CN102481390B - 源自无细胞组织基质的血管移植物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于治疗患病的或受损的血管的血管移植物。所述移植物包括具有完整的基底膜的无细胞组织基质的片。所述移植物通过将所述片卷绕成管并将所述片的边缘固定在一起而形成。所述无细胞组织基质促进组织向内生长和移植物与宿主细胞的重建。

Description

源自无细胞组织基质的血管移植物
本申请要求2009年9月2日提交的美国临时申请第61/239,237号的优先权，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
本公开内容大体上涉及血管移植物，并且更具体地涉及源自无细胞组织基质的血管移植物；以及产生所述移植物的方法。
生物工程和心血管研究领域中的最新进展导致了构建用于以下用途的人工血管的新技术和材料的开发：旁路手术、受损的或患病的血管的修复以及其他血管程序术。血管移植物包括多种合成结构物和生物结构物。
尽管移植技术已取得诸多进展，但血管结构的修复或置换仍然面临挑战，尤其是由于因使用合成移植物所导致的并发症所引起的，例如肠瘘形成、远端栓塞、移植物感染和阻塞、有限的耐久性以及吻合口周围移植物顺应性的缺乏，从而必须要进一步进行干涉。应用自体移植物进行血管置换受到了以下因素的阻碍：所得到的移植物的尺寸限制、供体部位的发病率以及与获得自体血管相关的手术成本。此外，大量患者由于之前存在血管疾病、血管剥脱或之前的血管手术而并不具有适于移植的静脉。
本公开内容提供了用于构建血管移植物的改良的方法和材料。
在本公开内容的一个方面，提供了用于治疗患病的或受损的血管的血管移植物。所述血管移植物包括管状导管，所述管状导管包括不透血的管状壁和界定血液穿过其的管腔。管状壁包括具有基底膜的无细胞组织基质的片。基底膜形成管状导管的管腔表面。
在本公开内容的另一方面，提供形成血管移植物的方法。所述方法包括以下步骤：提供具有基底膜的无细胞组织基质的片；以及使所述片形成管状导管。所述基底膜形成管状导管的管腔内表面。
应理解前面的概述和下面的详述仅是示例性和解释性的，并不是限制所要求保护的发明。
所引入并构成本说明书的一部分的附图图示了本发明的方法和实施方式，并且还与说明书一起用于解释本发明各方面的原理。
附图简述
图1A显示用于治疗患病的或受损的血管的血管移植物的示例性实施方式；
图1B显示图1中所描绘的血管移植物的可选择的构造；
图2A显示用于治疗患病的或受损的血管的血管移植物的另一示例性实施方式；
图2B显示用于治疗患病的或受损的血管的血管移植物的又一示例性实施方式；
图3图示根据某些实施方式形成血管移植物的方法；
图4A-4H是如实施例1中所述，用苏木精和伊红染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图5A-5F是如实施例1中所述，用Verhoeff Van Geison染剂进行染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图6A-6F是如实施例1中所述的外植的血管移植物的扫描电子显微照片；
图7A和7B是如实施例1中所述的外植的血管移植物和大鼠主动脉的透射电子显微照片；
