CN102526048A - 一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂,其特征在于该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层,以及位于两者之间的隔离衣层。本复方多层包衣片剂解决了替米沙坦低pH值范围溶解困难和氨氯地平与碱性的替米沙坦片芯基本组分不相容而引起的稳定性问题,其具有良好的疗效,足够的药物稳定性,较好的生产可行性。特别在治疗或预防慢性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障碍及痴呆具有较好的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂。
背景技术
高血压是心脑血管病的独立危险因素,常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病等合并存在,与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关,因此,只有血压达标才能最大限度地降低心血管事件。据统计,全世界1/4人口患有高血压,血压治疗的达标率和血压控制率却很低。研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8%,患病人数超过1.6亿,高血压的知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,而控制率仅为6.1%。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标,尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。目前临床使用的抗高血压药物单独治疗可能获得的降压达标率不足50%,对于多数患者需要联合用药。1904名医生随访3.8年后显示:单一用药由最初63%变化到最后的33%,而联合用药由37%变化到67%且降压有效率由最初的42%~50%升高到93%。由此可见,单一使用降压药的临床需求在降低,而联合用药治疗高血压已成为一种趋势。联合抗高血压药物治疗能够以分别较小的剂量获得与单一药物加倍剂量相似或更大的降压幅度,因而大大提高抗高血压药物治疗的降压达标率。同时,由于使用分别较小的剂量以及药物作用机制不同,临床不良反应发生率降低,长期接受治疗的安全性和耐受性显著提高。因此高血压的联合用药治疗得到大家的高度重视。
除了少数继发性高血压外,绝大多数高血压患者均需要药物治疗。常用的降压药有以下几种类型:利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和中枢降压药。其中CCB包括地尔硫卓、硝苯地平、氨氯地平等。ARB包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等。联合降压药物治疗应成为普遍适用的初始抗高血压药物治疗临床策略。已有的循证医学证据表明,对高血压患者的预后改善,钙拮抗剂+ACEI或ARB是较好的联合抗高血压药物治疗方案。CCB的使用历史较长,药效证据很多,临床应用已很熟悉。CCB作用于血管平滑肌和心肌,不通过受体作用,可迅速引发血管扩张。近年来,人们对ARB的了解也越来越深入,ARB是通过受体起作用,具有广泛的靶器官保护作用。ARB起效温和,但作用持久,不良反应少。这两类药物都是临床常用降压药,又各有所长,满足降压药物联合使用的原则,开发两者联合使用的复方制剂实是大势所趋。CCB与ARB联合用药的优势包括:
(1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用,显著降低血压,更好地保护靶器官。
(2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病。
(3)联合用药可减少单药剂量,使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低。
(4)固定复方制剂使治疗简化,每日一次给药,能改善病人的依从性与生活质量。
替米沙坦和氨氯地平的药物作用机制,被认为是协同作用,在高血压的治疗,尤其是在患者目标血压无法仅以单一药物实现时起到了良好的配合作用。然而,替米沙坦和氨氯地平二者皆为难处理的化合物。因此,要生产出具有良好的疗效,足够的药物稳定性,较好的生产可行性的合格的复方产品必须克服许多技术问题。
对于替米沙坦及氨氯地平的组合的复方药物,要有足够的药物稳定性,两种活性成分要有最适宜的药物释放、药理功效及良好的生产可行性。如在EP-A-502314中所公开,替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为4′-[2-N-丙基-4-甲基-6-(1-methylbenzimidazol-2-YL)benzi midazol-1-亚甲基]联苯-2-羧酸,具有下列结构:
替米沙坦是以游离酸形式来发挥作用的。它的特点是在对胃肠道的pH值1至7的生理pH值范围在水性体系中的溶解度很差。如WO00/43370中所公开的,结晶替米沙坦是以具有两种不同熔点的多晶型形式存在的。在湿热的影响下,较低熔点的晶型不可逆转的转化为较高熔点的晶型。
