CN102568995A - 离子迁移谱的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及离子迁移谱的装置和方法，其中提供了一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，包括多个方面：其中具有迁移空间的迁移管和在迁移空间中至少两条不同长度的离子分离路径；其中具有螺旋离子分离路径的直迁移管；围绕轴向延伸内电极组间的螺旋离子分离路径；和根据离子迁移率分离离子的迁移管，其中工作中施加旋转弧形电场来分离具有离子迁移率的离子，从而使得迁移管中所述离子的旋转速度与旋转弧形电场的旋转速度相匹配。还提供了多种根据离子迁移率分离离子的方法。

Description

离子迁移谱的装置和方法

技术领域

本发明涉及离子迁移谱(IMS)的装置和方法，包括离子迁移谱仪。本装置和方法可适用于与质谱(MS)联用，例如IMS/MS联用装置。

背景技术

众所周知，离子迁移谱仪通常包含迁移管，其中离子在恒定施加的电场影响下引起迁移。已经提出迁移管的多种结构。例如，迁移管可包含一系列沿光谱仪的长度轴向间隔分布的环形电极，其中相邻的环形电极之间保持恒定的电位差以便产生轴向的恒定电场。离子脉冲进入迁移管中，其中包含缓冲气体，并且当离子们在管内迁移时，受恒定电场的影响得到恒定迁移速度并且根据其离子迁移率在轴向分离。所述缓冲气体通常被布置为沿离子迁移的相反方向流入。

离子迁移谱仪可单独作为用于离子分离的装置或者其可用于所谓IMS联用装置与其他离子分离装置联合使用。IMS联用装置的实例包括基于液相色谱IMS(LC-IMS)、气相色谱IMS(GC-IMS)和IMS质谱(IMS-MS)的IMS联用装置。后一类型的装置为强有力的分析工具，其通过使用质谱进一步分离和/或识别离子迁移谱峰值。两个以上的独立设备也可组合，例如，GC-IMS-MS。

离子迁移谱仪可在大气压下操作(参见例如US5162649)并且分辨率最高可达到150(参见例如Wu et al.，Anal.Chem.1998，70，4929-4938)。但是，在更低压强下更适合操作IMS-MS联用装置(参见例如US5905258和WO01/64320)来提高分离速度和减少离子耗失。离子迁移谱仪在更低压强下的操作通常导致较大的扩散耗失以及降低分辨率。为了解决扩散耗失的问题，可将RF赝势电位(pseudo-potential)阱置于迁移管内，以将离子局限于径向，从而用作离子通道并可用于有效运送离子(参见例如US6630662)。

在离子迁移谱仪的改进中，US6914241描述了如何根据其离子迁移率通过逐步施加沿离子迁移谱仪长度方向的瞬态直流电压或包含多个轴向间隔电极的RF离子通道分离离子。离子迁移谱仪可包含RF离子通道，例如多极棒装置或堆积环装置。离子通道在轴向被分割以便独立的瞬态直流电势可施加于各分区。所述瞬态直流电势叠加到RF电压之上，用于限制离子径向的和/或任何恒定的直流偏置电压。瞬态直流电势由此产生所谓的行波，它沿离子通道的长度方向轴向移动并且使离子沿离子迁移谱仪的长度方向移动。

以上类型的离子迁移谱仪中，离子沿离子通道方向迁移并且根据其离子迁移率分离离子。但是，为了达到高分辨率或者在相对低压下的离子迁移分离高分辨率，如下文更详细的描述，需要使用较长的迁移管来保持所谓的低场极限。

为了在RF离子通道内根据其离子迁移率沿轴向方向来分离离子，可产生垂直于径向RF场的轴向直流电场用于径向约束。如果施加了恒定轴向电场E用于移动离子沿着并且通过含气体的离子通道，则离子将根据：

V＝E*K    (等式1)

产生特征速度V，其中K为离子迁移率。

在其中离子不能从驱动场得到足够动能的所谓的低场环境下，为了保证离子的迁移分离，E(V/m)和背景气压强P(mbar)的比应保持在低于大约200V/(m*mbar)。同时，根据离子迁移率(FWHH)的分离分辨率R受限于扩散并且可以近似表示为：

$R=\frac{1}{2}\sqrt{\frac{\mathrm{ezEL}}{\mathrm{\κT}}}$ (等式2)

其中z为离子的电荷价态，L为分离长度(m)，T为背景气温度(绝对温度)，e为元电荷(1.602*10^-19库仑)以及κ为玻尔兹曼常数(1.38*10-²³J/K)。更精确的计算参见例如G.E.Spangler，“Expanded Theory for the resolving power ofa linear ion mobility spectrometer”，Int.J.Mass Spectrom.220(2002)399-418。由于E的增加受到低场条件的限制，T的降低与繁琐的制冷工艺相关，由此可见提高R唯一的方法为增加分离长度L。但是，增加分离长度会由于通常空间被限制而成为问题。

现有技术WO2008/104771，GB2447330和GB2457556提出通过卷曲离子迁移管来解决增加分离长度的问题。但是，那种情况下迁移管的结构变得复杂并且在不必迁移分离的情况下离子也不能快速迁移通过光谱仪。

因此，由此可见有必要改进离子迁移谱仪，特别需要提供能够增加分离长度的离子迁移谱仪并且尤其特别需要提供能够增加分离长度但是结构不复杂的离子迁移谱仪。基于以上背景，提出本发明。

发明内容

本发明一方面提供了一种拥有至少两条不同长度的离子分离路径的用于根据离子的迁移率来分离离子的离子迁移谱仪。

本发明另一方面提供了一种根据离子的迁移率来分离离子的方法，包括：

提供其中拥有至少两条不同长度的离子分离路径的迁移管；

选择一条离子分离路径用于离子流入；并且

使离子沿所选离子分离路径而行以及根据离子的迁移率沿着所选离子分离路径分离离子。

优选的，所述至少两条离子分离路径与电场产生装置接近，所述电场产生装置用于切换操作条件，从而提供一种对应第一长度的第一路径的分离电场条件以及另一种对应不同于第一长度的第二长度的第二路径的不同的分离电场条件。

根据本发明的另一方面为提供了一种根据离子的迁移率来分离离子的离子迁移谱仪，具有电场产生装置用于切换操作条件，以提供一种对应第一长度的第一路径的第一分离电场条件以及对应不同于第一长度的第二长度的第二路径的不同的第二分离电场条件。

根据本发明的另一方面为提供了一种根据离子的迁移率来分离离子的离子迁移谱仪，包含其中具有螺旋离子分离路径的直迁移管。

根据本发明的另一方面为提供一种根据离子的迁移率来分离离子的方法，包含：

提供直迁移管；

使离子在迁移管内沿螺旋离子分离路径而行并根据其离子迁移率沿螺旋离子分离路径分离离子。

根据本发明的另一方面为提供了一种根据离子的迁移率来分离离子的离子迁移谱仪，包含环绕沿内轴延伸电极组件的螺旋离子分离路径。

根据本发明的另一方面为提供一种根据离子的迁移率来分离离子的方法，包含：

提供迁移管内环绕沿内轴延伸电极组件的螺旋离子分离路径；以及

使离子在迁移管内遵循螺旋离子分离路径并且根据离子的迁移率沿螺旋离子分离路径分离离子。

根据本发明的另一方面为提供了一种根据离子的迁移率来分离离子的离子迁移谱仪，具有迁移管内的螺旋离子分离路径，其中旋转弧形电场被施加于具有离子迁移率的待分离离子以便其迁移管内的旋转速度与旋转弧形电场的旋转速度相匹配。

根据本发明的另一方面为提供一种根据离子的迁移率来分离离子的方法，包含：

提供迁移管内螺旋离子分离路径用于根据离子的迁移率不同来分离离子；

使离子在迁移管内遵循螺旋离子分离路径并且沿螺旋离子分离路径根据其离子迁移率来分离离子；以及

在迁移管内施加旋转弧形电场用于使具有离子迁移率的待分离离子分离，所述离子迁移率使得其迁移管内的旋转速度与旋转弧形电场的旋转速度相匹配。

优选的，至少有两条不同长度的离子分离路径的离子迁移分离光谱仪包括第一条直线的离子分离路径和第二条螺旋的离子分离路径。更优选，第二条离子分离路径比第一条离子分离路径长。

有利的，本发明解决了如何用简单的构造在有限空间内增加离子迁移分离长度的问题。由此可见本发明某些实施方式中在一个迁移管中提供至少两条离子分离路径(也就是，离子轨迹)，优选包含一条曲线的离子分离路径，更优选螺旋离子分离路径。这种结构允许多个独立运行模式。一条离子分离路径，例如曲线或螺旋路径，可提供离子迁移的高分辨率和较低的速度的长分离路径。至少有一条另一路径，例如可为直线，可例如提供更短的分离路径，其与螺旋路径相比有离子迁移的低分辨率和较高的速度。在本发明的某些实施方式中由此更适用于提供具有至少两条不同长度的离子分离路径的离子迁移谱仪，由此允许至少两个不同的分辨率和两个不同的分离速度，尤其是在低场环境下的轴向电场中。本发明相应地进一步提供一种速度和/或分辨率可切换模式的离子迁移谱仪和离子迁移谱的方法。所述迁移管本身优选直的而不是卷曲的，因此与现有技术中的卷曲迁移管相比构造更简单。

