CN102564990A - 一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮iia 含量的方法 - Google Patents

一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮iia 含量的方法 Download PDF

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谢彩侠
雷敬卫
王星
李磊
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Abstract

本发明涉及快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的方法，有效解决筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的测定问题，将校正样品集扫描得光谱图，预处理和谱区选择得特征光谱，运用偏最小二乘法将校正样品集特征光谱和利用高效液相色谱法测得的丹参酮IIA含量值相结合，建立校正模型，将验证样品集以和获得校正样品集特征光谱同样的方法和条件得验证样品集特征光谱，代入校正模型，得验证样品集NIR预测值，与利用HPLC法测定的验证样品集中丹参酮IIA的含量对照，对校正模型验证，将待测样品粉碎，扫描其近红外图谱，进行预处理和谱区选择后，输入校正模型，本发明只需一台近红外光谱仪用于控制分析，节省了大量设备、人力和物力。

Description

一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA 含量的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的方法。
背景技术
筋骨痛消丸是国家三类中药，由丹参、鸡血藤、香附、桂枝、白芍、川牛膝等组成，具有活血行气、温经通络、消肿止痛的功能，主治骨质增生引起的关节疼痛、肿胀、活动受限等症。其质量标准收载于国家食品药品监督管理局，国家药品标准新药转正标准第二十八册，采用高效液相色谱法(简称HPLC法)对丹参酮IIA的含量进行测定。筋骨痛消丸制剂的生产过程涉及一系列单元操作，任意一个环节出现波动都会导致最终产品中丹参酮IIA含量的不稳定。利用高效液相色谱法对制剂进行质量控制时，其对样品的前处理较为复杂，费用高，且为离线检测，无法快速反馈其在生产过程中的质量问题，不利于中药的现代化发展，因此，需要一种快速、高效，准确的新分析方法。
近红外(NIR)技术是20世纪80年代后期发展起来的一种新兴技术，是近几十年来发展最为迅速、最引人注目的绿色分析方法，目前已经广泛地应用于石油化工、农业、食品和药物的定性定量分析。与传统分析技术相比，近红外光谱分析技术通过对样品的一次近红外光谱简单测量，即可在几秒至几分钟之内同时测定一个样品的几种至十几种性质数据或浓度数据，而且被测样品用量小、无破坏、无污染，具有高效、快速、成本低和绿色的优点。那么能否用近红外光谱分析检测筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量呢，至今未见有关报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的方法，可有效解决筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的测定问题。
本发明解决的技术方案是，收集筋骨痛消丸分别作为校正样品集和验证样品集，将校正样品集中的样品利用近红外仪器进行扫描得到校正样品集光谱图，对校正样品集光谱图预处理和谱区选择，得校正样品集特征光谱，运用偏最小二乘法(PLS)将校正样品集特征光谱和利用高效液相色谱法测得的丹参酮IIA含量值相结合，建立校正模型，再将验证样品集以和获得校正样品集特征光谱同样的方法和条件得到验证样品集特征光谱，将验证样品集特征光谱信息代入校正模型中，得出验证样品集NIR预测值(又称验证样品集的近红外模型预测值)，并与利用HPLC法测定的验证样品集中丹参酮IIA的含量对照，对校正模型验证和完善以后，将待测样品粉碎，扫描其近红外图谱，并对扫描的近红外图谱进行预处理和谱区选择后，输入校正模型中，得该制剂中丹参酮IIA的含量值。
本发明的校正模型建立成功后只需要一台近红外光谱仪用于控制分析，就可以替代多台分析仪器，节省了大量设备、人力和物力，对中药的推广与应用有实际的意义。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的方法具体步骤如下：
(1)建立校正模型：收集筋骨痛消丸，干燥后粉碎，过80目筛，得药材粉末，作为筋骨痛消丸样品，选择3/4作为校正样品集，余下的作为验证样品集，校正样品集用于建立光谱校正模型，将校正样品集中的样品运用近红外光谱仪进行扫描，采集校正样品集原始光谱数据，用TQ定量分析软件，对原始光谱数据预处理和谱区选择(通过对原始光谱数据预处理来消除各种因素引起的光谱偏差，把原来隐藏的信号差异放大出来，通过谱区选择来去除大量的冗杂信息，从而提高光谱的质量)，得到校正样品集中丹参酮IIA含量的特征光谱信息，同时，利用HPLC法测定校正样品集中的丹参酮IIA的含量，将测得的含量数据与校正样品集中丹参酮IIA含量的特征光谱信息相结合，采用PLS法建立校正模型；
(2)校正模型的验证：将验证样品集中的样品，通过近红外光谱仪扫描，得到验证样品集原始光谱数据，进行光谱预处理和谱区选择后，输入校正模型中，得出验证样品集NIR预测值，并与利用HPLC法测定的验证样品集中丹参酮IIA的含量对照，对校正模型进行验证，判定验证样品集是否为界外点，正确认定后，加入界外点重新按校正模型建立步骤重新建立校正模型，对校正模型不断完善，优化和检验校正模型的性能，循环优化各建模参数，以确定最佳的参数；
(3)用验证和完善过的校正模型对待测样品中丹参酮IIA的含量进行预测，将待测样品粉碎，扫描其近红外光谱图，而后对扫描的近红外图谱进行预处理和谱区选择，提取特征光谱输入到验证和完善过的校正模型中，即得到该筋骨痛消丸中丹参酮IIA的含量。
本发明在具体实施中是采用以下步骤实现：
(1)选择和收集样品：收集不同批次(如20090236、20090342、20090648)不同生产日期(如2009年1月-10月)的筋骨痛消丸100份，分别干燥后粉碎，过80目筛，得药材粉末，作为筋骨痛消丸样品；
(2)、建立校正模型：