氨氯地平首次是公开于EP-A-89167中。它属于钙通道阻滞剂,其化学名称是3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯,C20H25ClN2O5,MR408.88,结构如下:
医学上氨氯地平是以马来酸盐(C24H29ClN2O9;MR524.96),苯磺酸盐(C26H31ClN2O8S;MR 567.10;EP-A-244,944),以及甲磺酸盐(C21H26ClN2O8S;MR502.01)的形式来应用的。具有良好的生物利用度的替米沙坦制剂必须包含碱性成分例如氢氧化钠或葡甲胺,而当氨氯地平与用于替米沙坦制剂中的碱性赋形剂直接接触时不够稳定。当曝露于碱性环境的时候,氨氯地平分子中的酯键容易水解。因此,直接与偏碱性的赋形剂混合的方法不能应用在替米沙坦与氨氯地平的固定剂型组合,需要制剂技术来将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开。中国专利(公开号:CN 101052381A)中采用了双层片技术将氨氯地平与碱性的替米沙坦制剂分开从而增加了该复方制剂的稳定性。但是这种片剂结构使得氨氯地平与碱性的替米沙坦制剂在两层片剂的交界处仍有一个接触的平面并且该片剂吸湿情况严重,存在长期保存困难的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决的替米沙坦低PH值范围溶解困难和氨氯地平与碱性的替米沙坦片芯基本组分不相容而引起的稳定性问题,提供一种具有良好性能的口服复方治疗高血压的药物。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂,该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层,以及位于两者之间的隔离衣层。
进一步地,在氨氯地平包衣层之外还可设有保护衣层。
发明详述:
本发明借助于多层包衣片剂来最优的处理替米沙坦和氨氯地平复方药物的有关问题,将氨氯地平作为膜衣的一层来包裹在包有隔离层的碱性的替米沙坦片芯的外层。这种多层包衣的片剂是1)片芯为无定形形式的替米沙坦及相关辅料压制成的片子;2)包衣第一层为隔离衣层;3)包衣第二层为含有活性成分的氨氯地平层;4)包衣最外层为具有一定遮光作用的保护衣层。
本发明替米沙坦片芯中含有10~160mg的替米沙坦,优选剂量为20到80mg或40到80mg;所述氨氯地平包衣层中含有1~20mg的氨氯地平,优选剂量为2.5mg到10mg。目前的优选组合包括40/5mg,40/10mg,80/10mg,80/5mg的替米沙坦和氨氯地平的包衣片剂。本发明中的氨氯地平是指马来酸氨氯地平,苯磺酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平。
活性成分替米沙坦一般以其游离的形式供给,也可以使用例如钠盐的医药学上可接受的盐。
替米沙坦的预处理可以通过任何本领域的技术人员所熟知的适当方法,例如,通过水溶液的冷冻干燥,在流化床中喷雾干燥,高温浓缩而后与辅料湿法制粒等等方法制得。
片芯含有具有迅速释放的以无定形形式存在的替米沙坦。片芯辅料优选碱性基质。
在本发明的优选方案中,替米沙坦层片心的组成包含活性物质替米沙坦、碱性试剂和其他药学上可接受的辅料,如稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂等。适当的碱性试剂实例为,碱金属氢氧化物,如氢氧化钠和氢氧化钾;碱性氨基酸,如精氨酸和赖氨酸;葡胺(N-甲基-D-葡萄糖胺);氢氧化钠和葡甲胺首选。合适的稀释剂的具体例子,碳水化合物如葡萄糖,蔗糖,无水乳糖,乳糖水合物,淀粉,部分预胶化淀粉;纤维素类如不同型号的微晶纤维素;无机盐类如磷酸钙、磷酸氢钙。其它辅料,例如,粘合剂,填充剂,润滑剂,助流剂,增溶剂,着色剂,PH控制剂,表面活性剂和乳化剂,本发明中所指各种药学上可接受的辅料可采用本领域中常见的各种具体辅料,优选非酸性能帮助片芯药物快速释放的辅料。
一种替米沙坦片芯的具体制备方法为:将替米沙坦和碱性试剂,或者以及增溶剂制成水溶液后,通过喷雾干燥、冷冻干燥粉碎或高温浓缩的方式制得混合物,再与其他药学上可接受的辅料(这里特指除碱性试剂和增溶剂外的其他辅料)混合制成片芯。
一种优选的技术方案中,片芯层一般包含有以下全部组分,或包含活性物质、碱性试剂以及其他药学上可接受的辅料中的一种或几种。各组分的的重量份含量为:
3%~50%重量比的活性物质,优选5%到35%重量比的活性成分;
0.25%~20%重量比的碱性试剂,优选0.4%到15%重量比的碱性试剂;
30%~95%重量比的填充剂或稀释剂,优选60%到80%重量比填充剂或稀释剂;
3%~30%重量比的粘合剂,优选5%到15%重量比的粘合剂;
2%~15%重量比的崩解剂,优选5%到10%重量比的崩解剂;
1%~10%重量比的增溶剂,优选2%到8%重量比的增溶剂;
0.1%~5%重量比的润滑剂,优选0.5%到3%重量比的润滑剂。
片芯的替米沙坦片具有迅速释放的特征。
隔离衣层,即第一层包衣层(包衣层-1)为不包含任何活性成分的薄膜衣层,优选延迟性小,成膜性良好的薄膜包衣配方。隔离衣层的成膜材料优选HPMC、HPC、PVP或PVA,或者还可加入少量的增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等包衣辅料中的一种或几种。
