CN102483422A - 利用微球的集成光流控系统 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于捕捉和输送颗粒以用于分析的集成光流控系统，所述系统包括平面基板、微流体通道和与所述通道集成的波导。该集成光流控系统中的微球颗粒可以作为腔，允许光绕着所述微球的圆周环形成千上万次。光学捕捉和输送用于纳米级定位以激发微球谐振。对分子的灵敏测量可以通过监测绕着所述微球的圆周传播的回音壁模式(WGM)的变化来完成。通过利用宽波段光源或超连续谱光源，可以捕捉到微球且可以同时通过可见光波长和近红外波长来激发很多WGM谐振。在利用波导传输测量所述谐振之后，可以通过降低光学功率来释放所述微球。用不同的微球重复该过程。

Description

利用微球的集成光流控系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年6月1日提交的名称为“利用微球的集成生物传感器”的共同待决的第61/182868号美国临时专利申请的优先权和权益，该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
所公开的本发明是在政府支持下依据美国国家科学基金会(National ScienceFoundation)的第DGE-0654112号合约进行的。美国政府在本发明中拥有权利。
技术领域
1.技术领域
本发明总体涉及集成在平面基板上的传感器。本发明还涉及集成在平面基板上的生物传感器。本发明还涉及用于捕捉并输送颗粒以分析的光流控系统。
背景技术
2.发明背景
回音壁模式(WGM)的测量已成功地用于检测单生物分子的结合((A.M.Armani、R.P.Kulkarni、S.E.Fraser、R.C.Flagan和K.J.Vahala，“Label-free，singlemolecule detection with optical microcavities”，Science 317(5839)，783-787(2007))。WGM检测和测量利用光绕着圆形腔的周长谐振循环的优点来获得如此高的灵敏性。然而，通常利用锥形光纤(F.Vollmer、D.Braun、A.Libchaber、M.Khoshsima、I.Teraoka和S.Arnold，“Protein detection by optical shift of a resonant microcavity”，Appl.Phys.Lett.80(21)，4057-4059(2002))或棱镜来实现将光耦合至利用WGM检测和测量的装置，因此利用标准的光刻技术不能够制造完整的集成系统。本领域需要一种可以微型化并集成在平面基板上并可以利用标准的光刻技术制造的无标记、超灵敏生物传感器。
在本申请的背景技术部分或任一其他部分中的任何参考的引用或证明不应当视为承认这样的参考可作为现有技术而用于本发明。
发明内容
3.发明内容
本发明提供了一种用于捕捉和输送单独的颗粒以分析的集成光流控系统。所述集成光流控系统可以包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播。
在一个实施方式中，所述集成光流控系统包括颗粒。
在另一实施方式中，所述颗粒是微球。
在另一实施方式中，所述微球被官能团化。
在另一实施方式中，所述被官能团化的微球包括识别结合配体，所述识别结合配体将结合解码结合配体，使得可以说明分析物的识别。
在另一实施方式中，所述波导将颗粒光学捕捉至所述微流体通道外。
在另一实施方式中，所述颗粒被捕捉、阻止或保持在所述传感器区域或检测区域内。
在另一实施方式中，被捕捉的所述颗粒继续沿着光通过所述波导传播的方向移动。
在另一实施方式中，所述集成光流控系统包括功能性耦合的光源，所述光源产生分析波长范围的光。
在另一实施方式中，所述光源是宽波段光源，且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
在另一实施方式中，所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
在另一实施方式中，所述光源是超连续谱光源。
在另一实施方式中，所述集成光流控系统包括光谱仪。
在另一实施方式中，所述集成光流控系统包括样本入口，其中所述微流体通道流体连接至所述样本入口。
在另一实施方式中，所述集成光流控系统包括至少一个样本处理井，所述样本处理井包括井入口和井出口，其中：
所述井入口和所述井出口流体连接至所述样本处理井以允许所述样本入口和所述样本处理井之间流体接触；以及
所述井出口流体连接至所述微流体通道。
在另一实施方式中，所述井入口和所述井出口是相同的口。
本发明还提供了一种用于捕捉和输送颗粒以分析的方法。所述方法可以包括以下步骤：
提供波导；
利用所述波导光学捕捉所述颗粒；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述颗粒的谐振光散射特征；以及
利用波导传输测量所述颗粒的所述谐振光散射特征。
在一个实施方式中，所述光源是宽波段光源且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
在另一实施方式中，所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
在另一实施方式中，所述光源是超连续谱光源。
本发明还提供了一种用于捕捉和输送颗粒以分析的方法。所述方法可以包括以下步骤：
提供集成光流控系统，其中所述系统包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播；
将所述颗粒引入到所述集成光流控系统；
利用所述波导将所述颗粒光学捕捉在所述传感器区域或检测区域中；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述颗粒的谐振光散射特征；以及
利用所述波导传输测量所述颗粒的所述谐振光散射特征。
在一个实施方式中，所述方法在所述测量步骤之后可以包括通过降低所述光学功率或改变所述光的波长来释放所述颗粒的步骤。
在另一实施方式中，所述光源是宽波段光源，且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
在另一实施方式中，所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外线波长。
在另一实施方式中，所述光源是超连续谱光源。
在另一实施方式中，所述谐振光散射特征包括回音壁模式(WGM)谐振。
在另一实施方式中，针对第二颗粒重复所述方法的所述步骤。
本发明还提供了一种用于检测目标分析物的结合的方法。所述方法可以包括以下步骤：
提供集成光流控系统，其中所述系统包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播；
提供对至少一种目标分析物具有亲合性的可识别的被官能团化的微球；
将所述被官能团化的微球引入到所述集成光流控系统中；
利用所述波导将所述被官能团化的微球光学捕捉在所述传感器区域或检测器区域中；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述被官能团化的微球的谐振光散射特征，其中所述步骤包括在第一分析波长范围的条件下一次或多次地激发所述被官能团化的微球以产生用于所述被官能团化的微球的至少一个参考谐振光散射特征，所述参考谐振光散射特征唯一地识别所述被官能团化的微球；以及
