CN102574892A - 抗生素复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提纯的新化合物I。本发明包括化合物I的所有的立体异构体和所有的互变异构体及药用盐类和衍生物。本发明进一步涉及一种使用属于链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的微生物进行发酵生产该新抗菌化合物的方法，含有至少一种该新化合物作为活性成分的药物组合物，以及上述化合物和药物组合物在治疗和预防细菌感染疾病的医学领域的应用。

Description

抗生素复合物
技术领域
本发明涉及一种具有抗菌活性的化学式为I的新化合物。该化合物可从一种链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的微生物发酵获得。本发明同样包括关于化学式I的化合物所有的立体异构体和互变异构体以及其相应的药用盐类(pharmaceutically acceptable salt，医药学上可接受的盐类，以下简称为药用盐类)和衍生物。本发明进一步涉及新抗菌化合物的制备流程、含有至少一种该新化合物作为活性成分的药物组合物以及其在治疗和预防由细菌感染引起的疾病的医学领域的应用。
背景技术
当前微生物对抗生素抗药性的急剧上升对世界范围内的公众健康提出了严重的挑战。其中特别引起关注的是由抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、抗青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、抗万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)(Clin.Microbiol.Infect.，2005，11，Supplement 3：22-28)以及多药物抗性(multi drug resistant，MDR)的结核分支杆菌(Eur.Respir.J.，2002，Supplement 36，66S-77S)引起的感染。
硫链丝菌肽(Thiostrepton)，一种从链霉菌属分离出的抗生素，已经被报道是一种具有同青霉素同样的广谱抗菌特性的抗感染药物，其已经被用于抗由革兰氏阳性菌引起的感染(U.S.Patent 2，982，689)。
盐屋霉素(Siomycin)，一种从链霉菌属分离出含硫的肽类抗生素，已经被报道对革兰氏阳性菌及分枝杆菌具有较强的抗菌活性，但对革兰氏阴性菌则只具有很弱的或者没有抗性(The Journal Of Antibiotics，1969，364-368)。
因此，迫切需要发现一种新的能作为药物治疗具有细菌感染风险或已经感染细菌的病人的化合物，特别是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
发明内容
本发明涉及具有化学式I的新化合物。
本发明还涉及从链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的微生物发酵液中分离出的具有化学式I的新型纯化的化合物。
本发明还涉及化学式I的化合物所有的立体异构体和互变异构体以及其相应的药用盐类和相关衍生物。
化合物I、其同分异构体及其相应的药用盐类和相关衍生物具有抗菌活性，在治疗和预防由细菌引起的疾病领域具有广泛的应用，尤其是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物含有化学式为I的新化合物、其同分异构体、其药用盐类及相关衍生物中的至少一种作为治疗由细菌引起的疾病的活性成分，尤其是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌。
本发明还涉及从链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的微生物中制备具有化学式I的新化合物和/或其同分异构体的制备流程。
附图说明
图1示出了化学式为I(a)的化合物在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的1H NMR图谱(500MHz；Bruker仪器公司)。
图2示出了化学式为I(a)的化合物在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的13CNMR图谱(75MHz；Bruker仪器公司)。
图3示出了化学式为I(b)的化合物在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的1HNMR图谱(500MHz；Bruker仪器。
具体实施方式
在详细介绍本发明之前，可以理解，本发明并不限于具体实施例中记载。同样可以理解，此部分所用术语只用于介绍具体的实施例，并不用以限制本发明。
对于说明书及权利要求中出现的“一”等词语可以包括多个，除非另有定义。
除非另有定义，此部分所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。
在此部分，“衍生物(derivative)”一词是指由相似的化合物衍生得到的化合物，或者是可以通过合理的想象由其他化合物得到化合物，如果只是一个原子被另外一个原子或原子团替代。
在此部分，“立体异构体(stereoisomer)”包括所有的单个化合物之间只是原子在空间方位不同的同分异构体。立体异构体包括镜像的同分异构体(镜像体)，镜像的同分异构体的混合物(外消旋物，外消旋混合物)，几何学上(cis/trans，syn/anti或者E/Z)的同分异构体，以及化合物具有不止一个手性中心的非镜像(非对映异构体)。本发明的化合物还可以不具有对称中心，并以外消旋物、外消旋混合物、单个的非对映异构体或对应异构体的形式存在，或者以几何异构体形式存在。上述所有形式的异构体均包括在本发明的化合物中。