制备隔离衣层时,优选的包衣可挥发性溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水混合溶液。可选择的成膜材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。制备隔离衣层的包衣溶液一般包括:
2%~35%重量比的成膜材料,
65%~98%重量比的可挥发性溶剂,
或者还可以用到其他少量包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂。
第一层包衣层起到隔离作用,其增重范围为2%~15%,优选3%~8%。(这里所指的增重是指第一层包衣层的质量与片芯质量的百分比)
氨氯地平包衣层,即第二层包衣(包衣层-2)为含有氨氯地平活性成分的能迅速崩解的薄膜衣层;该层包括活性物质氨氯地平和包衣材料(如HPMC、HPC、PVP、PVA),或者还加入包衣辅料(如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等)。薄膜衣配方可具有弱酸性,中性或弱碱性,优选中性薄膜衣配方。在制备氨氯地平包衣层的包衣溶液中,可选择包衣溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水混合溶液等,优选乙醇水溶液。可选择的包衣材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。氨氯地平包衣层的包衣溶液包含
1%~15%重量比的活性物质,优选3%~5%质量比的活性物质;
2%~35%重量比的成膜材料,优选7%~15%质量比的成膜材料;
50%~97%重量比的可挥发性溶剂,优选80%~90%重量比的可挥发性溶剂;
或者还可包含少量包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂。
氨氯地平包衣层中可以含有一种或多种崩解剂以提高崩解效果。
活性物质氨氯地平与其包衣溶液中其他固体物质的质量比为1∶0.5~1∶5,优选1∶2~1∶3。
保护衣层,即最外层包衣层(包衣层-3)为不包含任何活性成分的薄膜衣保护层,与包衣层-1一样优选延迟性小,成膜性良好的薄膜包衣配方。保护衣层的成膜材料优选HPMC、HPC、PVP或PVA,或者还加入包衣辅料增塑剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、崩解剂中的一种或几种。制备保护衣层的包衣溶液中,可选择的包衣溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水溶液。可选择的成膜材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。包衣溶液一般包括:
2%~35%重量比的成膜材料,
65%~98%重量比的可挥发性溶剂,
或者还可包含少量包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂。(上述三类物质的质量和为100%)
最外层包衣层起遮光保护作用,增重范围为3%~15%,优选3%~6%。(这里所指的增重是指最外层包衣层的质量与片芯质量的百分比)
根据本发明制备的出来的片剂可用于治疗和预防以下的疾病或症状:慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量减低、前期糖尿病、II型糖尿病、糖尿病肾病变、代谢综合征、肥胖症、血脂障碍。高甘油三酸酯血症、高血清C-反应蛋白浓度、高血清脂蛋白(α)浓度、高血清半胱氨酸浓度、高血清低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇浓度、高血清酯蛋白相关-磷脂酶(A2)浓度、低血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低血清HDL(2b)-胆固醇浓度、低血清脂连蛋白浓度、认知下降及痴呆。
本复方多层包衣片剂解决了替米沙坦低PH值范围溶解困难和氨氯地平与碱性的替米沙坦片芯基本组分不相容而引起的稳定性问题,其具有良好的疗效,足够的药物稳定性,较好的生产可行性。特别在治疗或预防慢性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、糖尿病、血脂障碍及痴呆具有较好的效果。
附图说明
图1是本发明多层包衣片剂的一种结构示意图;
图中,1-隔离衣层(第一层包衣层或包衣层-1),2-氨氯地平包衣层(第二层包衣或包衣层-2),3-保护衣层(最外层包衣层或包衣层-3)。
具体实施方式
制剂制备工艺及方法:
替米沙坦片心的制备,制备步骤如下:
1)制备替米沙坦、碱性试剂、增溶剂的水溶液;
2)将这种水溶液喷雾干燥或者冷冻干燥或者高温浓缩以获得替米沙坦与碱性稀释剂的混合物;
3)将这种替米沙坦与碱性稀释剂的混合物与稀释剂混合获得预混物;
4)将这种预混物与如润滑剂等得其它辅料混合以获得用于制备片芯的最终混合产物。
5)将上述混合产物压片,制备片芯。
为提供片芯组合物,借助于一种或多种例如氢氧化钠及葡甲胺的碱性试剂,活性成分溶解于纯化水中来制备替米沙坦的碱性水溶液。可添加增溶剂或再结晶延迟剂。起始水溶液的固含量通常为10~40%重量比。具体制备方法举例如下:
流化床喷雾干燥条件举例:进风温度介于50到140℃之间;喷雾压力介于5~20Pa之间;出口温度介于80~120℃之间,同时根据仪器设备相应的调节其他参数。
所得的喷雾干燥的颗粒优选是具有以下颗粒尺寸的微细粉末:
d10:≤21μm
d50:≤180μm
d90:≤350μm
在喷雾干燥之后,在喷雾干燥的颗粒中所含的活性成分替米沙坦以及赋形剂为基本上无定形状态且无可检测的结晶度。
冷冻干燥条件举例:
将制备好的替米沙坦碱性水溶液装入合适的器皿中(优选玻璃器皿),放入冷冻干燥机器中,开始冷冻干燥。预冻温度:≤-30℃,时间2~4小时;升华干燥温度:≤5℃,直至冰层完全消失;继续升温解析干燥至水分符合要求。取出冻干产物,粉碎过80目筛后使用。
加热制备浓缩物条件举例:
将制备好的替米沙坦碱性水溶液装入合适的器皿中(优选玻璃器皿),平铺放入真空干燥箱中以≤80℃的条件烘干浓缩,浓缩后将片芯的赋形辅料加入浓缩液中,制备软材,制粒、烘干、压制成片。
混合时,一般使用常规的混合器,例如高剪切混合器或自由下落混合器。注意润滑剂的混合时间不宜过长,防止过润滑。
压片时,使用的为常规型压片机,如单冲或多冲旋转式压片机,片芯应具有较好的脆碎度和较好的崩解效果,故硬度应介于6~12kg,优选7~10kg。
本发明以包衣的方法来提供氨氯地平层,其制备步骤如下
1)将替米沙坦片心先包一层薄膜隔离衣 记做:包衣层-1
2)而后在包衣层-1外包含有活性成分的氨氯地平包衣 记做:包衣层-2
3)在包衣层-2外包一层薄膜保护衣 记做:包衣层-3
制备隔离衣层所需的包衣溶液,可选择的包衣可挥发性溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水混合溶液,其重量比65%~97%。可选择的成膜材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等,其重量比3%~35%。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。
制备氨氯地平包衣层的包衣溶液中,可选择包衣溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水混合溶液,优选醇-水混合溶剂,基于氨氯地平在此种溶剂中的较好的溶解性,醇-水系统更易溶解更多量的氨氯地平,其中氨氯地平重量比1%~15%。可选择的包衣材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等,其质量比2%~35%。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。
制备保护衣层所需的包衣溶液,可选择的包衣可挥发性溶剂有纯水,乙醇,以及乙醇水混合溶液,其重量比65%~97%。可选择的成膜材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等,其重量比3%~35%。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。
就包衣的情况而言,包水溶性的薄膜衣层时(包衣层-1,包衣层-3)可选择较高的片床烘干温度,优选30~60℃。当包含有活性成分的氨氯地平层(包衣层-2)时需选择较低的片床温度,以防止使氨氯地平变性,优选25~40℃。
提供以下稳定性试验数据以及非限制实例,以进一步说明本发明:
实施例1:替米沙坦/氨氯地平40mg/5mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
实施例2:替米沙坦/氨氯地平40mg/5mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
实施例3:替米沙坦/氨氯地平40mg/10mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
实施例4:替米沙坦/氨氯地平40mg/10mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
实施例5:替米沙坦/氨氯地平80mg/5mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
实施例6:替米沙坦/氨氯地平80mg/5mg
挥发性组分不会残留在最终产物中
稳定性试验
分别测试样品1-5在不同条件(光照30天、60℃高温、92.5%RH高湿)下的总杂质和吸湿增重,以评价其稳定性。其中:
样品1:苯磺酸氨氯地平原料药与替米沙坦原料药按重量比1∶4简单混合
样品2:苯磺酸氨氯地平与本实施例3中用于片芯的喷雾干燥后的碱性替米沙坦混合物混合(苯磺酸氨氯地平与替米沙坦的重量比1∶4)
样品3:双层片替米沙坦和氨氯地平(采用CN 101052381A实施例4的方法制备的替米沙坦40mg/氨氯地平10mg片剂)
样品4:本实施例3制备的替米沙坦40mg/氨氯地平10mg片剂
样品5:本实施例1制备的替米沙坦40mg/氨氯地平5mg片剂
实验结果见下表。
样品均为敞口条件放置;用高效液相色谱法(HPLC)检测有关物质
Claims (10)
1.一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂,其特征在于该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层,以及位于两者之间的隔离衣层。
2.根据权利要求1所述的多层包衣片剂,其特征在于在氨氯地平包衣层之外还设有保护衣层。