利用所述波导传输测量所述被官能团化的微球的所述参考谐振光散射特征；
使所述被官能团化的微球与怀疑包括至少一种分析物的样本接触，其中如果所述样本中存在所述分析物，则在所述被官能团化的微球与所述至少一种分析物之间出现结合；
在第二分析波长范围的条件下对所述被接触的被官能团化的微球扫描一次或多次以产生用于所述被接触的被官能团化的微球的至少一个结合谐振光散射特征，其中：
所述至少一个参考谐振光散射特征与至少一个第二结合谐振光散射特征可以相同或不同；以及
所述至少第一分析波长范围和所述至少第二分析波长范围可以相同或不同；
利用所述波导传输测量所述被官能团化的微球的所述结合谐振光散射特征，
通过比较选自以下的谐振光散射特征之间的差异来检测所述至少一种分析物与所述被接触的被官能团化的微球的结合：所述至少一个参考谐振光散射特征中的任一个和所述至少一个结合谐振光散射特征中的任一个；以及
基于所述至少一个结合谐振光散射特征识别一个或多个被结合的分析物。
在一个实施方式中，所述至少一个参考谐振光散射特征与所述至少一个结合谐振光散射特征是WGM谐振。
在另一实施方式中，所述光源是宽波段光源且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
在另一实施方式中，所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
在另一实施方式中，所述光源是超连续谱光源
附图说明
4.附图说明
本发明是结合附图予以描述的，其中纵观若干图，相同的附图标记表示相同的元件。应当理解，在一些情况下可以扩大或增大本发明的各个方面以促进对本发明的理解。
图1是集成光流控系统的设计。
图2是集成光流控系统的实施方式中的3μm微球和波导的显微照片。
图3是示出被紧贴着氧化物界面阻止并保持的微球的图示。可以利用光学传输分析谐振。
图4是示出光学捕捉并输送光流控通道中的聚苯乙烯微球的显微照片。玻璃(二氧化硅包覆，“氧化物包覆”)界面为捕捉到的微球提供停留空间。波导(显微照片中心处的水平线)与该通道中的流体直接接触。氧化物包覆区域由箭头表示为在未包覆区域的左侧和右侧。
图5是集成光流控系统的实施方式的图示。氮化硅波导可以具有高折射率对比和低损耗，这实现了宽波段传输。插图示出了在该实施方式中对于高200nm、宽2μm的波导，氧化物n＝1.46和水n＝1.33。
图6是集成光流控系统的实施方式的图示，其示出了高30μm、宽300μm的以PDMS的微流体通道。
图7是集成光流控系统的实施方式的图示。微球(n＝1.59)被引入到该集成光流控系统的微流体通道中。在该实施方式中，压力驱动流用来将该微球带入该波导中。
图8是集成光流控系统的实施方式的图示。通过所述波导的渐逝场来捕捉所述微球。散射力沿着所述波导输送所述微球。
图9是集成光流控系统的实施方式的图示。光学功率被降低且所述微球重新被压力驱动流驱动。
图10是连续的显微照片，所述显微照片示出通过集成波导捕捉和输送10μm的聚苯乙烯微球。
图11是捕捉聚苯乙烯微球的集成波导的传输光谱的测量。回音壁模式(WGM)谐振在传输信号中清楚可见。
图12是示出利用标准光刻技术制造的通道波导的图示。
图13是示出利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的实施方式的基本步骤的图示。用于制造该系统的纳米光电元件即氮化硅波导的步骤包括利用电子束蚀刻在平面基板上制造氮化硅波导。在该实施方式中，平面基板包括在硅基板上的二氧化硅层。用于制造该系统的微流控元件即PDMS中的微流体通道的步骤包括利用光刻法在硅晶圆上产生抗蚀剂以及通过将PDMS浇注在硅晶圆-抗蚀剂上并烘烤以产生通道来制造所述微流体通道。将所述纳米光电元件与微流控元件结合的步骤包括等离子清洗氮化硅波导和PDMS中的微流体通道以及进行所述波导与所述通道之间的接触对准以产生所述集成光流控系统。集成光流控系统的实施方式的照片示出在该图中的底部。
图14是示出利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的光电元件的步骤的图示。
图15是利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的微流控元件的步骤的图示。
图16是示出制造所述集成光流控系统的最后步骤的图示，所述步骤可以包括根据本领域已知的标准方法利用接触对准器将该系统的元件中的光电元件和微流控元件对准。
图17a-图17b是在氮化硅波导中的波长850nm下的准-TM模式的电场(Ey)分布的3D模拟结果。介电微球上的光学力可以分解为横向梯度力(F梯度)和纵向力(F散射)，横向梯度力将所述球捕捉至波导表面，纵向力沿着光传播的方向(z轴)推动所述微球。
图18是超连续谱光源(上面的迹线)和波导传输(下面的迹线)的频谱，其示出了耦合至所述波导的从700nm到1400nm的有效宽波段。所述曲线示出了在集成光流控系统的运行中在～700nm范围耦合的有效宽波段。所述曲线示出了测量到～10dB的输入(超连续谱光源，上面的迹线)/输出(波导传输，下面的迹线)功率损耗。
图19是利用导引功率～10mW的超连续谱宽带光源光学捕捉和输送微流体通道中的直径3μm的聚苯乙烯微球的显微照片。
图20是示出品质因数为～2000的光学捕捉到的直径18μm的聚苯乙烯微球的回音壁模式谐振的波导传输光谱。
图21是不同直径的微球中的实验性(圆圈)自由光谱范围和球形腔的回音壁模式(WGM)的理论曲线(实线)。
具体实施方式
5.本发明的详细描述
为了使本公开清楚且非限制的目的，将本发明的详细描述分为以下小节。
5.1集成光流控系统
提供了一种用于捕捉并输送颗粒以分析的集成光流控系统。在一个实施方式中，该光流控系统包括：
平面基板；
微流体通道；以及
波导，其中波导与微流体通道集成在一起。
集成光流控系统可以是独立的装置或者可以并入到本领域公知的任何适当的微流体平台中。在某些实施方式中，集成光流控系统可以形成具有其他分析能力的芯片(例如“芯片实验室”)上的一元件。由该芯片上的集成光流控系统分析的颗粒和/或分析物可以被移动至或抽吸至该芯片的其他区域以进一步分析或表征。
集成光流控系统可以包括至少一个颗粒或球体，本文称为“微球”。可以使用本领域中公知的任何颗粒(球形的或基本上球形的)或微球。在一个实施方式中，微球可以具有范围在1μm到1mm之间的直径。所使用的颗粒的直径可以取决于颗粒的材料性质和所用的光的波长。本文公开的分析方法将适用于支持回音壁模式的任何颗粒或球体，这可以由普通技术人员确定。对于聚苯乙烯颗粒和玻璃颗粒而言，直径可以通常为几微米且更大。硅微球可以较小但仍支持这些WGM(例如，在几百纳米的范围中、100nm-1mm的范围中等)。对于用在本发明的集成光流控系统和方法中的颗粒而言，没有尺寸上限。
颗粒可以是引入到该集成光流控系统中的单独的元件或者它们可以被包括在该系统中。在特定的实施方式中，根据本领域公知的方法，利用压力驱动流将颗粒注入到微流体通道中。本领域公知的任何其他抽吸方法或流体流动方法可以用来将颗粒引入到微流体通道内或者使颗粒移动到微流体通道内。
集成光流控系统可以包括多个颗粒或微球。在另一实施方式中，多个颗粒或微球可以添加或引入到集成光流控系统中。