迁移管优选直迁移管并且在与传统直迁移管相似长度的直迁移管中螺旋离子分离路径能够有利于得到更高的分辨率，曲线或螺旋离子分离路径的长度要比迁移管的长度更长。本发明在有限的空间内能够提供长分离路径长度，以及因此得到高的离子迁移分离的分辨率。

在某些优选的实施例中，本发明根据离子迁移率过滤离子并且耦合所过滤的离子至进行进一步离子分离和/或鉴定的装置，优选质谱仪。

本发明的其它优势包括当不需要迁移分离时可以使离子快速传输通过离子迁移谱仪。这可与迁移分离结合使用，例如用于加入迁移备选物种的内标。

本发明离子迁移谱仪待分离的离子一般通过后文所述的离子源产生。产生的离子通过注射装置射入离子迁移谱仪，如包括离子光学的注射装置，其可包括如注射多极。

离子迁移谱仪可包含离子存储装置或部件以向其中引入待分离离子，如在离子源之后，离子存储装置或部件在此具有离子存储空间。离子存储装置或部件优选包含离子阱。离子存储装置或部件优选用于离子的可控存储和离子释放进入离子迁移谱仪的迁移管进行分离，优选作为离子脉冲，也就是优选为脉冲离子存储装置或部件。离子存储装置或部件优选配置成当其轴端之间施加电压差时存储空间可提供轴向场梯度。从而存储空间的轴向场梯度可将存储空间中的离子沿轴向移动到离子迁移谱仪的迁移管中分离。离子可存储于存储装置或部件直至需要时注入迁移管。因此，优选离子存储装置或部件优选有离子进入迁移管的可控门控，例如采用门控电极。由以上优选实施例可知，离子迁移谱仪优选包含脉冲离子注射器，可提供例如上述离子存储装置用于离子脉冲注射进入迁移管。

优选，离子迁移谱仪包含迁移管，在迁移管中具有离子分离路径。在此迁移管定义为在其中离子可根据离子迁移率分离的迁移空间。迁移空间优选包含用于离子迁移分离的气体。

因而在某些实施例中，迁移管中包含迁移空间至少可提供两条离子分离路径。更优选，第一离子分离路径为直线，更进一步优选，基本上沿轴向运行通过迁移管。更优选，第二离子分离路径为曲线，更优选螺旋，更进一步优选螺旋路径的轴向基本上与迁移管长度方向共轴。长度优选径向位于迁移管中心。对于离子的轴向迁移，优选使用过程中在迁移管中施加轴向电场梯度(轴向直流电场)。轴向电场梯度可由例如迁移管轴端之间施加的直流压差提供。

优选，迁移管为直的。应认识到在此的“直”是指至少为实质直线以及从严格意义上的几何学直线构型衍生的直因而也是允许的。迁移管优选包含轴向延伸的外管。迁移管更优选包含轴向延伸的外电极组件此处界定迁移管空间。因此，在某些实施例中，外电极优选为外管。外管或电极更优选为圆柱形。外电极优选包含电阻材料，也就是至少在其内表面上，更优选外电极由电阻玻璃制成。应用中，外电极为电阻材料，优选在外电级轴端之间施加电压以便产生轴向电压梯度，由此促使离子从迁移管的轴向入口端向轴向出口端移动，也就是促使离子的轴向移动。其他实施例中，选择其一或除外电极提供轴向的电压梯度之外，轴向电压梯度也可由内电极提供，例如仅由内电极提供。下文将更详细介绍由内电极提供的轴向电压梯度。

离子迁移谱仪优选包含置于迁移管内轴向延伸的内电极组件。外电极或管优选环绕内电极组件。在这些实施方式中的迁移空间置于外管或迁移管电极和内电极组件之间，也就是环绕内电极组件。内电极组件优选置于外管或与外管共轴的电极中。内电极组件更优选为圆柱体形式。因此，迁移管更优选包含两个共轴圆柱体，其中迁移空间介于共轴圆柱体之间，圆柱体包含外部圆柱体作为外电极以及内部圆柱体作为内电极组件。因而，在这些实施例中的曲线或螺旋离子分离路径位于共轴圆柱体之间的迁移空间中并且环绕内部圆柱体。

使用时，离子轴向移动通过迁移管的迁移空间，其移动方式将在下文中详细描述。随着离子移动通地迁移空间其根据迁移率被分离。由于离子轴向移动，离子优选径向受限。使用RF电场时离子优选径向受限。对于径向受限，优选在迁移管中另外施加径向电场梯度(径向直流电场)，例如在迁移管外电极和内电极组件之间施加直流压差，例如，用在迁移管外电极和内电极组件之间施加的直流压差驱动离子向内电极组件移动。对于RF径向场，迁移管优选包含一个或多个RF电极用于通过提供RF径向场对离子径向限定。RF电极提供与所加直流压差的径向效应相对的RF势垒，如迁移管外电极和内电极组件之间施加的直流压差。一些实施例中，RF电极可结合施加其上的直流(DC)和RF从而既提供直流径向电场梯度又提供RF径向电场。优选的实施例中，内电极组件优选包含环绕于轴向延伸迁移管的中心轴(也就是长轴)的RF电极空间，优选平行于长轴，即轴向。RF电极优选等距环绕于迁移管的中心(长轴)。例如，RF电极可间隔环绕于内电极组件(但与其分离)，也就是，离子分离路径径向位于RF电极的外部。RF电极，使用中至少施加一个RF电压，从而提供RF势垒用于阻止离子与内电极组件碰撞，例如，压差施加于迁移管外部电极和内电极组件之间使离子向内电极组件移动。另外，或可选择，RF电极可能等间隔环绕于接近外电极组件的内表面(但与其分离)，于此使用中通过施加的RF提供RF势垒用于阻止离子与外电极组件碰撞，例如，压差施加于迁移管外部电极和内电极组件之间使离子向外电极组件移动。RF电极可方便地由线圈组成。使用中，相邻的RF电极对优选提供反相RF电压。由上述可知，通过使用一个或多个RF电极与内电极组件和/或外电极组件耦合的方式在迁移管内使用径向直流场结合RF场，离子可能在迁移管内径向受限。

在另一个优选实施例中，通过在整个内电极组件施加RF场并且由此在迁移管内产生准电势，其中RF通过内电极组件内放置一个或多个RF电极与内电极组件耦合，离子可在迁移管内径向受限。类似地，通过RF电极或接近外电极组件放置的电极，RF可与外电极组件耦合在迁移管中产生准电势。上述所有径向场效应的组合影响使得在所述迁移管中具有径向电场，其在迁移空间半径中具有最小电势，从而向所述最小电势提供径向限制。

所述可切换电场产生装置包括一个或多个下文所述的电极。

所述离子迁移谱仪优选包括径向电场来在所述迁移管中轴向驱动离子，也就是沿所述迁移管长轴。为此目的，所述离子迁移谱仪优选包括轴向驱动电极，其优选绝缘电极，用于对离子产生轴向驱动力，也就是在迁移管中轴向驱动所述离子。所述轴向驱动电极可为连续或分段的。尤其在所述轴向驱动电极为分段情况下，不需要电阻性的，而是由导电材料制成，在连续段之间施加阶跃电压来提供轴向电场。所述轴向驱动电极可为线型，或更优选为如下详细所述的螺旋型，每种情况下都是沿轴向方向延伸。在一些实施例中，所述迁移管的外电极至少部分形成轴向驱动电极，其可为电阻性的。当轴向驱动电极为螺旋型时，其优选沿所述迁移管轴向延伸，通过螺旋其形成与所述迁移管长度轴基本上共轴的轴。

所述离子迁移谱仪优选包括至少一个引导电极用于产生引导电势势垒引导所述离子沿分离途径而非直路径，如引导所述离子沿螺旋路径。因此，在该实施例中，所述引导电极优选曲线电极，最优选螺旋电极。所述引导电极优选螺旋电极提供的路径比通过所述迁移管的直线路径更长，因此相比沿直路径通过所述迁移管，当离子沿所述引导电极提供的路径时离子分离具有更高的分辨率。其中所述引导电极为螺旋形优选沿迁移管轴向延伸，更优选其所形成的螺旋其轴向基本上与迁移管的长轴共轴。引导电极可为连续或为分段的。引导电极优选施加可切换电压，由此允许引导电极势垒可切换开或关。该特征有利于在迁移管内建立两条独立路径，例如引导电势势垒开关关闭的路径(例如直线路径)以及引导电势势垒开关开启的路径(例如螺旋路径)。两条路径都出现时，螺旋轴向驱动电极和螺旋引导电极可设置形成双螺旋，优选双螺旋的轴与迁移管的长轴基本上共轴。某些优选的实施例中螺旋引导电极可以围绕内电极组件。引导电极可导电或绝缘，优选绝缘。