图8A-8D是如实施例1中所述，用抗内皮细胞的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图8E-8H是如实施例1中所述，用抗von Willebrand因子的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图9A-9E是如实施例1中所述，用抗平滑肌细胞的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图9F-9J是如实施例1中所述，用抗成纤维细胞的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图10A-10L是如实施例1中所述，用抗大鼠T-细胞、B细胞和巨噬细胞的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图11A-11E是如实施例1中所述，用抗大鼠IgG的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图11F-11G是如实施例1中所述，用抗大鼠IgM的抗体染色的外植的血管移植物的组织切片的图像；
图12显示如实施例2中所述的胶粘的无细胞皮肤基质的热稳定性结果；并且
图13图示如实施例2中所述，生物胶对涂覆在无细胞皮肤基质上的肝素的抗血栓形成特性的影响。
示例性实施方式的详述
现在详细介绍与本公开内容一致的某些实施方式，它们的实例图示在附图中。在整个附图中将尽可能使用相同的参考数字来指代相同的或类似的部件。
在本申请中，除非另外特别说明，否则所使用的单数包括复数。在本申请中，除非另外说明，否则所使用的“或”意指“和/或”。此外，所使用的术语“包括(including)”以及其他形式，如“包括(includes)”和“包括(included)”是非限制性的。而且，除非另外说明，否则诸如“要素”或“组分”的术语涵盖包括一个单元的要素和组分以及包含多于一个亚单元的要素和组分。并且，所使用的术语“部分”可以包括组成部分的一部分或整个组成部分。
如本文所用的术语“无细胞组织基质”一般是指基本上不含细胞和其他抗原性物质的任何组织基质。在多个实施方式中，源自人或异种来源的无细胞组织基质可用于制备支架。皮肤、皮肤的组成部分(如，真皮)和其他组织，如血管、心瓣膜、筋膜和神经结缔组织可用于制造本公开内容范围内的制备组织支架的无细胞基质。
本文所用的小节标题仅仅是为了组织的目的，并不应被理解为限制所述的主题。本申请中所引用的所有文件或文件的部分通过引用以任何目的整体明确地并入本文，所述的文件或文件的部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍以及论文。
在多个实施方式中，提供了用于构建用于治疗血管缺损的动脉或静脉移植物的材料和方法。在多个实施方式中，血管移植物用于置换患病的或受损的血管的一部分，例如，置换主动脉的薄弱部分；治疗创伤所致的受损的血管、治疗医学病症所引起的血管疾病(如糖尿病、自身免疫疾病等)。在一些实施方式中，血管移植物用于分流和/或置换狭窄的或部分阻塞的血管部分，例如用于冠状动脉旁路移植术和外周动脉旁路移植术。
在一些实施方式中，血管移植物包括形成管状导管的材料片。移植物的管状壁在天然血管所经受的血液动力学压力下是不透血的。在多个实施方式中，形成管状移植物的材料片具有用于血管应用的足够的强度和耐久性以及与相邻的宿主血管的机械特性类似的机械特性(如，弹性)。在某些实施方式中，移植物的管腔内衬是抗血栓形成的。在一些实施方式中，形成移植物的材料片支持移植物与宿主细胞的组织重建和再群体化(repopulation)。在某些实施方式中，形成移植物的材料支持管腔表面上的内皮细胞沉积以及平滑肌细胞整合入移植物管状壁内。
基底膜是与上皮细胞基底部分邻接的细胞外材料的薄片。聚集的上皮细胞的片形成上皮。因此，例如，皮肤的上皮称为表皮，并且皮肤的基底膜位于表皮与真皮之间。基底膜是提供屏障功能和上皮样细胞的粘附表面的专门的细胞外基质；然而，基底膜并不对下层的组织(如，真皮)起任何显著的结构或生物化学作用。基底膜的组分包括：例如，层粘连蛋白、VII型胶原和巢蛋白。上皮基底膜的时间和空间组织将其与如皮肤细胞外基质区别开。