在此部分，“互变异构体(tautomer)”是指共存的至少两个化合物，其之间的区别只是在具有至少一个移动原子的位置及电子分布的不同，如酮-烯醇与亚胺-烯胺互变异构体。
在此部分，“发酵液(fermented broth)”是指营养培养基中微生物培养物的悬浮液，其中含有微生物在生长过程中产生的化合物，同样含有未被微生物吸收的营养成分。
在此部分，“突变体(mutant)”是指携带突变的有机体或细胞，是野生种的另一种表型。
在此部分，“变体(variant)”是指个体生物，其相对其种群的其他任意标准型具有可识别的区别。
具有化学式I的新化合物的结构如下：
化学式I(a)中R为化学式I(b)中R为
Figure BDA0000157346680000043
化学式为I(a)的新化合物分子式为C71H83N19O18S5(分子量1649.5)。化学式为I(b)的新化合物分子式为C71H85N19O18S5(分子量1651.5)。化学式为I(a)和I(b)的两种新化合物可以用关于其物理化学及光谱性质中的任何一项或多项来表征，如下列所述的高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)、质谱(mass spectrum，MS)、红外(infra red，IR)及核磁共振(nuclearmagnetic resonance，NMR)分光镜数据。
通过过高效液相色谱、高分辨率质谱、红外及核磁共振分光镜，化学式为I(a)和I(b)的新化合物的结构已经被揭示，并且其性质也完全解析。化学式为I(a)和I(b)的化合物是有效的新抗生素类，尤其是对于具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌。化学式为I(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物(以下简称为化合物I(a)和化合物I(b))具有迄今为止未被报道的结构。
用来生产化合物I(a)和化合物I(b)的微生物是一种从南极植物区席尔马赫绿洲(Schirmacher Oasis)的土壤样品中分离出的链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的一种，以下以菌种PM0626271(culture no.PM0626271)表示。
本发明进一步提供了一种从菌种PM0626271中制备化合物I(a)和化合物I(b)的方法，其包括如下步骤：将菌种PM0626271在有氧条件下浸没在添加有一种或多种碳源、一种或多种氮源、可选营养无机盐和/或微量元素的营养培养基中；从发酵液中分离出化合物I(a)和化合物I(b)；以及使用领域内常用的纯化操作手段纯化化合物I(a)和化合物I(b)。
用于生产化合物I(a)和化合物I(b)的菌种PM0626271早期鉴别主要是通过观察其菌落形态、湿涂片观察及革兰氏染色反应完成。对分离出的菌种PM0626271的品种显微研究是在含有1.5％琼脂的放线菌分离琼脂(ActinomyceteIsolation agar，AS-AIA；详细介绍见实施例部分)进行，在25℃条件下孵育的第1、2、3天每天观察一次。
菌种PM0626271生长在含有1.5％琼脂的AS-AIA上产生了1mm直径的菌落，该菌落含有白色孢子、少量的微黄色菌丝体、略微突起的形状、不含可扩散的色素且背部没有黑色区域。通过在400倍放大的相衬光学显微镜下，可以观察到波浪状缠绕的含有孢子的薄菌丝体。这些特征表明菌种PM0626271是革兰氏阳性菌。菌落中的自由芽孢是不运动的。对于菌落形态学的观察可以将该微生物归为链霉菌属(Streptomycetes)的一员。
菌种PM0626271已经进行微生物菌种保藏(Microbial Type CultureCollection，MTCC)，存放在世界知识产权组织(World Intellectual PropertyOrganization，WIPO)认可的国际保管管理局(International Depository Authority，IDA)，位于印度，昌迪加尔-160 036，39-A区的微生物技术研究所(Institute ofMicrobial Technology，Sector 39-A，Chandigarh-160 036，India)，其编号为MTCC5447。
有关此部分描述的特定的微生物，可以理解，其突变体，如通过化学或物理诱变剂包括X射线、紫外射线等诱导产生的，以及通过分子生物学手段修饰过基因结构的有机体，也同样培养并生产出化合物I(a)和化合物I(b)。
可通过HPLC和/或发酵液中收集的活性化合物的生物活性的判定，如检测活性化合物的抗微生物活性，来筛选可产生化合物I(a)和化合物I(b)的合适的突变体和变种。
优选的，用于化合物I(a)和化合物I(b)的生产菌种PM0626271的分离和培养用的培养基和/或营养培养基中含有碳源、氮源和营养无机盐类。碳源例如是淀粉、葡萄糖、蔗糖、糊精、果糖、糖蜜、甘油、乳糖及半乳糖中的一种或多种。优选的，碳源是可溶性淀粉和葡萄糖。氮源例如是大豆粉、花生粉、酵母提取物、牛肉膏、蛋白胨、麦精、玉米浆、明胶及酪蛋白氨基酸中的一种或多种。优选的，氮源是蛋白胨和酵母提取物。营养无机盐例如是氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、三氯化铁、氯化锶、氯化钴、溴化钾、氟化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、硅酸钠、硝酸铵、硝酸钾、硫酸亚铁、硫酸钠、硫酸铵、硫酸镁、柠檬酸铁、硼酸及微量元素的盐溶液中的一种或多种。优选的，营养无机盐为碳酸钙、氯化钠和氯化镁。