集成光流控系统中的微球可以起到腔的作用，使光沿着所述微球的圆周环行成千上万次。可以通过监测沿着微球的圆周传播的谐振(即，高品质因数回音壁模式(WGM))的变化来完成对分子(包括但不局限于生物分子)的灵敏测量。
所述微球可以包括以下材料或由以下材料构成：比如二氧化硅、硅、氮化硅、氮氧化硅、聚苯乙烯、聚乙烯或者本领域公知的其他玻璃或聚合物。
所述微球可以被官能团化或非官能团化。
在特定的实施方式中，可以使用聚苯乙烯微球。各种直径的聚苯乙烯微球在本领域是已知的并且市场上有售(例如，杜克科学公司)。它们可以根据本领域公知的方法例如在10mM磷酸盐缓冲液中制备并利用压力驱动流将它们注入到微流体通道中。
集成光流控系统包括平面基板。可以使用本领域公知的任何平面基板或“芯片”基板，比如石英、二氧化硅、硅或砷化镓。在优选实施方式中，该平面基板是硅晶圆。
集成光流控系统包括集成在平面基板上的一个或多个微流体通道，用于输送并定位微球。可以使用本领域中公知的任何类型的微流体通道。所述微流体通道可以流体连接至传感器区域(本文中也称为“感测区域”或“检测区域”)并可以将微球运送或引导至所述传感器区域，在一些实施方式中，所述微球可以被捕捉、阻止或保持在该传感器区域中。在优选实施方式中，微流体通道是在沉积在平面基板上的聚二甲硅氧烷(PDMS)层中形成的通道。在其他的实施方式中，微流体通道可以由二氧化硅(玻璃)或本领域公知的用于微流体通道的其他材料形成。集成光流控系统可以包括一个或多个集成波导。所述集成波导可以是直波导、环形谐振器、其他类型的腔或者本领域公知的其他等离子体结构。所述一个或多个集成波导将颗粒或微球从微流体通道的流中光学地捕捉出并且在某些实施方式中将所述颗粒或微球阻止或保持在所述传感器(或检测)区域中或者使所述颗粒或微球沿着波导中的光的方向移动。集成光流控系统还可包括传感器(或“感测”或“检测”)区域，颗粒和/或微球在所述传感器(或“感测”或“检测”)区域中被分析或表征。颗粒可以选择性地被阻止、捕捉或保持在所述传感器区域中。当所述颗粒未被阻止而其沿着光的方向继续移动或被沿着光的方向推动时，也可以测量或分析该颗粒。
所述微球可以起到腔的作用，使光沿着所述微球的圆周环行成千上万次。在某些实施方式中，通过波导传播的光可以用来测量这些谐振。可以利用一个或多个集成波导对传感器(或检测)区域中的颗粒或微球进行分析。通过所述一个或多个波导传播的光来测量沿着所述微球的圆周传播的谐振，例如高品质因数回音壁模式(WGM)。谐振测量可以用来监测单独的分子(例如，生物分子)的结合。
在一个实施方式中，所述波导为氮化硅(Si3N4)波导。在其他的实施方式中，所述波导可以由本领域公知的任何波导材料制成，比如硅、掺杂玻璃、聚合物、SU8等。波导和微流体通道的最佳尺寸是依应用而定的且因此各种实施方式可以就各种结构而采用不同的尺寸。利用本领域公知的方法，普通技术人员可以确定所述波导和微流体通道的这些尺寸。
在装置的一个实施方式中，波导沿着光传播的方向输送颗粒，直到所述颗粒到达传感器区域为止。在一个实施方式中，传感器区域是所述颗粒被阻止、捕捉或者保持的物理屏障或界面(例如，玻璃)。
在其他实施方式中，并未阻止、捕捉或保持所述颗粒(例如，微球)以对其进行分析。可以在该波导上的任何位置处分析或测量所述颗粒，而并不阻止所述颗粒。
在该装置的另一实施方式中，波导将所述颗粒输送到其他类型的传感器区域中，例如输送到包括执行电化学测量的电极的传感器区域中。如本文所讨论，改变波导中的光的功率或波长可以控制所述波导使所述颗粒移动的速度。
在特定的实施方式中，传感器区域包括氧化物界面。在其他的实施方式中，该传感器区域可以包括本领域公知的可以保持颗粒或微球的任何界面或表面。
在其他实施方式中，所述传感器区域并不阻止或保持颗粒和/或并不包括保持颗粒的表面或界面。本文公开的光学捕捉的方法可以沿着光的方向保持或推动所述颗粒。改变光的功率或光的波长可以控制颗粒移动的速度。
在其他的实施方式中，传感器区域可以包括本领域已知的比如电极、光电探测器、温度传感器、微悬臂梁或MEMS装置的传感器，或者可以耦合到这样的传感器。
通过所述一个或多个波导传播的光可以用来监测单独的分子的结合。在特定的实施方式中，分析或监测生物分子。所述生物分子可以是本领域公知的任何生物分子，即由生物体产生的任何有机分子，所述生物分子包括但不局限于大型聚合物分子(比如蛋白质、多聚糖和核酸)以及小型分子(比如初级代谢产物、次级代谢产物和自然产物)。因此，在某些实施方式中，所述集成光流控系统可以用作芯片上的、无标记的生物传感器以对生物分子执行灵敏测量。
在本文提供的集成光流控系统中，例如为宽波段光源的光源可以与一个或多个波导一起使用来以将一个或多个微球光学捕捉在所述传感器区域中。在特定的实施方式中，所述集成光流控系统包括功能性地耦合到所述波导的光源。用于将光源耦合到波导的方法在本领域是已知的。
在特定实施方式中，超连续谱产生的光用作集成波导的光源。超连续谱光源在本领域中是已知的并且市场上有售(例如，Fianium SC450)。超连续谱光源发出宽范围波长(500nm-1.5微米)的光。当用来测量颗粒谐振时，超连续谱光源是优选的且优于本领域已知的光源，所述本领域已知的光源比如固定波长的激光器或可调谐激光器。然而，在较不优选的实施方式中，固定波长的激光器或可调谐激光器也能够用作光源。
超连续谱光源还优于利用例如为LED或水银灯的其它类型的宽波段光源。超连续谱光源功率较高但其也具有高空间相干性，空间相干性用来使光向下聚焦使得光可以有效地耦合到波导。其它的宽波段光源(例如灯泡)缺乏这样的空间相干性。因此，利用非超连续谱光源将光耦合到波导可能效率很低(即在耦合过程中丢失了很多光)。因此，超连续谱光源是供所述集成光流控系统使用的优选光源，甚或在涉及片上分析的应用中更优选。
光学捕捉微球能够适用于以下两个目的：精确地定位相邻于所述波导的微球以及将光耦合至所述微球。利用来自集成波导的渐逝场可以将光有效地耦合至微球的WGM。利用本领域公知的方法，可以通过波导尺寸最佳化来改变耦合到波导的光的量。
在集成光流控传感器的特定实施方式中，可以利用锥形透镜光纤将来自高功率宽波段光源的光耦合到单模光纤中并接着耦合至传感器，例如光子晶片(市场上有售和/或本领域已知)。所述高功率宽波段光源可以是本领域已知的任何高功率宽波段光源，比如4W的光纤泵浦超连续谱光源(Fianium SC450)，该超连续谱光源(Fianium SC450)提供具有～2mW/nm的谱密度的475nm-1500nm的波长范围。利用高NA显微镜物镜来收集波导输出并利用光谱仪(例如海洋光学(Ocean Optics))测量该波导输出。根据记录的输出功率测量和波导损耗的估计以及输出耦合效率，估计氮化硅波导内的导波功率不大于5mW。
光谱仪(本领域已知和/或市场上有售)可以用来分析从传感器区域通过波导传播的光的频谱。被捕捉的微球的WGM谐振将清楚可见。由于光绕着所述微球的圆周传播很多次，光与周围流体之间的互作用长度大大增加。因此，性质(比如吸收指数或折射率)的任何改变将导致这些谐振的形状发生改变。因此，集成光流控系统提供了用于测量大量流体在跨越可见光到中红外线的波长范围中的吸收特性的灵敏装置。