内电极组件优选还包括内部支撑体，尤其为圆柱体，更优选沿迁移管的长度方向延伸。这种内部支撑体或圆柱体优选由介电材料制成。内部支撑体或圆柱体优选其上负载如上所述以及下文详细描述的轴向驱动电极和/或引导电极。但是，在某些实施例中，外部的圆柱体可在其上(例如在其内表面上)附加或可选择加载如上所述以及下文详细描述的轴向驱动电极和/或引导电极。

优选地，特别是用于高分辨分离模式，光谱仪包含弧形电场电极，优选沿迁移管轴向延伸，以及位于迁移管长轴周围，也就是围绕长轴弧形间隔开。弧形场电极优选相对于长轴等弧形间距。弧形场电极可方便地由导电带的形式提供。弧形场电极可出现在迁移管外部管或电极的内部表面，或位于内电极组件的外表面。弧形电场电极优选相互平行延伸，更优选其轴向延伸。使用时，优选每个弧形电场电极有可独立对其施加的可切换电压，由此提供弧形电场。弧形电场为旋转的而不是静态场，其通过逐步施加独立可切换电压至弧形电场电极来实现，也就是以瞬态波形式。

在迁移管的出口，也就是离子根据离子迁移率分离后，分离的离子从迁移管提取，例如，通过出口门控电极来脉冲提取。离子提取后，可进入一个或多个其他的离子处理(例如质谱，如质量筛选、离子存储和/或质量分析，包含或不包含离子碎裂)和/或检测阶段。例如，多种联用装置结构可结合本发明的离子迁移谱仪，例如IMS/MS或IMS/MS/MS或IMS/(MS)ⁿ，其中IMS定义为本发明的离子迁移谱仪部分和质谱仪的MS部分。

本发明的离子迁移谱仪可在多种不同模式下操作。

在一种所谓的传输模式的操作模式中，离子被允许在轴向场推动下迁移通过迁移管但是没有离子迁移率分离。或者说，传输模式下光谱仪只作为简单的离子导管。

在离子迁移分离的低分辨率操作模式下，可提供与已有离子迁移谱仪的直线路径相似的离子迁移分离分辨率，光谱仪以传输模式的方式操作除了离子优选脉冲注入迁移管并且离子在迁移管传输时根据离子迁移率分离。在这种低分辨率模式下，引导电极的电压开关关闭，或者设置低值，导致没有实质上的势垒影响离子的轴向移动。因此，在这种低分辨率离子迁移分离模式下，离子轴向迁移基本为直线通过迁移管。

在高分辨率操作模式下，离子迁移分离的高分辨率模式使用引导电极来提供更长的分离路径，也就是更高的分辨率，优选螺旋分离路径。在高分辨率模式下，与低分辨率模式一样，离子优选以脉冲注入迁移管并且离子在迁移管内传输时在轴向电场梯度的影响下根据离子迁移率分离。引导电极电压打开以便产生电压势垒阻止离子的纯轴向移动，而是离子必须沿势垒进行，优选基于螺旋引导电极的螺旋。高分辨率模式优选在迁移管内施加螺旋弧形电场来操作。因而，弧形场电极优选在这种模式下操作使电压以逐步施加的方式独立地对其施加来提供环绕弧形电场(也就是弧形方向场)在弧形电场内的弧形方向驱动离子。优选提供环绕弧形电场以使其跨越一个小于360度的扇形区(也就是弧形方向)，例如240度。这可通过施加合适的电压来实现，优选大体上相同的电压，施加到三个中的两个有相同弧度间隔的弧形场电极而剩余的一个区域具有不同的或没有电压。环绕弧形场的环绕速度(也就是在弧形方向)优选与选择的离子迁移率K的离子的环绕速度同步，也就是，以便环绕弧形场和所选离子迁移率的离子同相位，以便这些离子沿螺旋路径移动通过迁移管然而其他离子迁移率的离子与弧形场反位相并且在光谱仪内逐渐减慢或耗失。采用这种环绕电场可提供过滤效果，以便只有所选离子迁移率的离子通过光谱仪而其他离子被过滤。高分辨率过滤模式中，环绕弧形场外部电场区域优选为离散场以便这一其余扇形区的离子耗失于迁移管壁。离散场可例如通过直流径向场梯度来提供，引导离子耗失在迁移管壁。高分辨模式下可选择与阱联合操作以便离子的环绕速度相比减慢或加快，即与环绕弧形电场反相位然而保留捕获在迁移管中。所述捕获的离子可保留在迁移管中被捕获，例如通过保留区中的直流径向电场梯度引导离子保留在迁移管内，例如直到弧形场的环绕速度被改变为与捕获离子的环绕速度相匹配，并且由此使所述捕获离子随后能够通过迁移管传输。

可通过在所述旋转弧形场的随后循环的相同相位处(更加优选所述旋转弧形场的每个随后循环)将离子注入到所述离子迁移谱仪来提高所述离子迁移谱仪的占空比。

在一类操作模式中，质谱仪可被设置用于检测从离子迁移谱仪中提取的所选离子迁移率的有一种或特定m/z值的离子以便设备可提供离子特定的检测器。更典型的操作模式，可通过质谱仪得到通过离子迁移谱仪的每个特定窄范围内离子迁移率的质谱(也就是可得到每个离子迁移率峰的质谱，因而可通过其m/z值分辨单个离子迁移率峰)。这种方式也可得到二维(2D)迁移率/质量光谱。另一种优选的方法称为链接-扫描法，允许仅选择某种类型的离子，如仅肽，能够大大提高分析复杂混合物的动态范围以及避免分析在分析角度上无用的离子(例如在肽混合物中的单电荷离子和聚合物离子)。在链接-扫描法中，滤质器，例如四极杆滤质器，位于离子迁移谱仪下游与离子迁移谱仪的迁移率扫描同步扫描以便选择只有预先确定迁移率/质量比或者按照预先确定的迁移率/质量曲线的离子用于后续流程或检测，例如质量分析，包括或不包括所选离子中间体碎片。以该方法所选预先确定的迁移率/质量比或按照预先确定的迁移率/质量曲线的离子优选在随后的质量分析之前在离子阱中累积，例如，通过FT质量分析仪测量一个方向上由协调变化的电势诱导的振荡频率(如Orbitrap^TM质量分析仪)或TOF质量分析仪。离子阱的空间电荷容量能够用于填充仅选择感兴趣的离子并在阱中累积。这种操作模式，可以得到高分辨质谱，如使用Orbitrap^TM分析仪，其仅包含感兴趣的离子(例如2-或3-价离子，或仅糖肽等)以及由此阱或分析仪的空间电荷能力可用于填充。可进行不同的迁移率/质量比或沿着迁移率/质量图的不同曲线的一个或多个扫描。

本发明的光谱仪适用于传输或分离正电荷或负电荷的离子。为了传输或分离相反极性的离子，施加到不同电分量的电压只需将其极性反转。

本发明进一步改进后可包含已有离子迁移谱仪的技术特性。例如，根据本发明的某些实施例，应用弧形场为环绕场，即，应用所谓的行波。现有技术(例如US 6,914,241)已经描述的使用轴向场梯度作为行波用于进一步根据离子迁移率过滤离子也会使用。为此目的，轴向场梯度或轴向驱动电极优选分段的形式以便电势可逐渐连续分段施加以提供行波轴向场梯度。

附图说明

为了更好地理解本发明，通过实施例的方式结合附图说明本发明，其中：

图1为如图2所示根据本发明的一个实施例的离子迁移谱仪从线B-B角度的部分横截面示意侧视图；

图2为从线A-A角度得到图1实施例横切面的示意图；

图3为其中一个实施例操作中的离子迁移谱仪的轴向(z)直流电压分布图；

图4为其中一个实施例操作中的离子迁移谱仪的弧形

方向直流电压分布图；

图5为与应用在高分辨率过滤实施例的弧形电场同相位扇形区的径向(r)电势分布图；

图6为与应用在高分辨率过滤实施例的弧形电场反相位扇形区的径向(r)电势分布图；

图7为包含本发明的离子迁移谱仪的一种IMS/MS/MS联用实施例的示意图；

图8为本发明的实施例得到的二维(2D)迁移率/质量图；

图9为可使用本发明的实施例执行的链接-扫描(linked-scan)方法，藉此扫描离子的一组迁移率/质量比；

图10为与图1相似的根据本发明的又一个实施例；和

图11为另一个根据本发明的离子迁移谱仪实施例的侧视横截面。

具体实施方式

参照图1和图2，其示意性地而非按照比例地分别示出根据本发明离子迁移谱仪2的实施例的部分侧视图和横切面图。图1和图2指示极坐标方向z，r和

将由光谱仪(spectrometer)2分离的离子通过离子源(未显示)产生可以为任意合适类型的离子源，可以为任意传统类型的离子源，例如电喷雾电离(ESI)，基质辅助激光解吸电离(MALDI)或其他类型的离子源。离子源产生的离子可通过使用注射装置进入光谱仪2，典型地包含离子光学部件，在所示实施例中其包含注射多极10。在其他实施例中，注射装置可包含任意RF传输或存储装置，如包含或不包含载气(bath gas)的延长的棒、孔、螺旋的组。来自注射装置的离子通过入口孔或其中的20进入光谱仪。入口孔20用作离子门并可给其施加具有可切换的电压来选择允许离子通过(门打开)或者不通过(门关闭)。