A、取筋骨痛消丸样品中的3/4作为校正样品集，运用近红外光谱仪对校正样品集中的药材粉末进行扫描：各取8g药材粉末，分别放入石英样品杯中，混合均匀，以空气为参比，扣除背景采集光谱图，采用积分球漫反射，分辨率：8cm-1，扫描次数：64次，扫描范围：12000～4000cm-1，温度：18～25℃，每个样品重复扫描3次，求平均光谱，即得校正样品集的原始光谱数据；
B、采用TQ8.0定量分析软件，对校正样品集的原始光谱数据进行预处理和谱区选择，得校正样品集丹参酮IIA含量的特征光谱信息，在近红外光谱仪采集光谱时，由于外部环境、仪器工作状态、样品物理性质的差异，会对模型的建立造成比较大的影响，通过对光谱进行预处理可以最大限度的减少影响，以建立较为准确的模型，所述的光谱预处理是：采用一阶导数、二阶导数、平滑处理，多元散射校正、矢量归一化法等方法中的一种对校正样品集的原始光谱数据进行预处理，评价模型性能的指标有决定系数(R2)、交叉检验误差均方根(RootMean Square Error of Calibration，RMSECV)，预测误差均方根(Root Mean Square Error ofValidation，RMSEP)，并以决定系数(R2)和RMSECV为考核指标，对预处理结果进行分析，由表1可以看出二阶导数的预处理方法效果最好；
表1 不同处理方法的建模结果
Figure BDA0000125874880000031
所述的谱区选择：近红外光谱的扫描范围是12000～4000cm-1，在这个范围内包含待测组分的信息，但同时还包含了一些冗余信息，因此，在建模时要求选择的区间尽量避免冗余信息，还要包含大量待测组分的信息，同时尽可能地降低噪声干扰，这样才能获得最佳的的预测效果，利用TQ8.0软件进行筛选，最佳建模波段范围是4258.33～6066.68cm-1，见表2；
表2 建模波段对模型的影响
Figure BDA0000125874880000032
C、HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA的含量的方法：采用waters高效液相色谱仪，色谱条件为：DIKMA C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇与水的体积比为75∶25；检测波长：268nm；温度：30℃；进样量：10μL；流速：1mL/min；对照品溶液的制备：称取丹参酮IIA对照品(购自中国药品生物制品检验所)0.1000mg，加甲醇制成每1mL含10μg丹参酮IIA的溶液，即得；供试品溶液的制备：分别取校正样品集中的样品0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇30mL，称定重量，在功率600W，频率40kHz的条件下，超声处理45min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量至0.4g，摇匀，过滤，即得；测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL注入waters高效液相色谱仪，测定，即得HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA的含量值；
D、主因子数(主因子数又称主成分数，以下同，要完整表征校正样品集原始光谱的信息，需要大量因子，而采用不同的因子数，校正集RMSECV有较大的差异，为充分提高光谱信号的有效信息利用率，同时避免出现“过拟合”现象，需要对主因子的个数进行合理的选择)的选择：采用PLS法建立校正模型，主因子数对模型的预测能力有很大影响，因此在建模过程中我们以校正样品集RMSECV为优化参数，选择主因子数，当RMSECV值最小时，所选主因子数最佳，最佳主因子数为6；
E、将上述经二阶导数预处理的校正样品集的原始光谱数据，在波段4 258.33～6066.68cm-1范围内，主因子数为6的条件下，得到的校正样品集丹参酮IIA含量的特征光谱信息运用PLS法与HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA的含量值相对应，建立筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA的校正模型，将用HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA的含量值作为校正样品集参考值，校正模型中的数值作为校正样品集预测值，其中校正样品集决定系数R2为0.97537，交叉检验误差均方根RMSECV为0.00117，预测误差均方根RMSEP为0.00174；
(3)、校正模型的验证：依据上述所建立的校正模型，将筋骨痛消丸样品中1/4样品作为验证样品集，进行近红外光谱扫描，得到验证样品集的原始样品光谱信息，获取验证样品集的原始样品光谱信息采用的扫描方法和条件同获取校正样品集的原始光谱数据的扫描方法和条件保持一致，把验证样品集的原始样品光谱信息进行预处理和谱区选择，验证样品集的原始样品光谱信息的预处理和谱区选择与校正样品集的原始光谱数据的预处理和谱区选择的方法相一致，得验证样品集特征光谱，将验证样品集特征光谱信息代入校正模型中，得到验证样品集NIR预测值，采用HPLC法测定验证样品集的丹参酮IIA含量(与上述HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA含量的条件和方法相一致)，并将HPLC法测定验证样品集的丹参酮IIA含量值作为验证样品集参考值，验证样品集NIR预测值与验证样品集参考值进行对照，对校正模型进行检验，根据近红外光谱预测值与HPLC测定的参考值的接近程度，来评价校正模型的好坏。
结果见表3；
表3 18批验证样品集中的样品的近红外模型预测值
Figure BDA0000125874880000041
Figure BDA0000125874880000051
由18批验证样品集的样品的预测结果可知，本发明所建立的校正模型较好，预测结果准确；
(4)、用验证和完善过的校正模型对待测样品中丹参酮IIA的含量进行预测，将待测的筋骨痛消丸样品粉碎，按和扫描校正样品集相同的方法和条件扫描得到待测的筋骨痛消丸样品近红外图谱数据，并对扫描的近红外图谱数据进行预处理和谱区选择后，代入到校正模型中，得到该筋骨痛消丸中丹参酮IIA的含量值，其中，近红外图谱数据预处理和谱区选择的方法和条件与校正样品集的原始光谱数据预处理和谱区选择的方法和条件相同。
综上所述，相对于高效液相色谱法测定丹参酮IIA含量，本发明测定速度快、准确性高，可以在线检测，在提高生产效率的同时还能确保药品质量，将其应用于药厂生产有非常巨大的意义，有效提高生产效率，有显著的经济和社会效益。