菌种PM0626271的维持可在22-36℃、pH 7.5-8.0的环境下进行。典型的，菌种PM0626271的维持是在25-27℃、pH 7.4-7.8的环境下进行。良好生长的培养基最后保存在4-8℃的冷藏库中。
菌种PM0626271种子培养基的孵育可在25-36℃、pH 7.5-8.0的环境下以200rpm-280rpm(转/分钟)的转速培养66-75h。典型的，菌种PM0626271种子培养基的孵育是在29-31℃、pH 7.4-7.8的环境下以230rpm-250rpm的转速培养72h。
化合物I(a)和化合物I(b)的生产过程可将将菌种PM0626271在26-36℃，pH 6.5-8.5、转速60rpm-140rpm、通气量100lpm-200lpm(升/分钟)的条件下发酵24-96h。典型的，菌种PM0626271培养在30-32℃，pH 7.4-7.8、转速90rpm、通气量110lpm(升/分钟)的条件下40-96h。
化合物I(a)和化合物I(b)的生产可将菌种PM0626271培养在此部分描述的合适的营养培养基中，优选的，浸没在有氧条件下如摇瓶或实验室发酵罐中。发酵及产生化合物I(a)和化合物I(b)的过程可以通过高效液相色谱法(HPLC)和通过使用公知的微生物琼脂平台扩散法(microbial agar plate diffusionassay)测量已发酵的培养基抵抗葡萄球菌和/或肠球菌的生物活性来进行监测。优选的，选用对已报道的β内酰胺类抗生素甲氧西林有抗药性的金黄色葡萄球菌E710(Staphylococcus aureus E710)和对万古霉素有抗性的屎肠球菌R2(Enterococcus faecium R2)(VRE)。发酵完成后，发酵液的滤液及细胞群残渣中均含有化合物I(a)及化合物I(b)，其可以通过公知的分离手段如溶液萃取和柱层析法予以分离。因而，化合物I(a)及化合物I(b)可以在pH 5-9条件下，通过疏水性溶剂，如石油醚、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、乙醚或丁醇，或者通过使用多聚树脂的疏水作用层析法，如Diaion HP-20(日本三菱化工有限公司产品)、Amberlite XAD(美国Rohm & Haas公司产品)或活性炭，或者在pH5-9的环境中使用离子交换层析法从滤液中提取。活性材料可以从细胞群中通过使用亲水性溶剂，如甲醇、丙酮、乙氰、正丙醇或异丙醇，或者使用疏水性溶剂，如石油醚、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯或丁醇来提取。另一种方法是使用石油醚、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、甲醇、丙酮、乙氰、正丙醇、异丙醇或者丁醇中的一种溶剂从整个发酵液中提取。典型的，活性材料是通过使用醋酸乙酯从整个发酵液中提取的。再通过浓缩和冻干上述提取物可以得到粗的活性材料。
本发明的化合物I(a)和化合物I(b)可以从上述粗的活性材料中通过使用下述任意的手段分级分离得到：正向层析(使用铝胶或硅胶作为静止相，石油醚、醋酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿及甲醇中的一种或多种的混合物作为洗脱液)；反向层析(使用如二甲基十八烷基硅烷键合硅胶(RP-18)或二甲基八烷基硅烷键和硅胶(RP-8)的反向硅胶作为静止相，洗脱液选用水、缓冲液(如磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐(pH2-8))或有机溶剂(如甲醇、乙氰、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种的混合物))；凝胶渗透色谱(选用树脂的有机溶剂溶液，树脂如葡聚糖凝胶LH-20(瑞典Pharmacia化学公司产品)、TSKgelToyopearlHW(日本TosoHaas，Tosoh公司产品)，有机溶剂如甲醇、氯仿、丙酮、醋酸乙酯中的一种或多种的混合物；或者选用葡聚糖凝胶G-10和G-25的水溶液)；或者逆流色谱法(使用双亲性的洗脱系统，其由水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙氰、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、石油醚、苯及甲苯中的至少两种溶剂组成)。上述方法可以重复、单独或者结合使用。优选的，采用硅胶的正相色谱法。
化合物I(a)和化合物I(b)及其立体异构体都可以被转换成相应的药用盐类和衍生物，这些都是在本发明的构思之内。
上述两种化合物的盐类可以通过本领域内熟练的标准程序制备，如盐酸盐和硫酸盐的制备，通过将化合物I(a)和化合物I(b)及其对应的异构体与合适的酸如盐酸和硫酸反应制备。
化合物I(a)和化合物I(b)具有广谱抗菌活性。化合物I(a)和化合物I(b)具有对多药物抗性的结合分支杆菌属，如结核分枝杆菌H37Rv；临床分离的对链霉素(Streptomycin，S)、异烟肼(Isoniazid或Isonicotinyl hydrazine H)、利福平(Rifampicin，R)和乙胺丁醇(Ethambutol，E)具有抗药性的结核分枝杆菌隔离体；临床分离的对S，H，R和E敏感的结核分枝杆菌。
