 ~ 3次得到白色的膏状物，而后真空干燥，得到基于胆固醇和磷酸胆碱的两亲小分子表面活性剂，其分子结构式为： 
Figure DEST_PATH_IMAGE014
，
其中m = 2～20; n = 2～8。
3.  根据权利要求2所述的胆固醇磷酸胆碱两亲小分子表面活性剂的制备方法，其特征是所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或溴甲烷。
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