光谱仪2包含迁移管4，其在所示实施例中包含外电极，这种情况下以圆柱体30的形式，其在轴向z延长，所述轴向为管的长轴方向。图1中，所示的圆柱体30为轴向横截面。该实施例中圆柱体30的长度为200mm，其内径为60mm。如图2所示，圆柱体30为环形圆柱体但不是必需如此。例如，圆柱体30可以包含另一类型的横截面形状如椭圆形或一些其他曲线形状，然而更优选环形圆柱体。实施例中电极圆柱体30由电阻玻璃制成但是可以由其他电阻材料组成。电阻玻璃迁移管用于离子迁移率光谱仪是已知的。其他实施例中，圆柱体30仅其内表面由电阻材料组成。使用中，当在圆柱体30末端之间(也就是相对的轴端)施加50-200V电压时由此产生轴向电压梯度，其可以协助离子从迁移管入口端移动至出口端，也就是离子轴向移动。

实施例中所示的光谱仪包含存储部分30’，其可为绝缘圆柱体30的电绝缘部分，或另一个包含电阻材料的圆柱体(至少位于其内表面)，其与圆柱体30有相同的直径且同轴，与其中进行离子分离的圆柱体30的主体部分电绝缘。但是，其他实施例中，如下所述图11所示，存储部分不必包含共轴圆柱体，与迁移管主体圆柱体30同轴因为存储部分仅需要在释放离子(优选作为脉冲)进入迁移管4之前提供离子存储部分。源自注射装置的离子初始通过孔20进入存储部分30’。存储部分30’在这里限定存储空间21，图例为环形存储空间(尽管如上所述表面不需要为环形，例如存储部分不由共轴圆柱体组成的情况下)，其中离子进入圆柱体30分离部分(也就是进入迁移空间22)的选择门之前离子可被存储。存储部分30’优选(至少在其内表面上)包含电阻材料，且承载与两个电极(本例中所述电极为环形导电带31、32的形式，其分别位于存储部分30’的每个末端)有关的电连接，以当施加于所述电极或带31、32(本例为环形电极)之间的压差为5-50V时产生轴向电场梯度。使用中，在存储部分30’的轴向梯度的影响下使得离子沿轴向朝圆柱体30的分离部分移动。离子可保持在存储部分30’中，并且能够通过给门控电极61施加电压控制离子进入圆柱体30的分离部分，下文将对其详细描述。

光谱仪具有位于外部圆柱体30内的内电极组件40。电极组件40相对于外部圆柱体30共轴安装。使用时根据离子迁移率分离离子的迁移空间22包含外部圆柱体30和内电极组件40之间的环形空间。迁移空间22填充气体。气体可为离子迁移谱仪常用的任何气体(比如氮气，氦气，甲烷等或其任何混合气)。迁移空间内可通过施加本领域已知的用于离子迁移谱仪的压力供气，如大气压，或高于或低于大气压。然而，优选地，在大气压或低于大气压下提供气体。更优选，低于大气压提供气体，还更优选在0.005到20mbar下提供，以及最优选在0.1到1mbar。气体在迁移空间内流动，例如，相对离子移动方向，但是优选以及为了简化起见不设置气体流动。

电极组件40包括等间隔环绕于z或迁移管的长轴并且平行于z轴(即，轴向)行进的RF电极50。实施例中，RF电极50被以跨支架53、54延伸的线圈的形式方便地提供。使用中，邻近的线圈，如图示中的51、52，采用反相RF电压来形成RF准电势。图2中，每个同样阴影的线圈提供同相的RF电压。RF电极50由此提供RF势垒来阻止离子落入电极组件40。通过朝向内电极组件40的激励以及在外圆柱体30和电极组件40之间施加1到20V直流电势差产生的RF势垒，轴向限制使用中的离子。

电极组件40还包含沿光谱仪的长度和迁移管行进的内圆柱体60。该圆柱体60优选由介电材料制成，优选玻璃(例如硅酸铅)或陶瓷。圆柱体60的外直径为50mm。内圆柱体60用来支撑门控电极(在该例中为环状导电带61的形式)以及引导电极(该例中为螺旋环绕于圆柱体60的绝缘带70的形式)。实施例所示，内圆柱体60还支撑轴向驱动电极(该例中为绝缘带62的形式，其同样螺旋环绕圆柱体60)。为了简便，图2的横切面图中并没有示出如下所述的绝缘带70或绝缘带62。环形导电带61环绕于圆柱体60周围以及轴向位于存储空间21的出口。在所示的实施例中，环绕导电带61轴向与导电带32等高(level)放置。使用时当可切换门电压施加于环绕导电带61时，其作为门控电极控制离子从存储空间21进入迁移空间22，在迁移空间22中离子将根据离子迁移率被分离。因此，环形导电带61具有施加到其上可切换电压以用于选择允许离子通过(门打开)或不通过(门关闭)。绝缘带70沿着圆柱体60的长度在轴向方向螺旋环绕圆柱体60。绝缘带70用于对其提供可切换直流电压。当电压施加于绝缘带70时，由此产生螺旋电势势垒来轴向移动离子，以下将详细描述。此处所述导电带或部件优选由金属制成，例如镍、钨或金。绝缘带62和70优选由本领域熟知的氢还原的硅酸铅玻璃或溅射超薄层钨或其他电阻性金属置于玻璃或陶瓷上制成。同样可由如聚酰亚胺、乙酸酯纤维型(Tecaform)、Semitron及其他导电塑料喷射成型来方便地制备带。

内圆柱体60进一步支撑绝缘带62，其同样螺旋环绕于圆柱体60。绝缘带62沿圆柱体60的长度在轴向方向螺旋环绕圆柱体60。实施例中螺旋绝缘带62和螺旋绝缘带70形成双螺旋构型，即，它们为两个等同的螺旋。因此，螺旋绝缘带62和螺旋绝缘带70大体上有相同的10mm螺距，由此其沿迁移管4环绕20圈(图示中没有显示所有的圈)。螺旋绝缘带62和螺旋绝缘带70优选彼此在轴向平移(translated)并且近似沿螺旋螺距的一半。一个(或全部)螺旋的半径优选不变，但是可以变化以便提供沿轴向增加或减少的半径的一个或多个截面，从而提供螺旋结构。相应地，此处术语螺旋形的或类似术语，如螺旋，指固定半径的严格螺旋形状或具有增加和/或减少半径的螺旋。

典型地，螺旋的螺距或轴向间距大于圆柱体60和RF电极或线圈50之间的距离数倍。因此，通常可比较螺旋的螺距或轴向间距与外圆柱体30和内电极组件40之间的距离。例如，内电极组件40和外圆柱体30之间的距离为5mm以及内圆柱体40的直径为50mm，与低分辨率模式相比，分离长度的增益可达＞15至30，因而在分辨率上增益×4到×5倍。这源于螺旋螺距的尺寸，P＝10mm，圆柱体40的直径D＝50mm以及管的总长度L＝200mm，所以相对于L分离长度的增益等于π*D/P＝15.7，总长度为3.14m。

绝缘带62用于施加20到500V可切换电压。绝缘带70上形成相似的电压分布但是根据离子极性改变2到20V(正电荷上升，负电荷下降)。当施加电压至绝缘带62时，沿其轴向提供电场梯度以及在迁移空间22中产生轴向电场来轴向移动离子通过迁移空间22，下面将详细描述。由于绝缘带62可提供轴向电场梯度来轴向移动离子通过迁移空间22，可使用除螺旋外的其他构型的绝缘带。例如，某些实施例中绝缘带62为沿着内部圆柱体60轴向行进的直带形式。图10中示出了这样一个实施例(图10同样显示存储区域30’作为圆柱体30的部分)。然而，从螺旋绝缘带70看，绝缘带62优选螺旋或更优选与绝缘带70形成双螺旋形式。由绝缘带70以及环绕场电极33-35支配的绝缘带62为螺旋非轴向(也就是弧形)场部件。

除螺旋带70之外，为给离子提供其他弧形驱动力，并且尤其用于高分辨率的分离模式，光谱仪包含在迁移管4的外圆柱体30内表面处的弧形场电极(这种情况下以导电带33、34和35的形式)。导电带33、34和35由导电材料制成并且沿迁移管4的长度相互平行延伸，即，它们沿外圆柱体30内表面轴向延伸。导电带33、34和35轴向延伸与螺旋绝缘带70基本相同的轴向长度。导电带33、34和35相对z轴或迁移管长度等弧形间距，以及使用中每个带独立施加1到20V的可切换电压提供环绕弧形电场，将在下文详细描述。可提供比三个带33、34和35更多的带。此处描述的任意导电带，例如带31-35、61，每个带可提供为连续带或不连续的带，即，分几部分。类似地，绝缘带62可提供连续带或作为不连续带，即，分几部分。