化合物I(a)和化合物I(b)，及其立体异构体和相应的药用盐类中的一种或多种可以单独或者结合作为药用制剂或者以药物组合物的形式应用于动物，如哺乳类，包括人类。化合物I(a)和化合物I(b)，及其立体异构体和相应的药用盐类中的一种或多种可以单独或者结合应用于有细菌感染风险的病人。上述病人可能是在医疗场合中暴露在细菌环境下的人，如在医院或者在一些其他有细菌存在的环境下。
相应地，本发明同样涉及化合物I(a)和化合物I(b)、及相应的立体异构体和药用盐类作为药物制剂的应用，以及使用化合物I(a)和化合物I(b)、及相应的立体异构体和药用盐类制造具有抗菌活性药物的应用。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有一定有效剂量的化合物I(a)、化合物I(b)和其立体异构体中的一种或多种与至少一种对预防和治疗细菌感染有用的医药上可接受的辅药(pharmaceutically acceptable excipient，以下简称为药用辅药)和载体，或者含有一定有效剂量的相应的药用盐类和相应的衍生物中的一种或多种与至少一种对预防和治疗细菌感染有用的药用辅药或载体。
药用制剂中作为活性成分的化合物I(a)和化合物I(b)、或其立体异构体、或其药用盐类或其衍生物的剂量一般为0.01mg-1000mg。
本发明同样涉及一种治疗和预防细菌感染的方法，其包括使用一定有效剂量的化合物I(a)、化合物I(b)和其立体异构体中的一种或多种，或者使用含有其药用盐类中的一种或多种应用于需要的哺乳动物。
本发明还涉及一种用于治疗和预防细菌感染疾病的药剂的制备方法，该药剂含有化合物I(a)、化合物I(b)和其立体异构体中的一种或多种，或者含有相应的药用盐类中的一种或多种。
本发明的化合物在作为抗菌剂使用时具有显著的效果。相应地，本发明涉及化合物I(a)、化合物I(b)和其立体异构体中的一种或多种，或者其药用盐类及其衍生物中的一种或多种在制备用于预防和治疗细菌感染疾病药物领域的应用。
用本发明化合物来治疗的细菌感染可能是由葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)或分枝杆菌属(Mycobacterium)引起的。葡萄球菌属的细菌具有甲氧西林或万古霉素抗药性。肠球菌属的细菌具有万古霉素抗性。分支杆菌属的细菌具有多药物抗药性。
葡萄球菌属是指一种革兰氏阳性菌，其在显微镜下观察具有类似葡萄样的菌簇，并且具有大的、圆形的金黄色菌落，在血琼脂上生长时具有β溶血效应。葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌。
链球菌属是指一类球状的革兰氏阳性菌，属于硬壁菌门(Firmicutes)的一员。链球菌是乳酸菌。链球菌属包括血溶性的链球菌(S.hemolyticus)、温和链球菌(S.mitis)、唾液链球菌(S.salivarius)和肺炎链球菌(S.pneumoniae)。链球菌属是引起脑膜炎、细菌性肺炎、心内膜炎、丹毒和坏死性筋膜炎(一种食肉性细菌(flesh-eating bacterial)感染)的罪魁祸首。
肠球菌属是硬壁菌门中的一类乳酸菌。其是一种常成对(双球菌，如肺炎双球菌)出现的革兰氏阳性菌。肠球菌是兼性厌氧菌。
芽孢杆菌是一类种类繁多的杆状革兰氏阳性菌，其通过周生鞭毛运动，包括好氧细菌如炭疽杆菌(B.anthracis)、枯草杆菌(B.subtilis)和厌氧细菌如梭菌属的某些种(Clostridium spp)，如艰难梭菌(C.difficile)。这些芽孢杆菌属于硬壁菌门的一员。
分枝杆菌是一类革兰氏阳性、无运动性、与放线菌相关的多形杆状细菌。人类的肺结核是由结核分枝杆菌引起的。多药物抗药性的肺结核(multi-drugresistant tuberculosis，MDR-TB)是一类对至少两种第一线的肺炎药物异烟肼-利福平具有抗药性的肺结核。
本发明的化合物可以口服给药，鼻腔给药，局部给药，肠胃外给药如皮下注射、肌肉注射、静脉注射，或者通过其他给药途径给药。
含有化合物I(a)和化合物I(b)、其立体异构体、其药用盐类及其衍生物中的一种或多种的药物组合物配合其他药用的辅药或载体可以通过将活性化合物同一种或多种药用辅药和/或载体混合，其中，辅药和/或载体例如湿润剂或增溶剂，增溶剂如表面活性剂、赋形剂、张度剂、填充剂、色素、掩蔽香料、润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、成形剂、乳化剂、软膏基质、润滑药、增稠剂、聚合物、脂类、油类、共溶剂、络合剂、或缓冲剂；再将混合物制成合适的药用形式，如片剂、糖衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、乳膏剂、软膏、凝胶、糖浆剂、乳状剂、悬浮液或者适于肠胃外给药的注射用溶液。
上述提到的辅药和/或载体例如是克列莫佛(cremophor)、泊洛沙姆(poloxamer)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、十二烷基硫酸钠、右旋葡萄糖、甘油、硬脂酸镁、聚乙二醇(polyethylene glycol)、淀粉、糊精、乳糖、纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石、冻琼脂(ager-ager)、矿物油、动物油、植物油、有机和矿物蜡、石蜡、凝胶、丙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、乙醇、聚二醇(polyglycols)、吐温80(tween 80)、聚乙二醇硬脂酸酯15(solutol HS 15)、水和盐水。同样将活性物质制成合适的形式如胶囊，而不添加赋形剂和稀释剂也是可以的。
