CN102516116A

CN102516116A - 一种低渗透压三碘苯类化合物造影剂

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Publication number: CN102516116A
Application number: CN2011103731607A
Authority: CN
Inventors: 王哲; 张婷婷; 徐静静; 陈仕洪; 李灵巧; 罗盈营
Original assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG SITAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2031-11-22
Also published as: CN102516116B

Abstract

本发明属于非离子型单体X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的一种三碘苯类化合物造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，本发明的化合物是N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。

Description

一种低渗透压三碘苯类化合物造影剂

技术领域

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一种具有低渗透压的非离子型三碘苯化合物造影剂。更具体地讲，本发明的化合物是N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。

背景技术

造影剂是通过某种途径引入机体，从而使某器官或组织与其周围结构或组织产生反差的物质，在医学影像学的诊断和治疗中起重要作用。物质吸收X线的性能约与其原子序数的三次方成正比，任何与生物相容形式存在的高原子序数物质均可成为X线造影剂。原子序数大的碘具有不透X线的特点，故含碘化合物(包括无机碘化合物和有机碘化合物等)均可产生造影效果。用水溶性碘化合物作X线造影剂开始于20世纪20年代初期，于1928年得到清晰的尿路造影图像。在20世纪50年代三碘苯化合物开始应用于临床，因其毒性小、造影效果好，被广泛应用于心血管造影。理想的水溶性造影剂应具有较高的吸收X线性能，在体内、体外均高度稳定，完全溶于水，有较低的渗透压及粘度，生物学上呈“惰性”，即不与机体内生物大分子发生作用。碘与苯环连接结构比较稳定，吸收X线性能较强，苯环结构又有许多可提供的结合位点，因此三碘苯环为现代造影剂的基本结构，现在临床上广泛使用的水溶性碘造影剂，均为三碘苯环的衍生物(何国祥.造影剂药理学及临床应用[M].上海：上海科学技术出版社，2002：1-20)。

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其渗透压与人体基本等渗。

临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度较大[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大，近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂其渗透压与人体基本等渗，但其粘度较大，如何降低粘度是这一类造影剂最大的难题。然而，非离子型单体造影剂的粘度已经较低，但其渗透压则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，如何在保持现有非离子型单体造影剂的粘度的基础上，降低其渗透压是这一类造影剂面临的最大难题。

造影剂的渗透压对造影剂的机体耐受方面起到了很重要的作用。文献报道了当高渗透压的造影剂溶液注入人体后，会带来许多副反应，这些副反应主要包括对红细胞的损害，毛细血管皮内受损，血脑屏障的损害，以及小动脉和毛细血管床开放、循环血量增加和心衰(心功能不全)、严重者导致死亡[2004年全国医学影像技术学术会议论文汇编，2004：75-78]。同时，文献还报道了，新的非离子型造影剂的发展与临床应用，其耐受性较好的原因，开始归因于渗透压的降低，这是造影剂在提高耐受性方面跨出的一大步，特别在动脉内注射造影剂时更是如此[放射学实践，1987，2(4)：143-145]。

同时，非离子型单体造影剂也是目前临床上使用最为广泛的一类碘造影剂。针对上述情况，本发明的目的在于提供一种新的非离子型单体造影剂，在保持现有非离子型单体造影剂具有高碘含量，具有很好的水溶性及低粘度的基础上，降低其渗透压，使其渗透压与人体渗透压基本等渗，从而减少该类造影剂的毒副作用。

本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物在具备目前非离子型单体造影剂所具备的高碘含量及良好水溶性和较低的粘度特性的基础上，克服了目前非离子型单体造影剂渗透压高的缺点，从而减少该类造影剂的毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供式1所示的化合物及含有该化合物的造影剂。

式1所示的化合物是从已知的式4化合物经过结构改造，在3位用二甲氨基代替2，3-二羟基正丙胺基而得到的，具有和式4化合物具有相同的药理作用，式4化合物描述在[ActaPharm Suec.1983；20(3)：219-32]文献中。