若干宽波段颗粒表征方法可以结合WGM谐振的分析使用，所述的宽波段颗粒表征方法包括荧光性和散光光谱学(P.Li、K.B.Shi和Z.W.Liu，“Manipulation andspectroscopy of a single particle by use of white-light optical tweezers”Opt.Lett.30(2)，156-158(2005))以及相干反斯托克拉曼光谱学(K.B.Shi、P.Li和Z.W.Liu，“Broadband coherent anti-stokes raman scattering spectroscopy in supercontinuumoptical trap”，Appl.Phys.Lett.90(14)，3(2007))。
可以选择性地被包括作为集成微流控系统的元件的其他元件可以是激光源或功率计。
在另一实施方式中，集成光流控系统可以完全位于芯片上。图1示出的装置的实施方式依赖于一个或多个微流体通道和光学捕捉以输送微球以单独地分析。在在微流体通道内输送厘米范围之后，由本领域已知的通过波导的渐逝场的衰减产生的梯度力来捕捉所述微球。除了该横向梯度力以外，还有由散射和吸收产生的本领域已知的轴向力，该轴向力沿着光传播的方向推动所述颗粒(B.S.Schmidt、A.H.J.Yang、D.Erickson和M.Lipson，“Optofluidic trapping and transport on solid corewaveguides within a microfluidic device”，Optics Express 15(22)，14322-14334(2007))。该光学捕捉和输送用于激发微球谐振所需的纳米级定位。通过利用宽波段光源，可以捕捉所述微球并且可以通过可见光波长和近红外线波长同时激发很多WGM谐振。在利用波导传输测量所述谐振之后，可以通过降低光学功率和就不同的微球来重复该过程而释放所述微球。
图2示出了集成光流控系统的实施方式中的3μm微球以及波导。
图3示出了贴着为氧化物界面的传感器区域被阻止并保持静止的微球。可以利用光学传输来分析该传感器区域中的谐振。相比之下，在现有技术的装置中，将光纤相邻于固定的球体准确地定位以激发WGM，这抑制了该装置用于集成的芯片上实验室应用。
图4是示出在光流控通道(即包括微流体通道和波导的通道)中光学捕捉并输送聚苯乙烯微球的显微照片。玻璃(氧化物包覆)界面(传感器区域)为捕捉到的微球提供停留空间。波导(显微照片中心的水平线)直接接触微流体通道中的流体。氧化物包覆区域由箭头表示为在未包覆区域的左侧和右侧。
图5是集成光流控系统的特定实施方式的图，该集成光流控系统包括与聚二甲硅氧烷(PDMS)中的一个或多个微流体通道集成的一个或多个氮化硅(Si3N4)波导。所述波导具有高折射率对比和低损耗，这实现宽波段传输。插图示出，对于高200nm且宽2μm的波导，氧化物n＝1.46和水n＝1.33。相比于氧化硅的折射率(n＝1.46)和水的折射率(n＝1.33)，氮化硅的高折射率(n＝2.0)引起高度限制的光模和强渐逝场，强渐逝场实现有效捕捉颗粒。
水和其他流体可以用在该集成光流控系统中，例如用于生物分子、细胞、细胞抽提物和其他生物材料的本领域中已知的很多适合缓冲溶液中的任何一种缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)。
图6示出了PDMS的微流体通道的设计。在该示例性实施方式中，微流体通道的高度是30μm，宽度是300μm。微流体通道的其他适合尺寸在本领域中是已知的或者可以由一般技术人员容易地确定。
图7示出了引入到微流体通道中的聚苯乙烯微球(n＝1.59)。在集成光流控系统的该实施方式中，压力驱动流用来将微球带入到所述波导处。适于使颗粒移动的其他抽吸系统或流体流动系统在现有技术中是已知的并且可以用在该集成光流控系统中。
图8示出了由波导的渐逝场捕捉的微球。散射力沿着所述波导输送微球。
图3示出了贴着所述传感器区域被阻止并保持静止的微球，在该实施方式中，该传感器区域是氧化物界面。可以利用光学传输在该传感器区域中分析谐振。
图9示出了这样一阶段：在该阶段中，光学功率减小并且所述微球重新开始压力驱动流。
捕捉微球的光也激发所述微球的WGM谐振。图10示出了一连串微球图像，所述一连串图像示出了在微流体通道中流动并接着被捕捉并沿着所述波导输送的直径10μm的聚苯乙烯微球。
图11示出了在捕捉聚苯乙烯微球时该波导的传输谱。该传输谱中的下降清楚地对应于耦合至微球的谐振波长。
利用通道波导将光有效耦合至WGM谐振的例证证实了：当将生物分子结合至所述微球的表面时，所述集成光流控系统和微球可以通过测量谐振形状或位置的变化而作为生物传感器。该平台解决了当前的、本领域已知的基于WGM的传感器的集成难题并且可以用来实现用于芯片上实验室应用的超灵敏生物传感器。
除了利用介电颗粒的WGM谐振之外，所述集成光流控系统可以捕捉金属颗粒，比如金或银。金属颗粒具有表面等离子共振，所述表面等离子共振也对金属颗粒表面上的结合活动灵敏，因此金属可以用在所述集成光流控装置中和/或形成生物传感器的基本部分。
本领域已知的任何金属颗粒可以用于该集成微流控系统。适于用在该集成微流控系统中并适于光学捕捉方法的其他颗粒包括但不局限于硅颗粒、磁性微球、染色微球或发荧光的微球或者其中并入有量子点的微球。
5.2官能团化的微球
集成光流控系统可以用来分析用于各种应用的单独的颗粒。在一个实施方式中，该系统可以用作生物传感器，其中当生物分子结合至微球表面时，监测到谐振波长的偏移。通过利用官能团化的微球，可以以高灵敏度来检测特定生物分子的结合。
可以用在集成光流控系统中的官能团化微球可以包括但不局限于与蛋白质(比如辅酶R或抗生蛋白链菌素)结合的微球、与抗体结合的微球以及利用氨基、羧酸盐、羧基硫酸盐、硫酸盐和/或羟化基团官能团化的微球。
在一些实施方式中，微球可以包括用在某些解码或分析系统中的识别结合配体。如本文中所提出的，识别结合配体(IBL)指的是特定地结合相应的解码结合配体(DBL)的组分以有助于说明生物分子的身分。即，IBL和相应的DBL形成结合配对。“特定地结合”在本文中表示IBL结合其具有特异性的DBL，该特异性足以区分相应的DBL和其他的DBL(即用于其他IBL的DBL)或该系统的其他成分或污染物。该结合应当在解码步骤的条件下仍保持结合，所述解码步骤包括移除非特定结合的清洗步骤。在一些实施方式中，例如当IBL和相应的DBL是蛋白质或核酸时，IBL与其DBL的离解常数将小于大约10.sup.-4-10.sup.-6M.sup.-1，小于大约10.sup.-5-10.sup.-9M.sup.-1是优选的，小于大约10.sup.-7-10.sup.-9M.sup.-1是特别优选的。
IBL-DBL结合对是已知的或者利用已知的技术可以容易地找到。例如，当IBL是蛋白质时，DBL包括蛋白质(尤其包括抗体或者抗体的片段(FAb等))或更小的分子，反之亦然(IBL是抗体，DBL是蛋白质)。金属离子-金属离子配体或螯合剂对也是有用的。抗原-抗体对、酶和基质或抑制剂、其他蛋白质-蛋白质相互作用对、受体-配体、互补的核酸以及碳水化合物及其结合搭档也是适当的结合对。核酸-结合核酸的蛋白质对也是有用的。类似地，如第5270163、5475096号、第5567588号、第5595877号、第5637459号、第5683867号、第5705337号美国专利以及相关专利中大体所述，核酸“适体”可以发展成几乎结合至任何目标；这样的适体-目标对可以作为IBL-DBL对。类似地，有与基于组合化学方法的结合对的形成相关的大量文献。