可以理解，在不同的治疗案例中，盖伦配方(galenic formulation)、给药方式及药物剂量范围需参考需要治疗的个体、其身体状况或疾病的类型而定，可以结合本领域类公知的方法选择最优化选择。一般来说，每个病人的一天活性化合物的用药剂量控制在0.0005mg/kg-50mg/kg之间比较合适，优选0.001mg/kg-20mg/kg。
下面提供了本发明的具体实施例，但不用于限制本发明。
实施例1
从南极植物区收集的土壤中分离菌种PM0626271
a)分离培养基的成分：
改良的人造海水琼脂：蛋白胨1.5g，酵母提取物0.5g，三氯化铁0.007g，水1.0L(包括750mL的人造海水和250mL的去离子水)，琼脂粉末15.0g，最终pH7.4-7.8(25℃)
人造海水的成分：氯化钠24.6g，氯化钾0.67g，CaCl2·2H2O 1.36g，MgSO4·7H2O 6.29g，MgCl2·6H2O 4.66g，碳酸氢钠0.18g，去离子水1.0L，最终pH7.8-8.2(25℃)
b)操作步骤：
从南极地区的席尔马赫绿洲采集表层土壤并全程存放在-20℃条件下转运至印度孟买戈尔甘地区的皮拉马尔生命科学有限公司(Piramal Life SciencesLimited，Goregaon，Mumbai，India)。先将土壤样品存放在-20℃～-22℃的环境下，然后在室温(23-27℃)下解冻用于微生物的分离。在100mL的消毒过的烧瓶中将土壤样品(约1g)悬浮在25mL的消毒过的含1％质量分数的蛋白胨水溶液中。将烧瓶涡旋转动30s。连续稀释消毒过的含1％质量分数的蛋白胨水溶液直至土壤浓度为10-5g/L。取100μL稀释度为10-5g/L的样品溶液扩散在改良过的人造海水琼脂表面。将培养板在室温(23-27℃)下孵育直至能观察到菌落。经过一个半月的孵育，将培养板上的菌落划线至在75％的人造海水[AccumixTm](AS-AIA)中制备的含有放线菌分离琼脂[Hi Media]的佩特里细菌培养皿中。分离出的菌种经过纯化编号为PM0626271。菌种PM0626271即从正在生长的微生物群体中分离出得到单隔离体。
实施例2
菌种PM0626271的提纯
a)提纯培养基的组成(放线菌分离琼脂：以1.5％冻琼脂来琼脂化获得)：
甘油5.0mL，酪蛋白酸钠2.0g，L-天冬酰胺0.1g，丙酸钠4.0g，磷酸氢二钠0.5g，硫酸镁0.1g，硫酸亚铁0.001g，水1.0L(包括750mL的人造海水及250mL的去离子水)，琼脂粉末15.0g，最终pH 7.4-7.8(25℃)。
人造海水的成分：氯化钠24.6g，氯化钾0.67g，CaCl2·2H2O 1.36g，MgSO4·7H2O 6.29g，MgCl2·6H2O 4.66g，碳酸氢钠0.18g，去离子水1.0L，最终pH7.8-8.2(25℃)
b)操作步骤：
将菌种PM0626271在含有放线菌分离琼脂(含有75％的人造海水盐类)的佩特里细菌培养皿中划线。将佩特里细菌培养皿在25℃环境下孵育10天。将佩特里培养皿中长出的菌落的其中一个转移到含有在75％人造海水中制备的放线菌分离琼脂的新鲜斜面培养基中。将斜面培养基在25℃环境下孵育10天。
实施例3
生产菌株-菌种PM0626271的维持
a)培养基的组成(放线菌分离琼脂)：
甘油5.0mL，酪蛋白酸钠2.0g，L-天冬酰胺0.1g，丙酸钠4.0g，磷酸氢二钠0.5g，硫酸镁0.1g，硫酸亚铁0.001g，水1.0L(包括750mL的人造海水及250mL的去离子水)，琼脂粉末15.0g，最终pH 7.4-7.8(25℃)。
人造海水的成分：氯化钠24.6g，氯化钾0.67g，CaCl2·2H2O 1.36g，MgSO4·7H2O 6.29g，MgCl2·6H2O 4.66g，碳酸氢钠0.18g，去离子水1.0L，最终pH7.8-8.2(25℃)
b)将培养基通过加热彻底溶解，然后将产生的溶液转移到试管中，并在121℃环境下灭菌30分钟。将试管冷却并放在斜面位置固化形成斜面培养基。使用钢丝图将菌种PM0626271划线至培养基的琼脂斜面上，然后将斜面培养基在27℃-29℃环境下孵育直至观察到菌落较好的生长为止。将生长良好的培养基放到冷藏库中4℃-8℃保存。
实施例4
菌种PM0626271在摇瓶中的发酵
a)种子培养基(AS-274(1))的组成：
葡萄糖15g，玉米浆5g，蛋白胨7.5g，酵母提取物7.5g，碳酸钙2.0g，氯化钠5.0g，用750mL人造海水及250mL去离子水调节体积。
b)将上述培养基分成40mL每份放置在500mL的锥形瓶中，加压在121℃条件下灭菌30分钟。将锥形瓶在斜面上冷却至室温(23-27℃)，再用接种环挑取生长良好的生产菌(菌种PM0626271)至每个锥形瓶中，最后置于摇床上以230rpm-250rpm、29-31℃条件下摇72h来进行种子培养。
c)生产培养基的组成(AS 36P(1))：
可溶性淀粉20g，葡萄糖15g，酵母提取物2g，蛋白胨3g，碳酸钙2g，硫酸铵0.5g，玉米浆2g，氯化钠2g，磷酸镁5g，1g/L的氯化钴溶液取适量至生产培养基中氯化钴浓度为1mL/L，微量盐溶液1mL/L，用含有75％的人工海水及25％的去离子水配置至生产培养基的体积为1L。
d)将500mL锥形瓶中40mL每份的生产培养基在121℃条件下加压灭菌30min，再冷却至29℃-30℃，最后将上述步骤b)中得到的种子培养基加入生产培养基中(种子培养基占生产培养基体积的5％)进行接种。
e)发酵参数：