3.根据权利要求1所述的多层包衣片剂,其特征在于所述替米沙坦片芯中包含活性物质替米沙坦、碱性试剂和其他药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的多层包衣片剂,其特征在于所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺中的一种或几种;所述其他药学上可接受的辅料选自粘合剂、稀释剂、填充剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、着色剂、PH控制剂、表面活性剂及乳化剂中的一种或几种;替米沙坦片芯的制备方法为:将替米沙坦和碱性试剂,或者以及增溶剂制成水溶液后,通过喷雾干燥、冷冻干燥粉碎或高温浓缩的方式制得混合物,再与其他药学上可接受的辅料混合制成片芯。
5.根据权利要求3所述的多层包衣片剂,其特征在于替米沙坦片芯包含活性物质替米沙坦、碱性试剂以及其他药学上可接受的辅料中的一种或几种,各组分的的重量份含量为:3%~50%的替米沙坦,0.25%~20%的碱性试剂,30%~95%的填充剂或稀释剂,10%~30%的粘合剂,2%~15%的崩解剂,1%~10%的增溶剂,0.1%~5%的润滑剂。
6.根据权利要求1所述的多层包衣片剂,其特征在于氨氯地平包衣层包括活性物质氨氯地平和包衣材料,或者还加入包衣辅料增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂中的一种或几种;所述包衣材料为具有成膜性的药学上可接受的辅料,优选HPMC、HPC、PVP或PVA;所述活性物质氨氯地平是指马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平。
7.根据权利要求6所述的多层包衣片剂,其特征在于制备氨氯地平包衣层的包衣溶液包含1%~15%重量比的活性物质氨氯地平,2%~35%重量比的成膜材料和50%~97%重量比的可挥发性溶剂,或者还包括包衣辅料;活性物质氨氯地平与包衣溶液中其他固体物质的质量比为1∶0.5~1∶5。
8.根据权利要求1所述的多层包衣片剂,其特征在于所述替米沙坦片芯中含有10~160mg的替米沙坦;所述氨氯地平包衣层中含有1~20mg的氨氯地平。
9.根据权利要求1所述的多层包衣片剂,其特征在于所述隔离衣层或保护衣层的成膜材料为为具有成膜性的药学上可接受的辅料,优选HPMC、HPC、PVP或PVA,或者还加入包衣辅料增塑剂、抗粘剂、遮光剂、着色剂、崩解剂中的一种或几种;隔离衣层或保护衣层的增重范围为片芯重量的1.5%~15%。
10.根据权利要求9所述的多层包衣片剂,其特征在于制备隔离衣层或保护衣层的包衣溶液包括2%~35%重量比的成膜材料和65%~98%重量比的可挥发性溶剂,或者还包括其他药用辅料;所述成膜材料优选为HPMC、HPC、PVP或PVA;所述可挥发性溶剂优选为纯水、乙醇或乙醇水混合溶液。
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CN2011104517969A Pending CN102526048A (zh) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | 一种包含替米沙坦和氨氯地平的多层包衣片剂 |
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CN115944600A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-04-11 | 山东齐都药业有限公司 | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102274223A (zh) * | 2010-06-12 | 2011-12-14 | 重庆市力扬医药开发有限公司 | 含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂 |
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2011
- 2011-12-29 CN CN2011104517969A patent/CN102526048A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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CN102274223A (zh) * | 2010-06-12 | 2011-12-14 | 重庆市力扬医药开发有限公司 | 含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN115944600A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-04-11 | 山东齐都药业有限公司 | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 |
CN115944600B (zh) * | 2022-12-01 | 2024-05-28 | 山东齐都药业有限公司 | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 |
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