在特定的实施方式中，IBL-DBL对包括基本上互补的单股核酸。在该实施方式中，结合配体可以称为“识别探针”和“解码探针”。通常，识别探针和解码探针的长度从大约4个碱基对到大约1000个碱基对，长度从大约6个碱基对到大约100个碱基对是优选的，长度从大约8个碱基对到大约40个碱基对是特别优选的。这些探针足够长以是特异性的，即区分不同的IBL-DBL对，且足够短以允许解链(如果需要的话，在适当的实验条件下)和有效杂交。
5.3目标分析物
提供了能够用来检测或量化目标分析物(即，感兴趣的分析物)的集成光流控系统。所述集成光流控系统可以包括：一个或多个井以用于样本处理、废料或试剂；微通道，所述通道通向所述井并且在所述井之间以控制流体移动；芯片上泵，比如电渗透驱动泵、电流体动力泵或电动泵；阀门；以及检测系统或传感器。这些特征是微流控芯片或微流控平台的本领域已知的元件。所述集成光流控系统可以构造成处理一个或多个样本或分析物。
集成光流控系统可以用来检测样本中的目标分析物。本文中的“目标分析物”或“分析物”或等同词语表示待检测的任何分子化合物或颗粒。在一个实施方式中，目标分析物结合至微球上的结合配体或其他功能分子。
可以利用集成光流控系统和基于该集成光流控系统的方法来检测本领域已知的大量分析物。这样的分析物包括但不局限于有机分子和无机分子，所述有机分子和无机分子包括生物分子。所述分析物可以是：环境污染物(例如，农药、杀虫剂、毒素)；化学试剂(例如，溶剂、聚合物、有机材料)；治疗分子(例如，治疗药物和滥用药物、抗菌素)；以及生物分子，包括但不局限于核酸、激素、细胞因子、蛋白质(例如，酶、抗体、抗原、生长因子、细胞因子)、油脂、碳水化合物、细胞膜抗原和受体(例如，神经受体、激素受体、营养物受体、细胞表面受体或它们的配体)。
在特定的实施方式中，目标分析物是核酸。本文中的“核酸”或“低核苷酸”或等同词语表示共价地连接在一起的至少两个核苷酸。核酸将通常含有磷酸二酯键，但在一些情况下，如以下所述，包括可以具有不同主链的核酸类似物，所述不同主链包括例如磷酰胺键、硫代磷酸键、二硫代磷酸酯键、O-甲基亚磷酰胺键、肽核酸主链和肽核酸键。其他的核酸类似物包括具有阳性主链、非离子性主链和非核糖主链的核酸。包括一种或多种碳环糖和肽核酸的核酸也包括在核酸的定义中。本领域的专业技术人员将理解，所有这些核酸类似物将适用于本发明。此外，天然存在的核酸和类似物可以组合。选择性地，可以将不同核酸类似物进行组合以及将天然存在的核酸和核酸类似物进行组合。
所述核酸可以按照规定是单股或多股，或者包括单股序列或双股序列的部分。核酸可以是DNA、染色体组和cDNA、RNA或混合物，其中核酸包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任何组合以及碱基对的任何组合，所述碱基对包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤-次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤等。如本文中所用，术语“核苷”包括核苷酸和核酸和核苷酸类似物以及改性的核酸，比如氨基改性的核酸。此外，“核苷”包括非天然存在的类似结构。因此，例如，各包括碱基的肽核酸的单个单元在本文中称为核苷。在优选的实施方式中，提供了用于检测目标核酸的方法。“目标核酸”或“目标序列”或等同词语在本文中表示单股核酸上的核酸序列。目标序列可以是基因的一部分、调控序列、基因组DNA、cDNA、包括mRNA和rRNA的RNA或其他。其可以是任何长度，要理解较长的序列更特异性。在一些实施方式中，可能期望将样本核酸分成或分裂成具有20个碱基对到10000个碱基对的片段，在一些实施方式中具有大致500个碱基对的片段是优选的。出于杂交的目的，较小的片段通常是优选的。本领域的专业技术人员将理解，互补的目标序列可以采取很多形式。例如，其可以包括在较大的核酸序列中，所述较大的核酸序列即基因或mRNA的全部或部分、质体或基因组DNA的限制酶断片以及其他。
探针(包括引物)可以与目标序列杂交以确定样本中存在还是不存在目标序列。
5.4集成光流控系统的设计和制造
可以利用本领域已知的标准光刻方法制造所述集成光流控系统。
图12是示出利用标准光刻技术如何制造通道波导的图。
图13是利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的一种方法的概括。用于制造该系统的纳米光电元件即氮化硅波导的步骤包括利用电子束光刻法在平面基板上制造氮化硅波导。在该实施方式中，平面基板包括在硅基板上的二氧化硅层。用于制造该系统的微流控元件即PDMS中的微流体通道的步骤包括利用光刻法在硅晶圆上产生抗蚀剂以及通过将PDMS浇注在硅晶圆-抗蚀剂上并烘烤以产生通道来制造所述微流体通道。将所述纳米光电元件与微流控元件结合的步骤包括等离子清洗氮化硅波导和PDMS中的微流体通道以及进行所述波导与所述通道之间的接触对齐以产生集成光流控系统。集成光流控系统的实施方式示出在该图中的底部。
图14是利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的一个或多个光电元件的大体步骤的概括。
图15是利用本领域已知的标准方法制造集成光流控系统的微流控元件的大体步骤的概括。
图16示出了制造所述集成光流控系统的最后步骤，其中所述步骤包括根据本领域已知的标准方法利用接触对准器将该系统的元件中的光电元件和微流控元件对准。
在特定的实施方式中，可以利用现有技术中已知的方法来制造集成光流控系统，以作为硅晶圆的平面基板开始，在硅晶圆上生长有5μm的热氧化层(A.Gondarenko、J.S.Levy和M.Lipson，“High confinement micron-scale silicon nitridehigh q ring resonator”，Opt.Express 17(14)，11366-11370(2009))。接着，利用低压化学沉积来将200nm的氮化硅的装置层放置在上面。利用电子束光刻来形成宽2μm的波导，之后通过电感耦合的等离子蚀刻。利用标准的软光刻过程形成微流体通道。在独立的硅晶圆上利用SU8形成高30μm×宽300μm的通道以作为微流体通道的模子。将PDMS注入在该模子上并烘烤若干小时，接着将入口打入所述DPMS中。接着将所述微流体通道调整在所述波导的上面。
5.5利用集成光流控系统检测目标分析物的方法
还提供了用于利用所述集成光流控系统检测目标分析物的方法。
在一个实施方式中，提供了用于捕捉和输送颗粒以分析的方法。所述方法可以包括以下步骤：
提供本文公开的集成光流控系统，其中所述系统包括平面基板、微流体通道、流体连接到所述微流体通道的传感器区域或检测区域和与所述微流体通道集成的波导，光通过波导传播；
利用波导将所述颗粒捕捉在所述传感器区域或检测器区域中；
利用产生分析波长范围的光的光源激发颗粒的谐振光散射特征；以及
利用波导传输来测量所述颗粒的谐振光散射特征。
所述方法还可在测量步骤之后包括通过使光学功率降低或改变光的波长来释放所述颗粒。
与现有技术的光学捕捉的分析方法不同，该方法可以使用同一光源来捕捉颗粒和分析颗粒。该同一光源还可用来使所述颗粒移动到芯片上的其他区域中以进一步分析。
在另一实施方式中，所述光源是宽波段光源且分析波长范围是可见光或近红外线。
在优选的实施方式中，谐振光散射特征包括回音壁模式(WGM)谐振。
在另一实施方式中，针对第二(不同)颗粒重复该方法的步骤。可以通过改变所述光的功率或波长来控制捕捉、移动和释放所述颗粒以分析。