在迁移管4的出口端，即，在外圆柱体30的出口端，离子从迁移空间22通过出口孔80离开。离子通过出口孔80后可受到后续处理和/或测试。实施例所示，在出口孔80下游提供引导多极90以接受从迁移管离开的离子。所需迁移率离子通过多极90进入下一步的处理和/或检测之前可使用孔80上的可切换门电压进行门控。出口孔80由此作为离子门以及可被施加1到10V的可切换电压以供其选择允许离子通过(门打开)或不通过(门关闭)。优选，如图1所示，环形导电带72被进一步提供一种引导离子进入孔80的装置。环形导电带72由此具有被施加到其上的可切换电压5到50V以供选择允许离子通过(门打开)或不通过(门关闭)。

以下将描述光谱仪2的多种操作。

离子可通过如下所述引入光谱仪2。在离子源(未显示)中产生离子以及可选地对离子的任何预处理后，比如，离子存储、质量过滤和/或碎裂，通过注射多极10引导离子以将其注射进入光谱仪。为了注射，设置入口孔或门20的电压(如设为0或低值)以允许离子通过以及离子进入存储空间21，即，实施例中介于存储区域30’和内电极组件40之间的环形空间，其轴向位于入口孔20和导电带或门61之间。当作为存储空间21外部的门控的导电带61具有切换关闭所施加的5到50V门控电压时，离子迁移出存储空间21并且设置与带62的开始电压同样的电压，以便通过施加在带31和32以及沿着带62之间的电压降形成的轴向场允许离子迁移出存储空间21进入迁移空间22。然后离子开始传输通过迁移空间22。

在一种模式(所谓的传输模式)中，由轴向场推动离子沿迁移管4迁移通过迁移空间22，即，向绝缘带62施加50到200V电压提供的轴向场，但具有有限的离子迁移分离。换言之，此光谱仪在该模式中仅仅用作离子引导。在传输模式中，离子一般不存储以及从存储空间21中释放，而是持续传输通过光谱仪2及其迁移管4。相应地，迁移管4或者由用于离子迁移分离的较高压力气体填充，或者为高真空。由于带62为螺旋的，无论离子环绕内电极组件40的位置，离子一直经历小的轴向场通过迁移管4。通过施加介于绝缘外圆柱体30和电极组件40之间2到20V的直流压差径向限定离子，例如通过在绝缘带62施加与绝缘外圆柱体30不同的直流电压。例如，绝缘带62可施加比绝缘外圆柱体30更负的直流电压来径向限定正电荷离子(反之亦然)。在离子轴向通过迁移管时，通过施加3MHz，200到1000V的RF电压至如上所述RF电极50来阻止离子与内电极组件40碰撞。这种传输模式中螺旋绝缘带70施加电压与带62的电压匹配，以便基本没有螺旋电势势垒影响离子的轴向移动并代替持续的平滑线形轴向场。相应地，离子以基本直线路径轴向迁移通过迁移管4(受制于任何离散)。通过施加更高的电压至电极34和35，离子在例如电极33附近被限制在弧形方向。换句话说，传输模式的操作可使离子以非螺旋的直线路径迁移通过迁移管4。离子最终到达出口孔80，在传输模式中电压施加于出口孔80上以允许离子离开迁移管4并且通过多极90以用于在任何下游装置(未显示)中的可选的进一步处理，例如一个或多个质量过滤器和/或离子阱以及检测。

在低分辨模式的离子迁移分离操作中，可提供与已有的直线路径的离子迁移谱仪相似的离子迁移分离分辨率，除了离子不连续流动通过迁移管而是离子被存储并且脉冲释放至迁移管4之外，光谱仪2按照传送模式操作方式。这可通过如上所述那样首先引入离子进入存储空间21来执行。为了将离子引入存储空间，优选施加存储空间21内的轴向场梯度，例如从带31、32施加来辅助迁移离子进入存储空间。在一种用于离子注入迁移管的操作模式中，(用作存储空间21外门控)导电带61初始具有施加到其上的5到50V的电压，以便通过它使离子停止并且由此被捕获和存储于存储空间21中。另外，允许离子进入存储空间21后，入口孔20可具有施加到其上的附加的少许几伏特电压，以用于在存储空间内捕获离子并且同样阻止后续离子从装置10进入存储空间。一旦离子在存储空间21中，尽管不是必需，有可能将存储空间内的轴向梯度关闭以便离子停止在存储空间内。由于存储空间21内没有轴向场梯度其本身足够在存储空间内停止离子，在这种操作模式中，门控电极61不必起作用使离子停止。通过向带61施加门控脉冲，和/或在存储空间21内施加轴向场梯度，所存储的离子被允许迁移出存储空间21进入迁移空间22，例如通过在带31和32间的电压降产生的轴向场。

然后离子脉冲如上所述开始通过迁移空间22传输并且离子在通过迁移空间时根据离子迁移分离。在这种模式下用于离子迁移分离的气体填充迁移空间22。气体可处在大气压下或低于大气压下，优选0.005到20mbar，更优选0.1-1mbar。再次通过施加于螺旋绝缘带62和可选的外绝缘圆柱体30的电压来提供迁移管和迁移空间22内部的轴向场。通过上述方式提供径向限制和RF电压用于传输模式。在这种低分辨率模式下，螺旋绝缘带70的电压设置与带62相匹配的电压，以便基本上没有螺旋电势势垒影响离子的轴向移动。因此，在这种低分辨率离子迁移分离模式下，离子基本上以直线路径轴向迁移通过迁移管4和其迁移空间22的(受制于任意离散)，即，入口孔20和出口孔80之间。换言之，低分辨率离子迁移分离模式下，离子以非螺旋路径迁移通过迁移管4。低分辨模式下通过迁移管的迁移时间通常为几ms，根据离子迁移率，分离后离子最终到达出口孔80，出口孔80具有施加于其上的可切换提取电压1到10V，以供提取离子通过出口孔离开迁移管。通过设置出口孔80以允许离子离开迁移管4并通过多极90，根据其离子迁移率分离的离子能够通到可选的一个或多个进一阶段的处理和/或检测。例如，离子可通到任何下游装置(未显示)，例如一个或多个质量过滤器和/或离子阱，并检测。出口孔80可通过用可切换电压操作使仅所需离子迁移率的离子通过进入所述的进一阶段。因此，可以静态(即连续)模式(其中出口孔具有持续施加于其上的提取电压)或者脉冲模式(其中出口孔80上的提取电压被施加脉冲以允许脉冲提取用于选择某个(些)特定迁移率值)提取离子通过出口孔80。

本发明的光谱仪还可在高分辨模式下进行离子迁移分离，或更具体地以下述的多种高分辨模式进行离子迁移分离，其提供了比上述低分辨率模式更高分辨率的离子迁移分离。然而，所述低分辨模式使用直线分离路径通过迁移管，高分辨模式使用螺旋分离路径通过迁移管。因此，在高分辨率模式下分离路径更长，使得离子根据离子迁移率分离的更好。因此，相比传统的有相同总尺寸迁移管的直路径离子迁移谱仪，所述高分辨率模式的分辨率更高。例如，对于5mm间隔和直径50mm，与低分辨率模式相比，分离长度的增益可达＞15至30，由此分辨率增益×4到×5倍。可选择地，这样的增加可折换为更低的操作压强(以及所带来的更低的电场强度，E)。例如，当离子迁移谱仪与质谱仪接口连接需要高真空时，更低的操作压强是有利的。在高分辨率模式下，根据压强和电压，通过所述迁移管4的迁移时间通常在数ms至数十ms之间。

在高分辨率模式下，所述谱仪2通过上述低分辨率模式中的方式进行离子注射和存储以及从存储空间21中释放脉冲离子的操作。然后脉冲离子开始传输通过所述迁移空间22，所述离子在通过所述迁移空间时根据离子迁移率进行分离。在该模式中，用于离子迁移分离的气体填充所述迁移管22。通过对螺旋绝缘带62和可选地外绝缘圆柱体30施加电压再次提供轴向场，以使所述离子从所述迁移管4的入口端向管的出口端移动通过迁移空间22。通过上述方式再次提供轴向限制(包括向所述线圈50施加RF电压)。然而，如此处所详细介绍，相比低分辨率模式，在高分辨率模式下，所述引导电极或螺旋绝缘带70电压升高2至20V，从而具有螺旋电势势垒防止离子的纯轴向移动。

通过图3和4所示直流电压测线图解释通过在螺旋绝缘带70上的电压形成的电势势垒。图3示出直流电压或电势为z座标的函数，即，在沿所述光谱仪长轴的轴向中，对于固定的径向和弧形位置(即，固定的r和

坐标)。z轴或轴向中的位置P1和P2分别对应所述存储空间21的入口和出口端的轴向位置，即，近似电极31和32的位置。P2也标示到迁移管4和迁移空间22的入口的轴向位置。位置P3对应迁移管4和迁移空间22的出口。为了更加清楚，示出了所述存储空间21和分离迁移空间22的轴向位置。可以看出，沿z(并因而沿电场梯度)总体上具有向下倾斜的轴向电势梯度。所述向下倾斜的轴向梯度驱动正电荷离子向迁移管出口移动，可以理解，通过在相反方向倾斜所述梯度，负电荷离子可移向出口。由于在跨所述绝缘圆柱体30’的电极31和32之间施加电势差，所述轴向电势梯度在P1和P2之间(即，在存储空间21中)基本上是直线形的。另一方面，P2和P3之间的轴向电势梯度包括向下倾斜的轴向电势梯度，其具有叠加其上的与螺旋引导电极或绝缘带70形成的螺旋周期相对应的一系列电势峰。在轴向方向，对固定的r和