将生产瓶置于摇床上在29℃环境下以220rpm的转速孵育96h。采集生产瓶中的培养液，每个生产瓶中用相同体积的甲醇稀释后在29℃摇晃1h后再在3500rpm的转速下离心半小时。取上层清液用于抗菌琼脂扩散分析以监测活性。
通过使用琼脂扩散法检测产物抵抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)E710(MRSA)和/或屎肠球菌(Enterococcus faecium)R2(VRE)的生物活性来衡量发酵培养液中化合物I(a)和化合物I(b)的产量。收集的发酵液的pH为7.0-8.0。收集发酵液并将整个发酵液进行化合物I(a)和化合物I(b)分离和提纯。
实施例5
用于发酵的摇瓶中的种子培养基的制备
a)种子培养基(AS-274(1))的组成
葡萄糖15g，玉米浆5g，蛋白胨7.5g，酵母提取物7.5g，碳酸钙2.0g，氯化钠5.0g，用750mL人造海水及250mL去离子水调节体积。
b)将上述培养基分成200mL每份放置在1000mL的锥形瓶中，加压在121℃条件下灭菌30分钟。在斜面上将锥形瓶冷却至室温(23-27℃)，再用接种环挑取生长良好的生产菌(菌种PM0626271)至每个锥形瓶中，最后置于摇床上以230rpm-250rpm、29-31℃条件下摇70-74h以获得种子培养基。
实施例6
发酵罐中菌种PM0626271的培养
a)生产培养基的组成：
人工海水(人工海水盐28.32g)(75％)，可溶性淀粉20g，葡萄糖15g，酵母提取物2g，蛋白胨3g，碳酸钙2g，硫酸铵0.05g，玉米浆2g，氯化钠2g，磷酸镁5g，1g/L的氯化钴溶液取适量至生产培养基中氯化钴浓度为1mL/L，微量盐(微量盐母溶液中含有硫酸铜7g，硫酸亚铁1g，二氯化锰8g，硫酸锌2g，去离子水1.0L)1mL/L，去离子水1.0L，pH 6.5-7.5(灭菌前)。
b)将100L的生产培养基连同作为消泡剂的30mL的羟基聚丙烯酸酯(desmophen)置于150L的发酵罐中，原位121℃灭菌30分钟，冷却至29℃-30℃。再加入2.5-3.5L的上述制备的种子培养基(实施例5)进行接种。
c)发酵参数：发酵过程中温度29-30℃、搅拌器转速100rpm、通气量60lpm，70-74h后收集发酵液。通过使用琼脂扩散法检测抵抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)E710(一种甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)和/或屎肠球菌(Enterococcus faecium)R2(VRE)的生物活性来定量衡量发酵培养液中化合物I(a)和化合物I(b)的产量。收集的发酵液的pH为7.5-8.0。取样结束后，将整个发酵液进行溶剂萃取。
实施例7
化合物I(a)和化合物I(b)的分离和提纯
以1∶1的体积比使用醋酸乙酯萃取整个发酵液(分成10L一批)。有机相和水相分离后，将有机相进行蒸发除去溶剂得到粗的醋酸乙酯提取物(1.5g)。使用快速色谱法(硅胶：30g，溶剂：甲醇氯仿的不连续梯度溶液，流速：15mL/min)对粗提取物进行处理。使用1％-5％的甲醇氯仿溶液洗脱得到活性化合物，浓缩后得到次级纯化合物(250mg)。最后使用重复的正向高效液相制备色谱来进一步提纯。
高效液相制备色谱条件：
色谱柱：Eurospher二氧化硅(10□，20×250mm)
洗脱液：甲醇∶氯仿(体积比：5∶95)
流速：20mL/min
紫外检测的波长：250nm
滞留时间：化合物I(a)：5-6分钟
化合物I(b)：8-10分钟。
使用对E.faecium R2和/或S.aureus 3066抗性的生物鉴定法和/或分析的HPLC(analytical HPLC)来检测流份的纯度。将含有化合物I(a)和化合物I(b)的洗脱液分别汇集，在减压条件下除去溶剂浓缩得到40mg化合物I(a)和3mg化合物I(b)。
分析的HPLC条件：
色谱柱：Eurospher RP-18，(3□，4.6x125mm)
溶剂系统：15分钟内使用浓度梯度0-100％的乙氰水溶液洗脱，然后用100％的乙氰洗脱5分钟
流速：1mL/min
紫外检测的波长：245nm
滞留时间：化合物I(a)：12-13分钟
          化合物I(b)：11-12分钟。
A.化合物I(a)的物理和光谱性质：
外观：白色粉末
熔点：240℃(开始分解)
溶解性：氯仿、醋酸乙酯、甲醇中可溶，水中不可溶
MS[HR-ESI(+)MS)]m/z：1650.4858(M+H)
分子量：1649.5
分子式：C71H83N19O18S5
IR(溴化钾)：3386，2927，1648，1507，1206，756，666cm-1
1H NMR：参考表1和图1
13C NMR：参考表2和图2
B.化合物I(b)的物理和光谱性质：
外观：白色粉末
溶解性：氯仿、醋酸乙酯、甲醇中可溶，水中不可溶
MS[HR-ESI(+)MS)]m/z：1674.4787(M+H)
分子量：1651.50
分子式：C71H85N19O18S5
1H NMR：参考表3和图3
表1
500MHz下化合物I(a)在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的1H NMR数据
Figure BDA0000157346680000161
Figure BDA0000157346680000171
表2
75MHz下化合物I(a)在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的13C NMR数据
  信号(signal)   □   信号   □   信号   □