在一些实施方式中，材料片可以包括无细胞组织基质。在多个实施方式中，无细胞组织基质包括完整的基底膜。在一些实施方式中，基底膜形成血管导管的管腔表面。基底膜为移植物提供连续的、无孔的管腔表面，从而防止血液从移植物的管腔中渗漏。此外，基底膜可以支持内皮细胞的生长并防止血栓形成。因此，基底膜可以容许防止渗漏和/或血栓形成的内皮内衬的形成，但不需要接种或培养外源细胞。
无细胞组织基质可以由大量包括基底膜的不同组织形成。例如，无细胞组织基质可以由皮肤、膀胱、肠、心包组织、腹膜或组合的组织形成。适于形成无细胞基质的一种生物材料源自人皮肤，如可由(LifeCell Corp，Branchburg，NJ)获得的ALLODERM。ALLODERM是经过加工移除了表皮和可能导致组织排斥和移植失败的细胞而不损坏皮肤蛋白和基底膜的人无细胞皮肤基质。在另一示例性实施方式中，无细胞组织基质包括通过加工心包组织，同时维持基底膜的完整性而产生的心包基质。在又一实施方式中，无细胞组织基质源自腹膜，腹膜被加工以移除细胞，同时保持基底膜完整。合适的无细胞组织基质的制备在下面更详细地描述。
在多个实施方式中，使用抗血栓形成剂和/或抗钙化剂修饰移植物的管腔表面以抑制手术后的移植物阻塞。在其他实施方案中，用促进沿着管腔表面的内皮细胞增殖的生长因子处理血管移植物的管腔表面。
为了将无细胞组织基质的片形成管，所述片的相对边缘可以彼此连接。在多个实施方式中，使用缝线、生物相容性粘合剂或两者的组合将边缘彼此连接以便沿着移植物的长度形成纵向延伸的流体密封性接缝。在一些实施方式中，使用热和压力处理固定卷起的片的边缘。合适的缝线包括，例如，聚丙烯缝线(PROLENE)，并且可以是连续的或间断的。合适的粘合剂包括：例如，纤维蛋白胶、基于氰基丙烯酸酯的组织粘合剂(如，DERMABOND)和壳聚糖组织粘合剂。在一些实施方式中，片的边缘是彼此交联的或与下面的材料层交联的(例如，使用化学或辐射引发的交联)以确保边缘在片卷成管状结构之后不会变松。
图1A显示根据本公开内容的血管移植物10的示例性实施方式。移植物10包括被卷成管状结构物的材料片12，所述管状结构物界定了管腔13和管状壁15，管状壁15具有管腔表面17和管腔外表面(abluminal surface)19。片的纵向边缘14、16在管状结构物的管腔外侧彼此接触，并且被使用手术缝线和/或生物粘合剂沿着移植物的长度连接。纵向边缘14、16的连接产生了纵向的脊18，脊18伸出管腔外表面19之上，并且沿管状移植物的长度延伸。在一个实施方式中，纵向的脊18被折叠并且与移植物10的管腔外表面19连接，如图1B所示。使用缝线、粘合剂或二者的组合将纵向的脊18沿着移植物的长度固定到管状壁15上。
图2A显示根据本公开内容的血管移植物20的示例性实施方式。移植物20包括被卷成管状结构的材料片22，所述管状结构界定了管腔23。材料片22形成具有管腔表面27和管腔外表面29的管状壁21。片22包括第一纵向边缘24和在片22的相对端的第二纵向边缘26。当片22被卷成管时，第二纵向边缘26在第一边缘24上延伸以界定在第一边缘24和第二边缘26之间延伸的多层的重叠区域25。使用缝线和/或粘合剂沿着移植物的长度密封重叠的区域25。在某些实施方式中，重叠的范围是单个材料片的宽度的至少10％。
合适的血管移植物可以使用许多技术形成。一般地，基于所选择的植入部位所需的期望的尺寸、长度和生物机械要求来制备移植物。例如，意在用作主动脉血管移植物的移植物一般将具有比用于其他部位(可能经受较低的压力并携带较少的血流)的移植物高的尺寸和生物机械特性(如，爆裂强度(burst strength))。
在多个实施方式中，材料片的厚度与待被血管移植物置换的血管的壁厚一致。在某些实施方式中，材料片的尺寸被设计成相当于天然血管的壁厚。