在另一实施方式中，宽波段光源同时产生可见光波长和近红外线波长。
在特定的实施方式中，所述颗粒是对至少一种目标分析物具有亲合性的可识别的官能团化微球。根据该实施方式，激发谐振光散射特征的步骤可以包括在第一分析波长范围的条件下一次或多次地激发该官能团化微球以产生用于所述官能团化微球的至少一个参考谐振光散射特征，该参考谐振光散射特征唯一地识别该官能团化微球。所述方法还可包括使所述官能团化微球与怀疑包括所述至少一种分析物的样本接触，如果该样本中存在所述分析物，则在所述官能团化微球与所述至少一种分析物之间出现结合，以及在第二分析波长范围的条件下对所述被接触的官能团化微球扫描一次或多次以产生用于所述被接触的官能团化微球的至少一个结合谐振光散射特征。所述至少一个参考谐振光散射特征与所述至少一个第二结合谐振光散射特征可以相同或不同。至少第一分析波长范围和至少第二分析波长范围可以相同或不同。
该方法还可包括检测所述至少一种分析物与被接触的官能团化微球的结合。这可以通过比较选自以下谐振光散射特征之间的差异来完成：至少一个参考谐振光散射特征中的任一个和至少一个结合谐振光散射特征中的任一个。
所述方法还可包括基于所述至少一个谐振光散射特征来确定一个或多个被结合分析物。在特定的实施方式中，所述至少一个参考谐振光散射特征和所述至少一个结合谐振光散射特征是WGM谐振。
通过说明以非限制的方式提供以下示例。
6.示例
6.1示例1：微球的芯片上超连续谱光学捕捉和谐振激发
该示例证实了在微流控平台上对微尺度颗粒同时进行光学控制和分析。利用来自氮化硅波导的渐逝场来激发介电微球中的回音壁模式(WGM)。超连续谱光源用来将微球捕捉至波导的表面以及激发它们的谐振模式。所有的测量是在平面内进行的，因此为芯片上实验室生物感测应用提供了集成光流控平台。
6.1.1介绍
已证实光学捕捉对于很多生物应用而言是操作微尺度颗粒的重要手段(A.Ashkin和J.M.Dziedzic，“Optical trapping and manipulation of viruses and bacteria”，Science 235(4795)，1517-1520(1987))。而且，已指出，光学捕捉力与微流控系统提供的精确控制的组合可以产生功能增多的光流控芯片上实验室(D.Psaltis、S.R.Quake和CH.Yang，“Developing optofluidic technology through the fusion ofmicrofluidics and optics”，Nature 442(7101)，381-386(2006))。该领域的研究新进展已包括各种装置以产生实现光学捕捉所需的近场强度梯度(B.S.Schmidt、A.H.J.Yang、D.Erickson和M.Lipson，“Optofluidic trapping and transport on solid corewaveguides within a microfluidic device”Optics Express 15(22)，14322-14334(2007)；A.H.J.Yang、S.D.Moore、B.S.Schmidt、M.Klug、M.Lipson和D.Erickson，“Opticalmanipulation of nanoparticles and biomolecules in sub-wavelength slot waveguides”，Nature 457(7225)，71-75(2009)；S.Kuhn、P.Measor、EJ.Lunt、B.S.Phillips、D.W.Deamer、A.R.Hawkins和H.Schmidt，“Loss-based optical trap for on-chip particleanalysis”，Lab Chip 9(15)，2212-2216(2009)；X.Y.Miao、B.K.Wilson、S.H.Pun和L.Y.Lin，“Optical manipulation of micron/submicron sized particles andbiomolecules through plasmonics”，Optics Express 16(18)，13517-13525(2008))。在光学操作的大多数实现中，采用了单一窄波带光源。该示例证实了利用在集成结构上产生光学力的宽波段光源来作为表征微观物体的工具的用途。为了证实利用光源的宽波段性质的应用，研究了在微流控环境中捕捉的微球的频谱响应。
同时控制和表征单一微观物体的能力是芯片上实验室应用的重要功能(D.L.Yin、EJ.Lunt、M.I.Rudenko、D.W.Deamer、A.R.Hawkins和H.Schmidt，“Planaroptofluidic chip for single particle detection，manipulation，and analysis”，Lab Chip7(9)，1171-1175(2007))。本文证实的平台利用微流控流和来自宽波段光源的光学力来定位介电微颗粒以单个分析。在微流体通道内输送之后，该颗粒的位置由波导的渐逝场产生的光学力控制。这些因入射光动量改变而产生的辐射力可以分解为横向分量和纵向分量，如图17a-图17b所示。渐逝场强度的衰减产生将颗粒吸引至波导的梯度捕捉力(A.Ashkin，“Forces of a single-beam gradient laser trap on a dielectricsphere in the ray optics regime”，Biophys.J.61(2)，569-582(1992))。颗粒对入射光动量的散射和吸收导致辐射压力，辐射压力沿着光传播的方向推动所述颗粒(A.Ashkin，“Forces of a single-beam gradient laser trap on a dielectric sphere in the rayoptics regime”，Biophys.J.61(2)，569-582(1992))。由于捕捉光源是宽波段的，捕捉微颗粒的光谱响应可以用于表征。
考虑若干设计参数以确保宽波段操作和确保产生强光学力。波导材料是理想配比的氮化硅(Si3N4)，理想配比的氮化硅对可见光和近红外线具有低吸收性并能够制造低损耗的波导(A.Gondarenko、J.S.Levy和M.Lipson，“High confinementmicron-scale silicon nitride high q ring resonator”，Opt.Express 17(14)，11366-11370(2009))。氮化硅的折射率(n＝2.0)相对于水的折射率(n＝1.3)高，这引起大的梯度捕捉力。波导的尺寸为高200mm×宽2μm，波导端部处的纳米锥确保光耦合至基本的准-TM波导模式。光源是市场上有售的超连续谱(SC)光源(Fianium SC-450)，该光源产生宽波段输出光谱(500nm-2.0μm)以及高平均功率(～4瓦)。由于该光源的高程度的空间相干性(I.Zeylikovich、V.Kartazaev和R.R.Alfano，“Spectral，temporal，and coherence properties of supercontinuum generation in microstructurefiber”，J.Opt.Soc.Am.B-Opt.Phys.22(7)，1453-1460(2005))，该SC光可以由锥形透镜光纤有效地向下聚焦至与波导纳米锥相匹配的模式。图18示出了SC光源的输入光谱以及波导传输光谱。在波导的输入和输出之间仅测量到10dB的功率损耗，同时有效地耦合近红外光谱的波长的光。
