CN102492180B - 交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法 - Google Patents

交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法，它的原料的质量组成：交联透明质酸1％-3％；羟丙基甲基纤维素0.5％-1％；其余为水。在交联透明质酸中混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)方法，特别指的是用高速分散法在交联透明质酸中混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本发明中羟丙基甲基纤维素(HPMC)与透明质酸之间只是简单的物理混合，不存在化学反应，透明质酸完全降解后，羟丙基甲基纤维素可随体液排出，无潜在的安全风险。本发明方法简单，容易操作，成本低廉，安全可靠。

Description

交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法，即在交联透明质酸中混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)方法，特别指的是用高速分散法在交联透明质酸中混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
背景技术
开发能应用与临床的皮肤填充剂，就必须对透明质酸进行一系列的化学修饰和处理过程。如果采用非交联的透明质酸作为皮肤填充剂，那么，在皮肤中天然存在的透明质酸酶与自由基就会一个一个的切断聚合起来的透明质酸分子，快速降解非交联的透明质酸。结果使得透明质酸在组织内的半衰期只有一天到两天，然后经过水的稀释，在肝脏内逐步降解为水和二氧化碳。这样，产品在注射的部位就会很快的失去效用(在一周内)，结果使得非交联的透明质酸在皮肤中的滞留时间受到了很大的限制。因此，非交联的透明质酸起不到一个作为皮肤填充剂应该起到的疗效。
将高分子量的透明质酸(260万左右)交联起来，提高了透明质酸分子的稳定性，可以有效地防止透明质酸酶和自由基对透明质酸的降解作用，明显地提高透明质酸在皮肤内的停留时间，具有良好的作为皮肤填充剂应有的疗效。然而，交联透明质酸仍有想当大的孔径会让透明质酸酶进入到交联透明质酸的内部而将透明质酸降解。而在交联透明质酸中混入小分子量(10万左右)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，让羟丙基甲基纤维素(HPMC)穿插进入到透明质酸的缝隙中，以填补交联透明质酸空隙，起到一种“栅栏作用”而阻挡了透明质酸酶进入到交联透明质酸中，有效地阻止了交联透明质酸的降解，达到延长交联透明质酸在体内的停留时间的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶及其制备方法，采用高速分散机，将交联透明质酸粉碎成微小颗粒的同时，让羟丙基甲基纤维素(HPMC)填补到交联透明质酸的空隙中，以达到交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的均匀混合。
本发明提供的一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的原料的质量组成：
交联透明质酸1％-3％；
羟丙基甲基纤维素0.5％-1％；
其余为水。
可选地，按照上述的质量组成任意组合。交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素质量比为1：1-6：1。
所述的交联透明质酸为：以NaOH作为催化剂，采用双环氧交联剂(如1,2,7,8-双环氧辛烷或1,4-丁二醇双缩水甘油醚等)交联而成的交联透明质酸(溶胀度为80-500倍，交联度为1％-10％)。
所述的交联透明质酸的分子量为65-260万。
所述的羟丙基甲基纤维素的分子量为8-20万。
本发明所述的交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的颗粒大小为0.05-0.2mm,优选0.1mm。
本发明提供的一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)分别配制交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液；
2)按计量将交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液放入高速分散机中，以12000-18000rps的转速进行高速分散；优选16000rps；
3)高速分散机每20-30s暂停一次，连续4-6次，总时间2-5min。
所述的交联透明质酸的浓度为10-30mg／ml，优选20mg／ml；所述的羟丙基甲基纤维素的浓度为10-30mg／ml，优选20mg／ml。
本发明采用IKA公司生产的25T普通型高速分散机，以16000rps的转速将大块状的交联透明质酸凝胶粉碎，同时将羟丙基甲基纤维素(HPMC)混入到交联透明质酸中。以高速分散机的高转速将小分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)穿插到交联透明质酸的孔隙中，填补了交联透明质酸的空隙，并且利用氢键作用将羟丙基甲基纤维素(HPMC)固定在交联透明质酸的网格中，从而达到阻止透明质酸酶进入交联透明质酸内部的目的，可有效地阻止了交联透明质酸的降解，达到延长交联透明质酸在体内的停留时间的目的。以体外酶解实验的结果显示，酶解时间提高了20％左右。本发明中羟丙基甲基纤维素(HPMC)与透明质酸之间只是简单的物理混合，不存在化学反应，透明质酸完全降解后，羟丙基甲基纤维素可随体液排出，无潜在的安全风险。本发明方法简单，容易操作，成本低廉，安全可靠。
附图说明
图1为未加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸透明质酸分子量与时间关系图。
图2为采用高速分散法混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸透明质酸分子量与时间关系图。
具体实施方式
实施例1：交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的制备
将0.5g氢氧化钠溶解于20ml水中，加入5g透明质酸钠(分子量260万，山东福瑞达生物技术有限公司出品)，搅拌12-14h，搅拌至透明质酸钠完全溶解后，再向反应体系中加入0.25g1，2，7，8-二环氧辛烷(亦可采用1，4-丁二醇双缩水甘油醚作为交联剂，相同方法制备)，迅速搅拌均匀，在25℃下反应24小时。反应用2mol／L盐酸终止，调至pH=5左右，同时在40℃，13.3Kpa的真空度条件下蒸馏去除反应体系中的水，当蒸馏出的水达到50mL时停止减压蒸馏。分3次用200mL pH=8-9的含30％乙醇的氢氧化钠溶液浸泡，中和凝胶的盐酸，此交联透明质酸凝胶的理论交联度为5％。中和后的凝胶在吸水达到溶胀平衡(20mg／mL)后备用。
取部分(1／2)达到溶胀平衡(20mg／mL)后的交联透明质酸凝胶，按透明质酸与羟丙基甲基纤维素(分子量12万)的比例为6：1加入浓度为20mg／mL羟丙基甲基纤维素水溶液，装入高速分散机(IKA公司生产的25T普通型高速分散机)，以16000rps的转速将羟丙基甲基纤维素迅速分散在交联透明质酸内，高速分散机每20s暂停一次，连续6次，总时间2min，使羟丙基甲基纤维素在交联透明质酸中分散均匀。通过刻度显微镜观察，此时的透明质酸凝胶颗粒大小在0.1mm左右。
实施例2：混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸组合水凝胶与单纯交联透明质酸水凝胶(实施例1中制备，浓度20mg／ml，理论交联度5％)的酶解实验对照
各取实施例1制备的混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸与单纯交联透明质酸水凝胶2mL于比色管中，加入透明质酸酶600单位，加水2mL稀释，放置在37℃恒温水浴振荡器中，从稀释后起计时，从第二十分钟开始，每二十分钟用微量注射器取50μL上清液，取出的上清液置于冰箱迅速冷却至5℃，取5小时之内的酶解上清液，分别用水相凝胶渗透色谱(GPC)检测不同时段的上清液分子量，当分子量趋于常数时，则可确定该产品酶解完成。
酶解实验结果如附图1和2所示，添加了羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸比单纯的交联透明质水凝胶酸降解时间延长了将近40分钟，而且在酶解初期，混入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的交联透明质酸要比单纯的交联透明质酸水凝胶的降解速度要慢很多，这是由于羟丙基甲基纤维素(HPMC)从交联透明质酸中缓慢的释放出来而阻止的透明质酸酶进入到交联透明质酸的内部。待交联透明质酸内部的羟丙基甲基纤维素(HPMC)释放完全后，交联透明质酸才开始缓慢的被透明质酸酶降解。