式1所示的化合物可按如下方法来制备。

步骤1，式(2)化合物与二甲胺水溶液反应后酸化得式(3)化合物；

步骤2，式(3)化合物与碘甲烷反应得到式1化合物

[反应路线如：]

以下具体解释反应路线中所示的方法。

在缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)存在下，或者不加缚酸剂，3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯与二甲胺的水溶液发生胺解水解后酸化，再经树脂分离得到化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。该化合物在质子有机溶媒(乙二醇单甲醚)中，在催化剂[如氢氧化钠与氢氧化钾等]存在下与碘甲烷反应，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到白色固体即式1化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。

优选的本发明的制备方法包括如下步骤：

1)在溶剂存在下并加入缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)，或者不加缚酸剂，将式(2)化合物与二甲胺水溶液，在-15～55℃，有或无压力条件下搅拌反应8～72h，反应后调酸处理，滤去生成的无机盐，减压浓缩，经过树脂处理得式(3)化合物；

2)在溶剂存在下，将式(3)化合物在催化剂[如氢氧化钠与氢氧化钾等]存在下与碘甲烷，反应5～45h，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到白色固体即式1化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。

在本发明中用作起始物的化合物式(2)为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(WO：9310078，1993-5-27)。其他反应原料均为现有常规技术，可以从市场上购买得到。其中经过树脂处理，是将反应溶液经过树脂过滤并吸附，除掉其中的无机盐离子及杂质成分，得到纯的产品。所用树脂选自：LX18大孔吸附树脂、D301弱阴离子及732强阳离子混合树脂。

本发明还提供含有本发明化合物造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，如通过静脉注入的形式。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。

如前所述，本发明化合物1与非离子型造影剂单体相比在保持现有非离子型单体造影剂具有高碘含量，具有很好的水溶性及低粘度的基础上，降低其渗透压，使其渗透压与人体渗透压基本等渗。具体数据如表1所示：

表1化合物1与碘海醇和碘美普尔的理化性质比较*

*化合物1、碘海醇和碘美普尔的浓度均为300mgI/ml

本发明化合物1与非离子型造影剂单体碘海醇(目前临床上使用最广泛)、碘美普尔(在已上市的非离子型造影剂单体中其渗透压和粘度最低)[Anti-Cancer Agents in Med Chem，2007(7)：307-316]相比，本发明化合物分子量更小，羟基数更少，而碘含量更高。在市售造影剂介质的常用浓度(300mgI/ml)下，化合物1与碘海醇，碘美普尔相比，粘度与碘美普尔相当，小于碘海醇，但渗透压远远优于碘海醇与碘美普尔，基本上接近于人体血浆渗透压320mOsm/kg H₂O。在和最接近的化合物的对比中，本发明的化合物1也反映出粘度和渗透压数值低的特点。

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1式(3)化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的合成

将式(2)化合物3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(70g，0.09mol)、四氢呋喃(210ml)加至1L三颈瓶中。冰水浴冷却至0℃，滴加二甲胺的水溶液(86.2g，0.63mol，33％)。滴毕(1h)，撤去冰水浴，自然升至室温，搅拌反应48h(HPLC跟踪反应完成)。用浓盐酸调pH至7，减压浓缩，得黄色粘稠物。将所得粘稠物经过LX18大孔吸附树脂分离纯化，收集主成分洗脱液，活性炭处理，过滤。滤液减压蒸干，得淡黄色固体式(3)(42.3g，66.9％)。[纯度98.2％(HPLC归一化法)][HPLC归一化法：色谱柱C18(4.6mmx250mm，5μm)，流动相乙腈-水(3∶97→40∶60)，检测波长254nm，流速1.0ml/min，柱温25℃。下同]。LC-MS：701.84(M+H)⁺。