  1   12.11   25   64.45   49   144.61
  2   13.74   26   64.73   50   148.17
  3   14.1   27   65.69   51   148.45
  4   14.8   28   65.95   52   151.89
  5   16.48   29   70.27   53   152.76
  6   17.11   30   77.1   54   155.45
  7   17.27   31   101.45   55   157.9
  8   17.55   32   101.45   56   159.0
  9   20.9   33   102.6   57   160.04
  10   23.13   34   116.52   58   160.36
  11   27.56   35   120.63   59   161.01
  12   27.56   36   121.59   60   163.75
  13   29.04   37   123.28   61   164.46
  14   33.24   38   123.87   62   164.5
  15   46.17   39   123.87   63   166.6
  16   50.14   40   125.48   64   167.13
  17   51.3   41   126.03   65   167.95
  18   53.91   42   126.69   66   168.47
  19   53.91   43   128.24   67   168.67
  20   55.8   44   130.34   68   170.35
  21   57.32   45   130.98   69   170.35
  22   58.8   46   131.14   70   171.63
  23   62.42   47   132.39   71   172.0
  24   62.73   48   141.85
表3
500MHz下化合物I(b)在CDCl3∶CD3OD(4∶1)溶剂中的1H NMR数据
Figure BDA0000157346680000181
Figure BDA0000157346680000191
化合物I(a)和化合物I(b)的生物学评估
体外分析
实施例8
通过全国临床实验标准(2000)委员会指定的宏观培养基稀释法(Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically-Fifth Edition：Approved Standard M7-A5.NCCLS，Wayne，PA，USA)通过检测化合物I(a)和化合物I(b)对抗菌群的最小抑菌浓度(minimum inhibitoryconcentration，MIC)来检测两种化合物的体外潜力。使用Muller-Hinton培养基作为营养培养基，除非另有说明。使用菌种PM181104(PCT公布号：WO2007119201)作为所有的体外实验公知的标准菌种。将化合物I(a)和化合物I(b)溶入氯仿(占母液体积的5％)中，使用甲醇(占母液体积的95％)洗脱制备菌种母液。
结果：
获得的结果如表4和表5中所示，结果表明化合物I(a)和化合物I(b)具有治疗细菌感染的实用性。
表4：化合物I(a)对抗菌群的最小抑菌浓度(MIC)数值
Figure BDA0000157346680000192
Figure BDA0000157346680000201
Figure BDA0000157346680000211
表5：化合物I(a)和化合物I(b)对抗菌群的最小抑菌浓度(MIC)数值
表4和表5中的缩写代表：
S：葡萄球菌属(Staphylococcus)
E：肠球菌属(Enterococci)
实施例9
抗分枝杆菌的活性评估
分析方法参考J.Clin.Microbiol.，1999，37，1144.中的报道。
将50μL的细菌(参表6)悬浮液连同等体积的MacFarlands 2号标准溶液(MacFarlands no.2 standard)(对大于5×107CFU/mL的细菌溶液具有反应)分别加入至400μL的含有和不含有化合物I(a)和化合物I(b)的G7H9溶液中(在化合物I(a)和化合物I(b)的浓度为0.5μg/mL，5μg/mL and 10μg/mL下分别测试)，然后在37℃下孵育72h。在50uL的高效价荧光素酶报告相(high titerLuciferase reporter phage)(phAE 129)孵育后，将40μL的0.1M的氯化钙加入至所有的试剂瓶中，再在37℃下孵育4h。然后从每个试剂瓶中取100μL的混合液加入至分光光度计的比色皿中，加入等体积的工作D-荧光素(working D-luciferin)(在0.5M的柠檬酸钠缓冲液中的浓度为0.3mM，pH为4.5)溶液。10秒后待溶液在分光光度计(Monolight 2010)中整合后测量相对光单位(Relative Light Units，RLUs)。
每个样品测两次取平均，再同对照组比较计算每个样品的相对光单位减少的百分比。重复试验直至对照组的平均相对光单位降至1000。有活性化合物存在的实验组对比无活性化合物的对照组，50％的相对光强度的降低表明化合物具有抗分支杆菌活性。
表6：化合物I(a)和化合物I(b)的抗分支杆菌活性
Figure BDA0000157346680000221