Claims (6)

1.一种交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶，其特征在于它的原料的质量组成：
交联透明质酸1％-3％；
羟丙基甲基纤维素0.5％-1％；
其余为水；
所述的交联透明质酸为：以NaOH作为催化剂，采用1,2,7,8-双环氧辛烷或1，4-丁二醇双缩水甘油醚双环氧交联剂交联而成的交联透明质酸，溶胀度为80-500倍，交联度为1％-10％；制备方法包括如下步骤：
1)分别配制交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液；
2)按计量将交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液放入高速分散机中，以12000-18000rps的转速进行高速分散；
3)高速分散机每20-30s暂停一次，连续4-6次，总时间2-5min；
所述的交联透明质酸的浓度为10-30mg／ml；所述的羟丙基甲基纤维素的浓度为10-30mg／ml；所述的交联透明质酸的分子量为65-260万。
2.根据权利要求1所述的组合水凝胶，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素的分子量为8-20万。
3.根据权利要求1所述的组合水凝胶，其特征在于所述的交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的颗粒大小为0.05-0.2mm。
4.一种权利要求1所述的交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素组合水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)分别配制交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液；
2)按计量将交联透明质酸与羟丙基甲基纤维素水溶液放入高速分散机中，以12000-18000rps的转速进行高速分散；
3)高速分散机每20-30s暂停一次，连续4-6次，总时间2-5min；
所述的交联透明质酸的浓度为10-30mg／ml；所述的羟丙基甲基纤维素的浓度为10-30mg／ml。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的交联透明质酸的浓度为20mg／ml。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素的浓度为20mg／ml。
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