6.1.2材料和方法
利用标准微光刻技术制造所述光流控装置。波导制造的细节可以在以下中找到，其中该相同的方法可以与已证实的近红外线中的0.1dB/cm的波导传播损耗一起使用：A.Gondarenko、J.S.Levy和M.Lipson，“High confinement micron-scalesilicon nitride high q ring resonator”，Opt.Express 17(14)，11366-11370(2009)。高30μm、宽300μm的微流体通道由聚二甲硅氧烷(PDMS)制成。穿过PDMS用打孔器打出流体的入口和出口且将所述通道排列成垂直于所述波导以允许通过的微球以与所述波导渐逝场相互作用。
宽波段光耦合至光子芯片上并测量波导传输光谱。SC光源的自由空间输出耦合至单模极化保持光纤(Thorlabs P5-1550PM)。锥形光纤对接耦合至波导输入并定位成激发波导准-TM模式。利用消色差显微物镜(奥林巴斯Plan 40X)收集波导输出并使该输出通过极化分析器(理波10GL08)。接着使所述光耦合至多模式光纤中且利用光谱仪(海洋光学HR2000)测量其光谱。在具有表面活性剂的去离子(DI)水中制备各种尺寸的聚苯乙烯微球(杜克科学n＝1.59)以防止聚集。将微球溶液注入到微流体通道中并通过调整微球溶液贮存器的高度来控制流速。
6.1.3结果
使各种直径的微球通过所述微流体通道并由波导的渐逝场光学捕捉和输送所述微球。图19示出了利用导引功率为～10mW的宽波段光控制直径3μm的颗粒。对生物分子的光致破坏不应当是该系统关注的问题，因为使用的光学功率很低以及在对近红外线波段低吸收下操作(Y.Liu、G.J.Sonek、M.W.Berns和B.J.Tromberg，“Physiological monitoring of optically trapped cells：Assessing the effects ofconfinement by 1064-nm laser tweezers using microfluorometry”，Biophys.J.71，2158-2167(1996))。大致25％的微球被所述波导捕捉；可以通过降低通道的高度、提高光学功率或降低速度来提高该捕捉效率。
利用3D有限元素分析以麦克斯韦应力张量方法来计算聚苯乙烯微球上的光学力(B.S.Schmidt、A.H.J.Yang、D.Erickson和M.Lipson，“Optofluidic trapping andtransport on solid core waveguides within a microfluidic device”，Optics Express15(22)，14322-14334(2007))；模拟模式的结果示在图17a-图17b中。对于直径3μm的颗粒、波导中心距为5nm和捕捉波长为850nm而言，梯度力和散射力分别为1.5nN/W和0.21nN/W。这些值与先前针对氮化硅波导获得的结果良好吻合(S.Gaugiran、S.Getin、J.M.Fedeli和J.Derouard，“Polarization and particle sizedependence of radiative forces on small metallic particles in evanescent optical fields.Evidences for either repulsive or attractive gradient forces”，Optics Express 15，8146-8156(2007))。观察到捕捉到直径范围从500nm到20微米的微球。
通过测量波导传输的光谱，可以同时分析由宽波段光源的强度梯度捕捉的颗粒。图20示出了在18μm的聚苯乙烯微球被捕捉时的波导的传输光谱。所述曲线被标准化为不存在颗粒时的光谱。所传输的光谱显示出一系列下降，下降对应于捕捉的微球的回音壁模式(WGM)谐振。波长是因在微球的边界全内反射而累计的微球圆周的整数倍。
图21示出了利用不同直径的微球测量的自由光谱范围。通过控制微球浓度和流体流速，单独的微球被捕捉以简化传输光谱的分析。实线表示利用所述材料的已知折射率和测量的颗粒尺寸计算的WGM谐振的理论曲线(CC.Lam、P.T.Leung和K.Young，“Explicit asymptotic formulas for the positions，widths，and strengths ofresonances in mie scattering”，J.Opt.Soc.Am.B-Opt.Phys.9(9)，1585-1592(1992))。数据和理论曲线的吻合证实了光耦合至这些微球的基本谐振腔模式。因此，宽波段光不仅用来物理地操作所述颗粒，其还提供相互作用的光谱特征以允许分析所述颗粒。谐振波长的改变和谱线宽度的改变可以用来感测局部流控环境的变化，所述变化比如为生物分子吸引至所述微球的表面。
6.1.4讨论
该示例证实了利用氮化硅波导和宽波段超连续谱光源来同时光学捕捉、控制和分析单独的微尺度颗粒。白光源用于集成的光学捕捉，这可以实现功能增加的新型芯片上实验室生物传感器。若干宽波段颗粒表征方法可以与这里证实的技术一起使用，包括荧光性和散射光谱学(P.Li、K.B.Shi和Z.W.Liu，“Manipulation andspectroscopy of a single particle by use of white-light optical tweezers”，Opt.Lett.30(2)，156-158(2005))以及相干反斯托克拉曼光谱学(K.B.Shi、P.Li和Z.W.Liu，“Broadband coherent anti-stokes raman scattering spectroscopy in supercontinuumoptical trap”，Appl.Phys.Lett.90(14)，3(2007))。各种结构中的回音壁模式的测量已成功地用来检测单独的生物分子的结合(F.Vollmer、D.Braun、A.Libchaber、M.Khoshsima、I.Teraoka和S.Arnold，“Protein detection by optical shift of a resonantmicrocavity”Appl.Phys.Lett.80(21)，4057-4059(2002))。迄今为止，将光耦合至这些高品质因数装置是利用锥形光纤或棱镜进行的且因此利用标准的光刻技术不能制造完整的集成系统。流动微球的面内波导激发的使用提供了获得充分集成基于WGM的生物传感器的方法。
本发明的范围不局限于本文描述的特定实施方式。实际上，根据以上描述，除了本文描述的实施方式外，本发明的各种改动对本领域的专业技术人员而言将是明显的。这样的改动旨在落入所附权利要求的范围内。
本文提到的所有参考的全部内容通过引用并入本文，且出于各种目的，就如表示每一单个公布、专利或专利申请出于各种目的专门地且单独地通过引用而其全部并入本文。
所引用的任一公布为了公开而早于本申请日，但通过先发明原则，不应当看作是承认本发明无权先于这样的公布。