在一些实施方式中，可以通过将材料片卷成预定的尺寸(即，管腔直径)而形成移植物。在一些实施方式中，如图2所图示的，血管移植物可以通过环绕圆柱棒或管30的外表面卷绕生物材料片32而形成。片的纵向部分34围绕圆柱棒30折叠。在一个实施方式中，锁定棒35与圆柱棒30平行放置，如图3所示，以紧靠圆柱棒固定部分34。在两个加持器之间保持绷紧的缝线也可以用于将部分34紧靠圆柱棒固定。然后将棒沿着棒的纵轴31滚动至少360°以便围绕棒的外表面卷绕材料片。在一个实施方式中，多次围绕棒卷绕片32以形成多层的移植物。在围绕圆柱棒卷绕片之后，将片的外边缘36固定到片的下层，如图2所图示的。
在一个实施方式中，在横跨片的宽度的多个位置上将粘合带38粘合到片32上，如图3所示。在这种实施方式中，在片围绕圆柱棒30卷绕时，粘合带38将片32与材料的下层粘结。
管状移植物的内径与圆柱棒或管道30的外径基本上相等。因此，棒或管的直径被选择为与待被移植物结构物置换的天然血管的管腔直径匹配。在一个实施方式中，棒的直径大约在4至5mm之间，该直径用于构建小直径(＜6mm)的血管移植物。在另一实施方案中，管的壁厚是1mm。在片围绕棒卷绕和片的纵向边缘被固定之后，从卷曲的片中抽出棒。在另一实施方式中，管道被纵向拉长以便使片滑动远离管道。圆柱棒的材料被选择为抑制片与棒的外表面粘附。在一个示例性实施方式中，所用的圆柱棒是玻璃棒。在另一个实施方式中，所用的圆柱管是橡胶管。在又一实施方式中，所用的管是硅酮管。
合适的无细胞组织基质
在一些实施方式中，合适的无细胞组织基质可以，例如，保留某些生物功能，如细胞识别，细胞结合，支持细胞扩展、细胞增殖、细胞内向生长和细胞分化的能力。这些功能可以通过例如未变性的胶原蛋白(如，I型胶原)和多种非胶原分子(如，充当以下分子的配体的蛋白：诸如整联蛋白受体的分子；具有高电荷密度的分子，如糖胺聚糖(如透明质烷)或蛋白聚糖；或其他粘附素)提供。在一些实施方式中，无细胞组织基质可以保留某些结构功能，包括组织结构的维持和组织组分的三维排列的维持。本文所述的无细胞组织基质还可以，例如，展示期望的物理特征，如强度、弹性、耐久性、规定的孔隙率和大分子的截留。合适的无细胞组织基质可以是交联的或未交联的。
在一些实施方式中，移植材料易于通过渗透以下细胞而重建：例如相关宿主组织的分化的细胞、诸如间充质干细胞的干细胞、或祖细胞。这可以通过例如由与周围宿主组织相同的组织形成移植的基质材料而完成，但这种相同不是必须的。
重建可以通过上述的无细胞组织基质的组分和来自周围宿主组织的信号(例如，细胞因子，细胞外基质组分、生物机械刺激物和生物电刺激物)来指导。例如，文献中已经证明并且已显示骨髓和外周循环中间充质干细胞的存在会再生多种肌骨骼组织[Caplan(1991)J.Orthop.Res.9：641-650；Caplan(1994)Clin.Plast.Surg.21：429-435；以及Caplan等人(1997)Clin Orthop.342：254-269]。此外，在重建过程中，移植物应提供一些程度(大于阈值)的抗张强度和生物机械强度。
无细胞组织基质可以由多种来源组织制造。例如，无细胞组织基质可以由任何含胶原的软组织和肌骨骼(例如，真皮、筋膜、心包、硬膜、脐带、胎盘、心脏瓣膜、韧带、腱、血管组织(动脉和静脉，如隐静脉)、神经结缔组织、膀胱组织、输尿组织或肠组织)制备，只要基质保留上述的特性即可。