所述电势在绝缘带70最接近的点(即，其在圆柱体60的近侧通过)升至局部最大(即，峰顶，其第一个标识在102)。峰间最小值(其第一个标识在104)对应于带62上方轴向中的点，其中绝缘带70最远。图4示出针对固定的径向和轴向位置(即固定r和z坐标)，在所述弧形或角方向

中的直流电压或电势图，当在带33至35施加相同电压时，任何弧形电势分布仅来自带62和70。可以看出，对固定的r和z，角方向

周围的电势，升至局部最大(标识在106)，在该点，绝缘带70最近(即，其在圆柱体60的近侧)。对固定的r和z，角方向

周围的电势降至局部最小(标识在108)，在带62上方的点，在该处绝缘带70最远(即，在圆柱体60的远侧)。

当所述离子随轴向场梯度沿轴向从所述存储区21移出进入迁移空间22，其接近第一电势势垒(以第一电势峰102的形式)，如图3所示。这对应于接近所述螺旋绝缘带70。该电势势垒也对应于图4中的最大值106。所述离子不能穿过所述势垒，而是跟随图4中最小值108提供的最低电势路径，从而在弧形方向

被驱动。因此，由于离子随绝缘带70产生的电势势垒，轴向和弧形移动结合导致所述离子围绕所述内电极组件40螺旋移动。当所述离子通过所述螺旋路径时，其根据离子迁移率进行分离。因此，相比直通路径，所述螺旋移动充分增加了利用离子迁移率分离的路径长度。所述绝缘带70和其产生的电势势垒在迁移管出口终止，从而所述离子最后到达出口孔80，所述出口孔80具有施加到其上的可切换提取电压，其可按上述方法操作。出口孔80调至允许离子通过迁移管4以及多极90，根据其离子迁移率分离的离子能够通过可选的一个或多个如上所述的进一阶段的处理和/或检测。出口孔80施加可切换提取电压来门控仅所需离子迁移率的离子进入进一阶段。

高分辨模式优选在迁移管内施加旋转弧形电场来操作。这种情况下，是通过在离子沿螺旋路径通过迁移管时操作弧形场电极或带33-35而实现的。这种模式下操作导电带33-35以便单独施加5到50伏电压至导电带33-35，从而使其能够提供驱动弧形电场(即弧形方向场)在弧形场内的弧形方向驱动离子，即，与其随螺旋路时径遵循相同的弧形方向。优选提供驱动弧形电场以便其跨越一个小于360度的扇面(即弧形方向)，例如240度。这可以通过施加合适的电压至带33-35来实现，例如最高电压施加于带33，最低电压施加于带35以及中等电压施加至带34。此外，弧形方向的驱动弧形场优选逐步施加(即通过逐步施加电压至带33-35使其沿弧形方向移动)以便弧形场沿弧形方向旋转。这种旋转的驱动弧形场的角速度或转速(即在弧形方向)优选与所选离子迁移率K的离子的角速度或转速同步，以便这些离子在迁移管内沿螺旋路径移动但是其他离子迁移率的离子会变得与渐进弧形场反相位并且最终在光谱仪中减速或耗失，以下将详细描述。由此，具有所选离子迁移率K的离子在弧形场内环绕内电极组件40迁移(即环绕线圈50)，并且总是选用最适宜电场E在弧形方向驱动离子。例如，接近内电极组件40和线圈50的离子经受更小的弧形场，但是，在位于更小的半径r，它们维持与远离内电极组件40和线圈50的离子大体相同的角度或旋转速度，但是经受更大的弧形场。但是，通过多重径向振荡过程，同样的迁移率和相似m/z的离子之间的角速度的任何差别达到平均值。

高分辨率模式可用于离子过滤以便只有所选离子迁移率的离子传输通过光谱仪而其他离子滤出。在高分辨过滤模式，当由弧形场电极施加的驱动弧形电场，跨越小于360度的扇形区(sector)，例如，跨越240度时，其余扇形区的电场，例如其余120度，优选散焦场以便在该其余扇形区中的离子在迁移管4的外壁遗失，即，在外圆柱体30的外部。更优选，其余扇形区的电场，例如其余120度，优选朝相反方向和/或通过这种方式将电压施加于带33-35(例如其余扇形区中的带上的直流电压低于内电极组件40的直流电压)在该其余扇形区的离子经历散焦场(即远离内电极组件40)以及在外部圆柱体30上遗失。其余扇形区内带上的直流电压例如可低于RF线圈50和内电极组件40的带62、70上总直流电压。图5和图6展示了在固定的轴(z)位置沿径向方向r的总的和电势分布图，分别展示了驱动弧形场的扇形区和散焦场的扇形区。换言之，存在驱动弧形场的扇形区是离子与驱动弧形电场同相位的区域，而存在散焦场的扇形区是离子与驱动弧形电场反相位的区域。图5和6中，R1代表内电极组件40表面以及R2代表外圆柱体30的位置。参照描述驱动弧形场所在处的图5，可看到径向直流电势分布(实线)用于限定离子向内电极组件40移动，但是施加至线圈50的RF场的作用是使得总电势分布(点线)阻止离子真正碰撞内电极组件40。因此，离子在外部圆柱体30和内电极组件40之间的径向区域受限。参照描述散焦场(即驱动弧形场不出现)所在处的图6，可以看到直流电势分布(实线)和径向总电势分布(点线)用于径向推动离子径向向外朝外部圆柱体30移动以便扇形区内的离子变得在外部圆柱体上耗失。

高分辨模式另外可操作用来捕获使有比旋转弧形电场慢的离子迁移率的离子仍然在迁移管内保持捕获。这种模式在此可被称为旋转波模式。所述离子可在迁移管内保持捕获，例如，直到弧形场的旋转速度变得匹配有进一步选定的离子迁移率的捕获离子的旋转速度，例如先选定离子迁移率的离子传输出迁移管后，然后再将进一步选定的离子迁移率的离子传输通过迁移管。

需要指出的是由于RF场的准电势依赖于质量而DC电势则不是，上述实施例中具有不同m/z的离子在不同半径移动。

为了改进仪器的占空比，注射进入离子迁移谱仪能够在弧形场的每个后续周期同样的相内运行。这种情况下，不需要在存储空间21捕获并且能够简单地通过循环存储区内的电极31、32之间形成的轴向场的强度代替，在低和高之间进行设置来脉冲注射离子进入迁移管4的迁移空间22.

离子通过出口孔80提取后，可进入一个或多个离子处理(例如质谱，如质量筛选、离子存储或质量分析，包含或不包含离子碎裂)和/或检测阶段。图1所示的实施例中，离子被提取后它们被多极引导(优选四极引导)形式的离子引导90引导，其将离子转移进入下游的质谱仪(图1未显示)。多种联用装置结构可结合本发明的离子迁移谱仪，例如IMS/MS或IMS/MS/MS或IMS/(MS)ⁿ，其中IMS表示离子迁移谱仪级和MS表示质谱仪级。质谱仪级可使用任意一种或多种质谱仪类型比如：飞行时间(TOF)，离子阱(例如3D离子阱或线型离子阱)，扇形磁场(magnetic sector)，四极，多极和傅里叶-传输质谱仪(FTMS)比如FT-ICR或Orbitrap^TM质量分析仪。IMS/MS/MS组合优选任意：IMS/Q/阱或IMS/Q/Orbitrap^TM，其中阱代表离子阱，Q代表四极质量过滤器以及Orbitrap^TM代表Orbitrap^TM质量分析仪。根据本发明的离子迁移谱仪理想的情况下同离子阱分析仪包括Orbitrap^TM质量分析仪联用。

图7为IMS/MS/MS装置的一个优选实施例的示意图，其中IMS包含根据本发明的离子迁移谱仪。离子源优选如ESI源或MALDI源，尤其用于生物样品，包括蛋白质混合物。从源引入到IMS的离子被IMS按此处描述的方式分离，例如根据低分辨或高分辨模式然后进入四极杆质量过滤器(Q)，该四极杆质量过滤器(Q)可作为质量过滤器或没有质量过滤的仅RF模式。来自四极杆质量过滤器的离子能够进入高分辨率质谱仪，本例中为Orbitrap^TM质量分析仪。通过熟知的步骤，离子先通过四极杆进入曲线阱(C-阱)以便脉冲注入Orbitrap^TM质量分析仪。可选择地，离子可从C-阱发送至碰撞反应池(CC)用于碎裂，并且经碎裂的离子可发送回C-阱用于注入Orbitrap^TM质量分析仪。

可选择地，从离子迁移谱仪出来的离子可通过位于离子迁移谱仪出口孔之后的离子检测仪检测，即没有进一步处理。

在一种操作模式中，质谱仪可被设置以检测从IMS提取的有一个或限定数目m/z值的选定迁移率的离子，由此仪器可提供离子的特定检测器。在更典型的操作模式中，可通过质谱仪得到通过IMS传输的每个窄范围内离子迁移率的离子的质谱(即，对于每个离子迁移峰)。对于后一模式，优选从IMS提取的离子是受脉冲作用的，优选脉冲之间的延迟与离子迁移峰之间的迁移时间相对应。提取后离子的脉冲然后分别进行质量分析来给出质谱，因而潜在地将单个离子迁移峰解析为其m/z成分。