Claims (32)

1.一种用于捕捉和输送单独的颗粒以用于分析的集成光流控系统，所述集成光流控系统包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播。
2.如权利要求1所述的集成光流控系统，所述集成光流控系统包括所述颗粒。
3.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述颗粒是微球。
4.如权利要求3所述的集成光流控系统，其中所述微球是被官能团化的。
5.如权利要求4所述的集成光流控系统，其中所述被官能团化的微球包括识别结合配体，所述识别结合配体将与解码结合配体结合，使得可以阐释分析物的身份标识。
6.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述波导将颗粒光学捕捉至所述微流体通道外。
7.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述颗粒被捕捉、阻止或保持在所述传感器区域或检测区域内。
8.如权利要求7所述的集成光流控系统，其中被捕捉的所述颗粒继续沿着通过所述波导传播的光的方向移动。
9.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述集成光流控系统包括功能性耦合的光源，所述光源产生分析波长范围的光。
10.如权利要求9所述的集成光流控系统，其中所述光源是宽波段光源，且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
11.如权利要求10所述的集成光流控系统，其中所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
12.如权利要求9所述的集成光流控系统，其中所述光源是超连续谱光源。
13.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述集成光流控系统包括光谱仪。
14.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述集成光流控系统包括样本入口，其中所述微流体通道流体连接至所述样本入口。
15.如权利要求1所述的集成光流控系统，其中所述集成光流控系统包括至少一个样本处理井，所述样本处理井包括井入口和井出口，其中：
所述井入口和所述井出口流体连接至所述样本处理井以允许所述样本入口和所述样本处理井之间流体联系；以及
所述井出口流体连接至所述微流体通道。
16.如权利要求15所述的集成光流控系统，其中所述井入口和所述井出口是相同的口。
17.一种用于捕捉和输送颗粒以用于分析的方法，所述方法包括以下步骤：
提供波导；
利用所述波导光学捕捉所述颗粒；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述颗粒的谐振光散射特征；以及
利用波导传输测量所述颗粒的所述谐振光散射特征。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述光源是宽波段光源且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述光源是超连续谱光源。
21.一种用于捕捉和输送颗粒以用于分析的方法，所述方法包括以下步骤：
提供集成光流控系统，其中所述系统包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播；
将所述颗粒引入到所述集成光流控系统；
利用所述波导将所述颗粒光学捕捉在所述传感器区域或检测区域中；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述颗粒的谐振光散射特征；以及
利用波导传输测量所述颗粒的所述谐振光散射特征。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述方法在所述测量步骤之后还包括通过降低光学功率或改变所述光的波长来释放所述颗粒的步骤。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述光源是宽波段光源，且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述光源是超连续谱光源。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述谐振光散射特征包括回音壁模式(WGM)谐振。
27.如权利要求21所述的方法，其中针对第二颗粒重复所述方法的所述步骤。
28.一种用于检测目标分析物的结合的方法，所述方法包括以下步骤：
提供集成光流控系统，其中所述系统包括：
平面基板；
微流体通道；
传感器区域或检测区域，所述传感器区域或检测区域流体连接至所述微流体通道；以及
波导，所述波导与所述微流体通道集成在一起，光通过所述波导传播；
提供对至少一种目标分析物具有亲合性的可识别的被官能团化的微球；
将所述被官能团化的微球引入到所述集成光流控系统中；
利用所述波导将所述被官能团化的微球光学捕捉在所述传感器区域或检测区域中；
利用产生分析波长范围的光的光源激发所述被官能团化的微球的谐振光散射特征，其中该步骤包括在第一分析波长范围的条件下一次或多次地激发所述被官能团化的微球以产生所述被官能团化的微球的至少一个参考谐振光散射特征，所述参考谐振光散射特征唯一地识别所述被官能团化的微球；以及
利用波导传输测量所述被官能团化的微球的所述参考谐振光散射特征；
使所述被官能团化的微球与怀疑包括所述至少一种分析物的样本接触，其中如果所述样本中存在所述分析物，则在所述被官能团化的微球与所述至少一种分析物之间出现结合；
在第二分析波长范围的条件下对被接触的所述被官能团化的微球扫描一次或多次以产生被接触的所述被官能团化的微球的至少一个结合谐振光散射特征，其中：
所述至少一个参考谐振光散射特征与至少一个第二结合谐振光散射特征相同或不同；以及
所述至少第一分析波长范围和所述至少第二分析波长范围相同或不同；
利用所述波导传输测量所述被官能团化的微球的所述结合谐振光散射特征，
通过比较选自以下的谐振光散射特征之间的差异来检测所述至少一种分析物与所述被接触的被官能团化的微球的结合：所述至少一个参考谐振光散射特征中的任一个和所述至少一个结合谐振光散射特征中的任一个；以及
基于所述至少一个结合谐振光散射特征识别一个或多个被结合的分析物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述至少一个参考谐振光散射特征与所述至少一个结合谐振光散射特征是WGM谐振。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述光源是宽波段光源且所述分析波长范围是可见光和近红外波长。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述宽波段光源同时产生可见光波长和近红外波长。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述光源是超连续谱光源。
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