尽管无细胞组织基质可以由与无细胞组织基质移植物的受体相同的物种的一个或多个个体制得，但这不是必须的情况。因此，例如，无细胞组织基质可以由猪组织制成并被移植到人患者中。可以充当无细胞组织基质的受体和用于制备无细胞组织基质的组织或器官的供体的物种包括但不限于：人、非人灵长类(例如，猴、狒狒或黑猩猩)、猪、牛、马、山羊、绵羊、狗、猫、家兔、豚鼠、沙鼠、大鼠或小鼠。作为供体最受关注的是被遗传工程化以缺少末端α-半乳糖部分的动物(如猪)。对于适当的动物的描述，参见共同待决的美国申请系列第10/896,594号和美国专利第6,166,288号，它们的公开内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，冻干的无细胞组织基质是LifeCell Corporation(Branchburg，NJ)从人真皮制备的，并且以小片的形式作为ALLODERM出售。用于冷冻并干燥ALLODERM的冷冻保护剂是35％麦芽糖糊精和10mM乙二胺四乙酸(EDTA)的溶液。因此，最终干燥的产品含有以重量计约60％的无细胞组织基质和以重量计约40％的麦芽糖糊精。LifeCell Corporation还从猪真皮(称为XENODERM)制备了与ALLODERM具有相同比例的无细胞组织基质和麦芽糖糊精的类似产品。
作为使用这种遗传工程化的动物作为供体的替代方法，可以在去细胞化之前或之后，用酶α-半乳糖苷酶处理合适的组织和器官，α-半乳糖苷酶从例如糖蛋白上的糖链上移除末端α-半乳糖(α-gal)部分。用α-半乳糖苷酶处理组织来移除这些部分的方法描述在，例如美国专利第6,331,319号中，该专利的公开内容整体通过引用并入。
在一个实施方案中，在杀死无细胞组织基质中的细胞之前或之后，用一种或多种糖苷酶，且尤其是诸如α-半乳糖苷酶的半乳糖苷酶对含胶原材料进行含胶原材料的体外消化。具体地，通过用α-半乳糖苷酶的酶促处理消除α-gal表位。
N-乙酰半乳糖胺残基是通常在人和哺乳动物细胞上表达的表位，并且因此不是免疫原性的。用糖苷酶进行的含胶原材料的体外消化可以通过多种方法完成。例如，可以将含胶原材料浸泡在或孵育在含糖苷酶的缓冲溶液中。可选地，可以经由脉冲灌洗过程在压力下将含糖苷酶的缓冲液压入含胶原材料中。
从含胶原材料消除α-gal表位可以减弱针对含胶原材料的免疫应答。α-gal表位在非灵长类哺乳动物中和新大陆猴(南美猴)中以及诸如细胞外组分的蛋白聚糖的大分子上表达。U.Galili等人，J.Biol.Chem.263：17755(1988)。然而，这种表位在旧大陆灵长类(亚洲和非洲猴以及猿)和人中是不存在的。同上。在人和灵长类中由于对肠胃细菌上的α-gal表位碳水化合物结构的免疫应答而产生抗-gal抗体。U.Galili等人，Infect.Immun.56：1730(1988)；R.M.Hamadeh等人，J.Clin.Invest.89：1223(1992)。
由于非灵长类哺乳动物(如，猪)产生α-gal表位，通过将来自这些哺乳动物的含胶原材料注入到灵长类中进行的异种移植通常由于灵长类与含胶原材料上的这些表位的抗-Gal结合而导致排斥。结合通过补体结合和通过抗体依赖的细胞毒性破坏含胶原材料。U.Galili等人，Immunology Today 14：480(1993)；M.Sandrin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：11391(1993)；H.Good等人，Transplant.Proc.24：559(1992)；B.H.Collins等人，J.Immunol.154：5500(1995)。此外，异种移植会导致免疫系统的主要激活，从而产生增加量的高亲和力抗-gal抗体。因此，从细胞和从含胶原材料的细胞外组分中基本上消除α-gal表位以及防止细胞α-gal表位的再表达可以减弱与结合到α-gal表位的抗-gal抗体相关的针对含胶原材料的免疫应答。