在一优选的操作模式中，离子迁移谱仪2以上述高分辨率过滤模式操作以便仅仅使窄范围的离子迁移率K的离子被传输，即使具有高占空比。参照图8展示了迁移率/质量图(K对应m/z)上该窄范围的离子迁移率K(即图中的点线之间)。随后的质量分析仪，比如离子阱，接收在窄范围内离子迁移率的离子以及进行质量分析，即m/z扫描。例如，使用图7所示的联用装置，四极质量过滤器(Q)可在仅RF模式下操作以便不进行质量过滤，接着窄离子迁移率范围内的离子存储于C-阱并弹射至Orbitrap^TM质量分析仪来进行质量分析。然后进行离子迁移率光谱仪的后续扫描来传输另外范围的离子迁移率K，并对每个迁移率扫描进行质量分析以获得二维(2D)迁移率/质量图，如图8所示。迁移率/质量图的区域中检测离子种类如图示中的阴影带。如图8中所示，使用已知的K和m/z之间的关联，通过将多个K值结合到一个质谱中可加快分析速度，例如，先累积C-阱中多个K值的离子然后使用Orbitrap^TM质量分析仪对其一起分析。另外，如上所述，碰撞反应池中的碎裂可用于产生所选离子的碎片。

另外一种优选的方法参照图9图示。在这种所谓的链接-扫描法中，允许仅选择某种特定类型的离子，例如，选定电荷状态，可大大提高复杂混合物分析的动态范围并且避免分析那些从分析角度看来无用的离子(例如在肽混合物中的单电荷离子和聚合物离子)。在这种链接-扫描方法中，质量过滤器(如图7中的四极质量过滤器)例如被与IMS迁移率扫描同步地快速扫描，以使只有限定迁移率/质量比的离子或者按照迁移率/质量图中所限定曲线的离子进入后续质量分析仪，比如图7的Orbitrap^TM分析仪。在后续质量分析阶段之前，通过限定迁移率/质量比而选定的离子被优选累积，最优选在离子阱，例如图7的C-阱。所累积的离子然后可以从离子阱释放至质量分析仪。图9中，一次扫描中在离子阱中所累积的代表迁移率/质量比在点线之间显示。根据所提到的，在扫描的末期，可质量分析所有的累积离子，例如，注入Orbitrap^TM分析仪并得到质谱。在这种操作中，可得到高分辨质谱(比如使用Orbitrap^TM分析仪得到)，其仅包含感兴趣的离子(例如2-或3-价离子，或仅糖肽等)并且因此阱的空间电荷能力可用于填充。以相似的方式，一个或多个后续扫描可在不同迁移率/质量比进行。可选与IMS相似的质量过滤器的质量分辨率以使总占空比保持可以接受(例如1-2％)。为了与静电场轨道阱(Orbitrap)分析器的重现性匹配，整个扫描依IMS和四极所需的分辨率而定，需要耗时50到1000ms，。另外，某些选定的m/z可在可选的碰撞反应池被碎裂以提供用于确定相应的前驱体离子的碎片。

当然，可以设想如图7所示的构造之外的其他仪器构造，例如Q-IMS-TOF构造，尤其这种构造包含用于产生相同m/z但不同的迁移率离子碎片的反应池。可以使用其他类型的快速质量选择器代替四极，例如在申请人的共同申请GB1020038.4和GB1020039.2中所描述基于共振分离飞行时间。

考虑到本发明的操作原理，可以理解的是，所述光谱仪可构造成与优选实施例所示相反的方式，即，采用位于外电极30内表面的螺旋电极70和径向向内但接近外电极内表面的RF电极50代替。这种情况下所述弧形场电极33-35可置于内电极组件40的表面。在该实施例中，径向方向上直流场的方向需要与所述的相反。

图11描述了本发明的另一个实施例，其提供离子的仅直流分离。在该实施例中，采用由将在后文描述内的部和外部螺旋电极提供的螺旋电势阱替代弧形场电极33-35。这种情况下，内部和外部圆柱体30和40包含置于介电圆柱体上的电阻带62、70的双螺旋设置，当合适的电压施加至所述带时，沿螺旋方向形成直流电压分布。这种情况下外圆柱体30包含介电材料，其内表面上布置有带62’、70’，面向内圆柱体40。这种情况下内圆柱体40具有在其外表面上形成的带62、70，面向外圆柱体30。如图所示，内圆柱体30为中空，尽管这不是必须的情况，下面将进行解释。如上述实施例，每个圆柱体内的螺旋带62、70(62’、70’)之一施加的电压相对于其他带升高以便离子可仅沿着所形成的电势谷移动。为了提供RF阱，通过在RF电极和绝缘带62、70之间的小空隙(几mm)中形成的数百pF的分布电容，RF电压从金属RF电极200耦合至内部绝缘带62、70。RF电极200可嵌入到绝缘的内圆柱体40或与其真空隔离(如所示)，并且具有施加于其上的200到2000V振幅和3到6MHz频率的RF电压。径向捕获可通过外部带62’、70’相对于相应的内部带60、70的偏压(以形成图5的质量-相关有效电势)或者通过耦合相似的RF至外电极，以及62’、70’来操作。应该减少(尤其在内圆柱体上)带62和70之间的空隙以降低直流电压从RF电极渗透到离子迁移分离(IMS)区域(迁移空间)。作为构型的实例，硅酸铅玻璃细管在经氢还原后将得到外部的薄导电膜，并且接着使用激光切割该薄膜得到螺旋槽，从而在各圈之间形成很高或极大绝缘性的双螺旋。可选择地，金属RF电极可用隔离塑料(例如PTFE或聚碳酸酯)涂覆，接着被压力-包裹导电塑料，然后通过激光切割(但仅部分穿过隔离塑料)形成螺旋带。由于没必要屏蔽RF，外部线圈62’、70’可以分开更多，这将允许为了达到下述目的而让直流场从外绝缘涂层240渗透进IMS空间。

由于径向压差必须沿着整个装置长度保持不变，其意味着弧形场应与半径成反比。因此，场相对离子束的尺寸的相关变化应当最小化，这通过更好地聚焦来减少离子束的尺寸或者通过使用更大的半径来减少变化(后者降低RF场的准电势)来实现。对于以上给出的迁移管尺寸(内圆柱体的外径为50mm以及外圆柱体的内径为60mm)，IMS分辨率范围超过100到200是可行的。为避免由于气体填充的IMS管两端的较大的(可达上百伏，或者当需要更大的分辨率时，甚至数千伏的)电压差导致的电击穿，IMS应当总是在低于帕邢曲线决定的击穿阈值下操作，优选高于10^-2mbar*m。幸运地，在IMS管相对末端的电压极值符合，因此使用L的特征尺寸(本案中为200mm)。于是，在2mbar压力下，对于氮气电压的最大值应当低于2000V，以及对于氦气电压的最大值应当低于600V，根据式2这已经可用于高分辨功率。同样重要的是观察到跨越间隙的RF电压也要低于帕邢曲线，优选低于数百伏特。

操作中，来自注射多极10的离子在仅RF存储装置230中被捕获，然后该存储装置的电压偏移量提高至高于IMS管前部的高电压，从而通过降低施加至门孔260的电压把离子注入IMS管。这种“能量提升”允许离子源和后续质量分析仪保持相对于接地更低的电压偏移量。

在高分辨率模式中，根据图3，按照以下方式维持所述内圆柱体40上的带62和70之间的电位和外圆柱体上相对部分62’和70’之间的电位，在该方式中轴向电场促使离子从带70附近的线圈向带62移动。离子处于螺旋电势中，其使得离子们跟随沿内部和外部圆柱体之间的螺旋路径的电场线前进。在此模式中，可实现数kV的电压降上长达数米的有效路径长度。

在低分辨率模式中，减小带70的电压偏移量，从而在带70和带62之间不产生势垒，而产生线性轴向电压分布，从而使离子沿IMS的迁移管直线运动。通过沿所述外涂层240施加电压产生其他的轴向电场。弧形电场还促使离子绕所述内部圆柱体的轴旋转，但是这期间螺旋的步长更长且迁移时间更短。通过适当地形成外涂层240的形状和施加足够高的电压，IMS内弧形场可减小至零，从而所述离子从入口到出口基本沿直线迁移。

在传输模式中，操作类似于低分辨率，但是这期间，RF存储器230以填充和释放离子组之间的最高的频率循环(如，200-500次每秒)，从而传输高达每秒10⁹-10¹⁰个离子的高离子流。这需要RF存储器中的压强超过10^-2mbar。可选择地，沿带62、70的直流电压可减小至几十伏，在离子存储器中不需要“能量提升”(energy lift)：即，离子流可连续通过。