结论：化合物I(a)和化合物I(b)具有对TB(H37RV)标准菌株和多药物抗药性(MDR)(具有对4中标准抗生素的抗药性：链霉素(Streptomycin)，异烟肼(Isoniazid or Isonicotinyl hydrazine)，利福平(Rifampicin)和乙胺丁醇(Ethambutol))的结核分枝杆菌的有效抗性。

Claims (19)

1.一种化学式为I(a)或化学式为I(b)的化合物：
Figure FDA0000157346670000011
化学式I(a)中R为化学式I(b)中R为
Figure FDA0000157346670000013
或其相关的立体异构体、或其相关的互变异构体或其相关的医药上可接受的盐类。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是从含有属于链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)的微生物发酵液中分离得到的。
3.化学式为I(a)的化合物或化学式为I(b)的化合物或其相关的立体异构体、或其相关的互变异构体或其相关的医药上可接受的盐类，其特征在于，
(i)化合物I(a)通过如下参数标定：
(a)分子量为1649.5，
(b)分子式为C71H83N19O18S5，
(c)1H核磁共振光谱如表1中描述，以及
(d)13C核磁共振光谱如表2中描述；以及
(ii)化合物I(b)通过如下参数标定：
(a)分子量为1651.5，
(b)分子式为C71H85N19O18S5，以及
(c)1H核磁共振光谱如表3中描述。
4.一种如权利要求1或3所述的化学式为I(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物的制备方法，包括将链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)微生物或其变种或其突变体有氧条件下浸没在添加有碳源和氮源的营养培养基中进行发酵生产化学式为I(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：
(a)将链霉菌属(PM0626271/MTCC 5447)微生物或者其变种或其突变体进行培养，然后从发酵液中分离化学式为I(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物中一种或多种，以及
(b)提纯化学式为I(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物中一种或多种。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括将化学式为I(a)的化合物、化学式为I(b)的化合物或二者一起进行转化成医药上可接受的盐类的过程。
7.一种药物组合物，包括有效剂量的如权利要求1、2或3中任一项所述的至少一种化合物，以及至少一种医药上可接受的辅药或载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的存在形式为片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、乳膏剂、软膏、凝胶、乳状剂、悬浮液或者注射用溶液。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其用于预防或治疗细菌感染的用途。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，引起细菌感染的细菌属于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属或分支杆菌属。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于葡萄球菌属的细菌具有甲氧西林抗药性、万古霉素抗药性或同时具有甲氧西林和万古霉素的抗药性。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于肠球菌属的细菌具有万古霉素抗性。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于分支杆菌属的细菌具有多药物抗药性。
14.如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物用于预防和治疗细菌感染的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述引起细菌感染的细菌属于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属或分支杆菌属。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于葡萄球菌属的细菌具有甲氧西林抗药性、万古霉素抗药性或同时具有甲氧西林和万古霉素的抗药性。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于肠球菌属的细菌具有万古霉素抗性。
18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于分支杆菌属的细菌具有多药物抗药性。
19.使用一种或多种如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物生产预防和治疗细菌感染疾病药物的应用。
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