实施例2化合物1N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺的合成

将式(3)化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺(42.3g，0.06mol)、氢氧化钠(3.1g，0.08mol)、水(40ml)、乙二醇独甲醚(160ml)加至0.5L三颈瓶中，充分搅拌30min(溶清)。室温下，向反应混合物中缓慢滴加碘甲烷(10.9g，0.08mol)。滴毕(1h)。室温25℃搅拌反应21h。室温下，向反应混合物中继续缓慢滴加碘甲烷(11g，0.08mol)，滴毕(1h)。加入氢氧化钠(3.1g，0.08mol)，室温继续反应(HPLC检测终点)，反应毕(8h)。用浓盐酸调反应体系pH7。减压浓缩，得黄色粘稠物。所得粘稠物依次经LX18大孔吸附树脂、D301弱阴离子树脂以及混合树脂(D301弱阴离子树脂与732强阳离子树脂的质量比约为2∶1)分离纯化。将收集到的主成分洗脱液用活性炭处理，过滤。滤液减压蒸干，105℃真空干燥8h，得白色固体1(26g，60.3％)，mp：177℃-182℃。[纯度98.1％(HPLC归一化法)]。LC-MS：713.85(M-H)⁺。

¹HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ1.66-1.71(m，3H)，2.74-2.79(m，3H)，2.93-2.95(m，3H)，2.97-2.99(m，3H)，3.14-3.16(m，1H)，3.37-3.47(m，3H)，3.65-3.70(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，4.72-4.83(m，1H)，8.54-8.58(m，1H)。

实施例3注射液1

处方一(300mgI/ml)

处方二(350mgI/ml)

制备方法：

取处方量化合物1，乙二胺四甲酸二钠钙盐10.0mg，三羟甲基氨基甲烷120.0mg于100ml容量瓶中，加注射用水溶解，调节pH至中性，稀释至100ml，用微孔滤膜过滤，封装于10ml瓶中，于120℃灭菌20min，取出降至室温，即得不同碘含量的注射液。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种式1所示的化合物

2.一种X射线造影剂组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1的式1化合物。

3.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。

4.如权利要求3所述的造影剂组合物，其特征在于，所述赋形剂选自乙二胺四乙酸二钠钙、三羟甲基氨基甲烷和注射用水。

5.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，是供注射用的制剂形式。

6.如权利要求1所述的化合物在制备用于造影的药剂中的应用。

7.一种权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤2，式(3)化合物与碘甲烷反应得到式1化合物；

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在溶剂存在下并加入缚酸剂，或者不加缚酸剂，将式(2)化合物与二甲胺水溶液，在-15～55℃，有或无压力条件下搅拌反应8～72h，反应后调酸处理，滤去生成的无机盐，减压浓缩，经过树脂处理得式(3)化合物；

2)在溶剂存在下，将式(3)化合物在催化剂存在下与碘甲烷，反应5～45h，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到式1化合物。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中缚酸剂选自：如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺；步骤2中催化剂选自：氢氧化钠或氢氧化钾。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，制备方法如下

步骤1，将式(2)化合物3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯、四氢呋喃加至三颈瓶中，冰水浴冷却至0℃，滴加二甲胺的水溶液，滴毕，撤去冰水浴，自然升至室温，搅拌反应48h，用浓盐酸调pH至7，减压浓缩，得黄色粘稠物，将所得粘稠物经过LX18大孔吸附树脂分离纯化，收集主成分洗脱液，活性炭处理，过滤，滤液减压蒸干，得式(3)化合物；

步骤2，将式(3)化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺、氢氧化钠、水、乙二醇独甲醚加至三颈瓶中，充分搅拌30min，室温下，向反应混合物中缓慢滴加碘甲烷，滴毕，室温25℃搅拌反应21h，室温下，向反应混合物中继续缓慢滴加碘甲烷，滴毕，加入氢氧化钠，室温继续反应，反应毕，用浓盐酸调反应体系pH 7，减压浓缩，得黄色粘稠物，所得粘稠物依次经LX18大孔吸附树脂、D301弱阴离子树脂以及混合树脂分离纯化，将收集到的主成分洗脱液用活性炭处理，过滤，滤液减压蒸干，105℃真空干燥8h，得式1化合物。