可以理解，本发明的离子迁移谱仪也可用于非对称场IMS(FAIMS)。因此，本发明的离子迁移谱仪可包括非对称场离子迁移谱仪。为达此目的，充分提高电场/压强比E/P显著高于200V/(m*mbar)，优选高于1000V/(m*mbar)。可选择地，可非对称形成线圈上的RF，而这又使得场中离子的另外的净偏移。这又将离子从其最佳位置移到另外半径，在此离子获取不同的迁移速度，与旋转弧形电场反相位并在内或外电极上耗失。

可以利用本发明来实施数据依赖性采集以依据来自质谱仪检测器的实时结果在不同的操作模式(例如上面及其他地方所提出的)之间进行选择。例如，全面的质量宽谱可用于选择感兴趣的m/z用于IMS分析和碎裂，从而获取选择的异构体的MS/MS谱。

本发明的优势包括能在不同的操作模式间切换，例如，从快传输模式(离子引导)或低传输IMS模式到各种高分辨率IMS模式，如高分辨率链接-扫描IMS-MS模式。本发明能够在旋转场中使高分辨率过滤。本发明能在直的迁移管中使用螺旋路径，从而为高分辨率离子迁移分离仪器节省空间，并从而提供简单的结构。

可以理解，在迁移分离过程中，当注入多于1个离子组时，本发明也可采用多重模式来操作。阿达玛和伪随机编码可用于合适的结果数据的解卷积。

在此所用术语“直”表示常规的或基本上直，不需要严格的几何或数学意义上的直，在此所用术语螺旋表示常规的或基本上为螺旋，不需要严格的几何或数学意义上的螺旋。可以理解的是，例如，本发明的元件采用严格的几何或数学意义上的直或者严格的几何的或数学意义上的螺旋并不是必须的，而是视情况而定，满足本发明的实施即可。

在此所用，包括权利要求，除非上下文指明，在此术语的单数形式包括复数形式，反之亦然。例如，除非上下文指明，在此包括权利要求中涉及的单数，如“一个”表示“一个或多个”。

贯穿说明书和权利要求书，词语“包括(comprise)”，“包含(including)”，“具有(having)”和“含有(contain)”和所述词语的变形，例如“包括(comrising和comprises)”等意思为“包括但不限于”，并且不排除其他的部件。

可以理解的是，本发明上述实施例的变形也在本发明的范围内。除非另外说明，说明书公开的每个特征可通过可来实现相同、等价或类似的目的的其它特征来代替。因此，除非另外说明，所公开的每个特征仅仅是一系列等价或类似特征的一个例子。

任何和所有实施例的使用，或在此提供的示范性语言(“for instance”、“suchas”、“for example”和类似语言)仅仅是更好地说明本发明，但并不表示限定发明的范围，除非另外声明。说明书中没有语言来指示未声明的元件作为实现本发明必须的。

除非指明或上下文需要，否则说明书中所述的任何步骤可以任何顺序或同时执行。

说明书中公开的所有特征可任意组合，除了至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合。尤其是，本发明优选的特征用于本发明的所有方面和任意组合。同样，非必须的组合中所述的特征可单独使用(不用结合)。

Claims (29)

1.一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，包括迁移管，所述迁移管其中带有迁移空间并且在所述迁移空间中有至少两条不同长度的离子分离路径，其中所述至少两条离子分离路径包括直的第一离子分离路径和螺旋的第二离子分离路径。

2.如权利要求1所述离子迁移谱仪，其中所述迁移管在轴向是直的。

3.如权利要求1所述离子迁移谱仪，其中所述迁移管包括轴向延伸的外电极组件和轴向延伸的内电极组件，其中所述外电极组件环状围绕所述内电极组件，并且所述迁移空间为所述外电极和内电极组件之间限定的环状迁移空间。

4.如权利要求1所述离子迁移谱仪，其中凭借径向延伸的RF电极，通过在所述迁移管中施加RF场将离子径向限定在使用中的迁移管中，其中所述RF电极环状围绕所述迁移管的轴间隔开。

5.如权利要求4所述离子迁移谱仪，其中进一步通过施加径向直流场径向限定所述离子，并且所述RF电极环状围绕内电极组件间隔开，使得所述离子分离路径位于所述RF电极的径向外部。

6.如权利要求3所述离子迁移谱仪，其中通过在迁移管中施加径向直流场结合RF场，将离子径向限定在使用中的迁移管中，其中凭借一个或多个偶合到内电极组件和/或外电极组件的RF电极施加所述RF场。

7.如权利要求1所述离子迁移谱仪，包括轴向驱动电极，其用于在迁移空间中施加轴向电场在以迁移管中轴向驱动所述离子。

8.如权利要求1所述离子迁移谱仪，包括至少一个引导电极，以供向其施加可切换电压来提供引导离子沿螺旋分离路径的引导电势势垒。

9.如权利要求8所述离子迁移谱仪，其中所述至少一个引导电极包括螺旋引导电极。

10.如权利要求8所述离子迁移谱仪，其中所述至少一个引导电极是内电极组件和/或外电极组件的一部分。

11.如权利要求9所述离子迁移谱仪，包括至少一个螺旋轴向驱动电极，并且所述螺旋引导电极和螺旋轴向驱动电极被布置为形成双螺旋。

12.如权利要求1所述离子迁移谱仪，包括弧形场电极，所述弧形场电极围绕所述迁移管的轴弧形间隔开以提供旋转弧形电场，其中旋转弧形场的旋转速度与所选离子迁移率离子的旋转速度同步。

13.如权利要求12所述离子迁移谱仪，其中所述旋转弧形电场跨越少于360度的扇形区，并且在其余扇形区中的电场为散焦场，从而在其余扇形区中的离子在所述迁移管壁上耗失。

14.如权利要求12所述离子迁移谱仪，其中在使用中可通过在所述旋转弧形场的随后循环的相同相位处将离子注入到所述离子迁移谱仪来提高所述离子迁移谱仪的占空比。

15.如权利要求1所述离子迁移谱仪，其包括脉冲离子注射器，其用于释放离子进入所述迁移管。

16.如权利要求1所述离子迁移谱仪，包括门控电极，其用于从所述迁移管提取分离的离子。

17.如权利要求1所述离子迁移谱仪，其耦合至位于所述离子迁移谱仪下游的质量过滤器，所述质量过滤器在使用中与离子迁移率扫描被所述离子迁移谱仪同步扫描，从而仅选择预设的迁移率/质量比离子或处于迁移率/质量谱图上预设曲线上的离子用于随后的处理或检测。

18.如权利要求17所述离子迁移谱仪，其中所选离子在离子阱中累积在一起，然后进行所累积离子的质量分析。

19.一种根据离子迁移率分离离子的方法，包括：

提供迁移管，所述迁移管其中具有迁移空间并且在所述迁移空间中包括至少两条不同长度的离子分离路径；

选择一条离子分离路径用于离子通过；并且

使离子沿所选离子分离路径而行且根据离子的迁移率沿着所选离子分离路径分离离子，其中一条分离路径是螺旋的并且通过螺旋电势势垒在螺旋路径上引导所述离子，并且通过在迁移管中施加RF场结合径向直流场，径向限定所述离子在使用中的迁移管中。

20.一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，其包括其中具有螺旋离子分离路径的直迁移管。

21.一种根据离子迁移率分离离子的方法，包括：提供直迁移管；

使离子沿迁移管中的螺旋离子分离路径而行，以及根据离子的离子迁移率沿所述螺旋离子分离路径分离所述离子。

22.一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，其包括围绕轴向延伸内电极组件的螺旋离子分离路径。

23.根据离子迁移率分离离子的方法，包括：在迁移管中提供围绕轴向延伸内电极组件的螺旋离子分离路径；和

使离子沿迁移管中的螺旋离子分离路径而行，以及根据离子的离子迁移率沿螺旋离子分离路径分离所述离子。

24.一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，其在迁移管中具有螺旋离子分离路径，其中在操作中通过施加旋转弧形电场来分离具有离子迁移率的离子，从而使得所述离子在所述迁移管中的旋转速度与所述旋转弧形电场的旋转速度相匹配。

25.一种根据离子迁移率分离离子的方法，包括：在迁移管中提供螺旋离子分离路径用于根据其离子迁移率分离离子；使离子沿所述迁移管中的螺旋离子分离路径而行，并根据其离子迁移率沿所述螺旋离子分离路径分离所述离子；以及在所述迁移管中施加旋转弧形电场来分离具有离子迁移率的离子，从而使得所述离子在所述迁移管中的旋转速度与所述旋转弧形电场的旋转速度相匹配。

26.一种根据离子迁移率分离离子的离子迁移谱仪，其具有可以在状态间进行切换的电场产生装置以在第一状态中提供分离电场并在第二状态中提供不同的分离电场，其中第一状态中的所述分离电场与第一长度的第一分离路径基本上对准，第二状态中不同的分离电场与不同于第一长度的第二长度的第二分离路径基本上对准。

27.如权利要求26所述离子迁移谱仪，其中所述第一路径是直的而所述第二路径为弯曲的。

28.如权利要求27所述离子迁移谱仪，其中所述弯曲的路径基本上为螺旋的路径。

29.如权利要求27所述离子迁移谱仪，其包括至少一个引导电极以供在其上施加可切换电压，用于提供引导电势势垒来引导所述离子沿所述弯曲的分离路径。

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