Claims (1)

1.一种快速测定筋骨痛消丸制剂中丹参酮IIA含量的方法，其特征在于，由以下步骤实现：
(1)建立校正模型：收集筋骨痛消丸，干燥后粉碎，过80目筛，得药材粉末，作为筋骨痛消丸样品，选择3/4作为校正样品集，余下的作为验证样品集，校正样品集用于建立光谱校正模型，将校正样品集中的样品运用近红外光谱仪进行扫描，采集校正样品集原始光谱数据，用TQ定量分析软件，对原始光谱数据预处理和谱区选择，得到校正样品集中丹参酮IIA含量的特征光谱信息，同时，利用HPLC法测定校正样品集中的丹参酮IIA的含量，将测得的含量数据与校正样品集中丹参酮IIA含量的特征光谱信息相结合，采用PLS法建立校正模型；
(2)校正模型的验证：将验证样品集中的样品通过近红外光谱仪扫描，得到验证样品集原始光谱数据，进行光谱预处理和谱区选择后，输入校正模型中，得出验证样品集NIR预测值，并与利用HPLC法测定的验证样品集中丹参酮IIA的含量对照，对校正模型进行验证，判定验证样品集是否为界外点，正确认定后，加入界外点重新按校正模型建立步骤重新建立校正模型，对校正模型不断完善，优化和检验校正模型的性能，循环优化各建模参数，以确定最佳的参数；
(3)用验证和完善过的校正模型对待测样品中丹参酮IIA的含量进行预测，将待测的筋骨痛消丸样品粉碎，按和扫描校正样品集相同的方法和条件扫描得到待测的筋骨痛消丸样品近红外图谱数据，并对扫描的近红外图谱数据进行预处理和谱区选择后，代入到校正模型中，得到该筋骨痛消丸中丹参酮IIA的含量值，其中，近红外图谱数据预处理和谱区选择的方法和条件与校正样品集的原始光谱数据预处理和谱区选择的方法和条件相同；
所述的收集筋骨痛消丸样品：收集不同批次不同生产日期的筋骨痛消丸100份，分别干燥后粉碎，过80目筛，得药材粉末，作为筋骨痛消丸样品；
所述的采集校正样品集原始光谱数据：取筋骨痛消丸样品中的3/4作为校正样品集，运用近红外光谱仪对校正样品集中的药材粉末进行扫描：各取8g药材粉末，分别放入石英样品杯中，混合均匀，以空气为参比，扣除背景采集光谱图，采用积分球漫反射，分辨率：8cm-1，扫描次数：64次，扫描范围：12000～4000cm-1，温度：18～25℃，每个样品重复扫描3次，求平均光谱，即得校正样品集的原始光谱数据；
所述的光谱预处理是：采用二阶导数方法对校正样品集的原始光谱数据进行预处理；谱区选择：4258.33～6066.68cm-1；
所述的利用HPLC法测定校正样品集中的丹参酮IIA的含量：采用waters高效液相色谱仪，色谱条件为：DIKMA C18色谱柱250mm×4.6mm，5μm；流动相：甲醇与水的体积比为75∶25；检测波长：268nm；温度：30℃；进样量：10μL；流速：1mL/min；对照品溶液的制备：称取丹参酮IIA对照品0.1000mg，加甲醇制成每1mL含10μg丹参酮IIA的溶液，即得；供试品溶液的制备：分别取校正样品集中的样品0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇30mL，称定重量，在功率600W，频率40kHz的条件下，超声处理45min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量至0.4g，摇匀，过滤，即得；测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL注入waters高效液相色谱仪，测定，即得HPLC法测定校正样品集中丹参酮IIA的含量值。
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