适用于本公开内容的无细胞组织基质可以通过多种方法制备，只要它们的制备会产生具有上述生物特性和结构特性的基质即可。大体上，制备无细胞组织基质所涉及的步骤包括：从供体(例如，人尸体或上面所列的任一种哺乳动物)获取组织；化学处理以便稳定组织并避免在与保持生物功能和结构功能类似的条件下的细胞移除相伴随的，或在保持生物功能和结构功能类似的条件下的细胞移除之前的生物化学降解和结构降解。初始的稳定溶液阻止和防止渗透性、低氧性、自溶性和蛋白水解性降解；防止微生物污染；并降低可能在含有例如平滑肌组分(如血管)的组织中出现的机械损伤。稳定溶液可以含有适当的缓冲液、一种或多种抗氧化剂、一种或多种肿胀剂、一种或多种抗生素、一种或多种蛋白酶抑制剂，并且在某些情况下，可以含有平滑肌弛缓剂。在一些示例性实施方式中，用去上皮化的化学溶液处理所获取的组织(例如，皮肤组织)以从组织样品中移除上皮。例如，在一些实施方式中，在室温下将含有人或猪皮肤组织的样品在1M NaCl溶液中浸泡过夜以移除上皮层。在某些实施方式中，将NaCl溶液的浓度增加至1.5M以确保完全移除上皮层。
然后将组织放置在去细胞化溶液中以从结构基质中移除有活力的细胞(如，上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞)而不损伤基底膜复合体或胶原基质的生物完整性和结构完整性。去细胞化溶液可以含有适当的缓冲液、盐、抗生素、一种或多种去垢剂(如，TRITON X-100TM、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、一种或多种防止交联的剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种酶。在一些实施方式中，去细胞化溶液包含在具有庆大霉素和25mM EDTA(乙二胺四乙酸)的RPMI培养基中的1％TRITON X-100TM。在一些实施方式中，在37℃下将组织在去细胞化溶液中孵育过夜，同时以90rpm轻轻振荡。在某些实施方式中，可以使用额外的去垢剂来从组织样品中移除脂肪。例如，在一些实施方式中，将2％脱氧胆酸钠添加到去细胞化溶液中用于处理腹膜。
在去细胞化过程后，用盐水彻底洗涤组织样品。在一些实施方式中，如，当使用异种材料时，那么在室温下用脱氧核糖核酸酶(DNA酶)溶液处理去细胞化的组织过夜。在一些实施方式中，用在DNA酶缓冲液(20mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、20mM CaCl2和20mM MgCl2)中制备的DNA酶溶液处理组织样品(如，腹膜和心包组织)。任选地，可以添加抗生素溶液(如，庆大霉素)到DNA酶溶液中。
在用盐水彻底洗涤组织移除DNA酶溶液后，可以对组织样品进行一种或多种酶促处理以移除任何免疫原性抗原，若样品中存在的话。如之前所提到的，可以用α-半乳糖苷酶处理组织样品以消除α-gal表位，若组织中存在的话。在一些实施方式中，用在pH6.0的100mM磷酸盐缓冲液中制备的浓度为300U/L的α-半乳糖苷酶处理组织样品。在其他实施方式中，将α-半乳糖苷酶的浓度增加至400U/L以便足以从获取的组织移除α-gal表位(例如，在猪来源的皮肤组织的处理中)。
在彻底移除死亡的和/或裂解的细胞组分和可能引起炎症的抗原以及任何生物不相容的细胞去除剂后，可以用冷冻保存剂处理基质并冷冻保存，并且任选地，冷冻干燥，还是在保持所描述的基质的生物特性和结构特性的必需条件下。在冷冻保持或冻干之后，分别可以解冻或再水合无细胞组织基质。所有步骤可以大体上在消过毒的，优选无菌的条件下进行。
在形成无细胞组织基质后，可以任选地将组织相容性的有活力的细胞接种到无细胞组织基质以制备可以进一步被宿主重建的移植物，在一个实施方式中，可以在移植之前通过标准的体外细胞共培养技术，或在移植之后通过体内再群体化将组织相容性的有活力的细胞添加到基质中。体内再群体化可以通过使受体本身的细胞迁移到无细胞组织基质中或通过将来自受体的细胞或另一供体的组织相容性细胞原位输注或注射到无细胞组织基质中来进行。
选择用于重建的细胞类型可以取决于无细胞组织基质将被重建成的组织或器官的性质。例如，内皮细胞对于血管导管的重建很重要。这种细胞内衬在组织的内表面，并且可以在培养物中扩展。内皮细胞可以直接源自意向受体患者或源自脐动脉或脐静脉，并且可以用于重建无细胞组织基质并且所得的组合物被移植给受体。可选择地，可以添加培养的(自体的或异体的)细胞到无细胞组织基质。这种细胞可以，例如，在标准组织培养条件下生长，然后被添加到无细胞组织基质中。在另一实施方式中，细胞可以在组织培养物中在无细胞组织基质中和/或无细胞组织基质上生长。可以在组织培养物中在无细胞组织基质中和/或无细胞组织基质上生长的细胞可以直接由适当的供体(如，意向受体或同种异体的供体)获得，或者它们可以先在不存在无细胞组织基质的条件下在组织培养物中生长。
提供了下列实施例以更好地解释多种实施方式，并且它们不应以任何方式被解释为对本公开内容的范围进行限制。
实施例1.源自皮肤基质的血管移植物的功能研究
血管移植物使用ALLODERM形成，ALLODERM是可由LifeCell Corporation(Branchburg，NJ)获得的人无细胞皮肤基质(HADM)。HADM被提供为具有0.3-0.5mm之间的厚度的片。在盐水溶液中浸泡HADM 30分钟，然后裁切成0.5×1.5cm的切片(section)。ALLODERMHADM包括完整的基底膜，并且将HADM切片卷成管，其中基底膜沿着管的管腔表面。沿着接合边缘缝合管以产生单层管状结构物。
然后在大鼠腹主动脉置换模型中测试血管移植物。用腹膜内戊巴比妥40mg/kg麻醉20只成年(9-11周龄)雄性路易斯大鼠，并且在每只大鼠中进行中线腹部切口。穿过该中线切口切除从肾动脉下到刚好在主动脉杈上的1cm的腹主动脉节段。用HADM来源的血管移植物置换切除的动脉节段。利用端对端吻合术，使用9-0尼龙中断的缝合线将移植物植入正位。在4个研究终点(1、3、6和12个月)记录移植物的品质和植入部位愈合的程度。在每个终点处死五只动物。从每只被处死的动物中切除1-cm的血管移植物以及吻合口外0.5cm的宿主组织材料(总的外植物长度为2-cm)，以及脾和淋巴结的样品。外植的切片用于组织学、免疫组织化学、SEM(扫描电子显微术)和TEM(透射电子显微术)分析。将代表移植物中部和移植物-宿主组织界面的切除样品放置在10％福尔马林或8％戊二醛(用于SEM & TEM分析)中用于固定和随后的分析。
临床观察
接受血管移植物的所有动物都具有正常的术后恢复，并且在研究期间维持体重或增加体重，这与未手术的动物类似。14只动物存活到它们的预定处死日，而没有移植失败的临床表示，如通过腿部运动的限制和腿中的病理改变所证明的。在移植后4天1只动物由于内出血而死亡。在研究期间，任何动物的手术部位都没有感染迹象。外植的血管移植物的大体观察显示没有以下迹象：狭窄、动脉瘤、超常增生、缝线开裂或血栓形成。此外，大部分外植的移植物具有平滑的管腔表面并且没有观察到钙化迹象。2个移植物(6个月和12个月外植的)显示出比正常的血管结构硬的区域，这表明了血管钙化。在吻合部位，所有的移植物都与大鼠的天然主动脉整合良好。
组织学
用H&E(苏木精和伊红)和Verhoeff Van Geison染色处理外植的血管移植物切片。在3个月(图4A和4B)和12个月时(图4C-4G)的代表性移植物的横截面的H&E染色证明成纤维细胞在移植物上群体化并且少量内皮细胞内衬在移植物的管腔表面。图4A-4E是在移植物的中部截取的横截面的H&E染色，图4F和4G是在吻合部位截取的横截面的H&E染色，并且图4H是在研究中未被移植的并且用作对照的移植物的H&E染色。
外植的吻合部位的组织学显示移植物与宿主血管的完全组织整合和平滑过渡。在1个月时观察到轻度的炎性细胞浸润，但是水平随时间降低，并且在3个月时没有观察到炎性细胞，这指示植入的移植物没有诱导慢性炎症。
图5A和5B显示在移植物的中部截取的横截面的Verhoff染色，图5C和5D显示在吻合部位截取的横截面的Verhoff染色，图5E显示正常大鼠主动脉的Verhoff染色，并且图5F显示用作对照的植入前的血管移植物。移植物截面的Verhoff染色指示新介质(neomedia)中富含胶原，并且细胞看来具有大量的弹性蛋白沉积。
SEM和TEM分析
图6A-6F是如上所制备的血管移植物的SEM显微照片。植入前的移植物的SEM显示基底膜的表面上没有细胞结构，如图6A中所显示的。在1个月时外植的血管移植物在它们的管腔表面上具有内皮细胞(图6B)，并且在3个月时，内皮型细胞完全覆盖管腔表面(图6C)。移植物和大鼠主动脉的界面显示完整的吻合，如图6D所示。在3个月时(图6E)移植物表面完全被细胞覆盖，并且与大鼠主动脉(图6F)的表面不能区分。
类似地，在1个月时(图7A)截取的代表性血管移植物的TEM显微照片显示具有伴随的基底膜(BM)的扁平的内皮细胞内衬在移植物管腔中。具有微丝和密实体的平滑肌细胞(SMC)也在TEM图像中被清楚地看到。在TEM显微照片上观察到了沿着平滑肌细胞表面的表示形成了弹性纤维的发暗的材料，但是所形成的弹性纤维与正常大鼠主动脉的TEM图像(图7B)中观察到的内弹性膜(IEL)相比还不成熟。
免疫染色
使用内皮细胞染色和vWF(von Willebrand因子)染色来证实内皮细胞形成在移植物的管腔表面上。使用抗大鼠内皮细胞和vWF的特异性抗体来鉴定管腔表面上的内皮细胞沉积。在1个月时观察到了内皮细胞，但是未完全覆盖管腔，如图8A中所示。在3、6和12个月时观察到了显著的内皮细胞沉积，分别如图8B、8C和8D中所示的。vWF的免疫组织染色显示移植物的整个表面内衬有内皮，如图8E-8H中所示。
平滑肌细胞和成纤维细胞在血管移植物上的再群体化分别通过用抗α平滑肌肌动蛋白和波形蛋白(vimetin)的特异性抗体染色来验证。还用抗α平滑肌肌动蛋白和成纤维细胞的抗体来染色大鼠腹主动脉的横截面作为对照(分别如图9A和9F)。1个月(图9B和9G)和3个月(图9C和9H)和6个月(图9D和9I)以及12个月(图9E和9J)的移植物显示在植入后1个月开始，平滑肌细胞和成纤维细胞在移植物上的再群体化。
炎症应答和免疫应答
用抗-大鼠T细胞、B细胞和巨噬细胞抗体染色外植的切片以鉴定宿主针对植入的移植物的炎症应答。图10A-10D分别代表在1个月、3个月、6个月和12个月时用抗-大鼠T细胞抗体染色的移植物。类似地，图10E-10H代表用B细胞抗体染色的移植物，并且图10I-10L代表用抗巨噬细胞的抗体染色的移植物。在1个月时，发现所有3种类型的炎性细胞中等程度地浸润了植入的移植物，但是在新介质中没有检测到炎性细胞浸润。在3个月时，炎性细胞显著减少，并且所观察到的那些炎性细胞主要在移植物的外周附近。6个月后，没有观察到炎性细胞。
类似地，前3个月在移植物上看到了中等水平的IgG抗体，但在新介质中没有。在1个月(图11A和11F)、3个月(图11B和11G)、6个月(图11C和11H)和12个月时(图11D和11I)检测与血管移植物结合的大鼠IgG(图11A-11E)和IgM(图11F-11J)。使用正常大鼠腹主动脉(图11E和11J)作为对照。如图11A-11D中所示，在前3个月期间，在移植物上发现了中等水平的抗体IgG。3个月后，IgG水平显著减少。在研究期间在任一移植物上均没有发现IgM沉积。
实施例2使用生物粘合剂形成的血管移植物的机械强度、热稳定性和抗血栓形成 作用的评估。
使用源自人无细胞皮肤基质(HADM)的血管移植物进行此研究。将HADM片卷成管状结构物，并且使用纤维蛋白胶连接片的边缘。使用爆裂测试(美国国家标准研究所(American National Institute of Standards(ANSI))编号：ANSI/AAMI/ISO 7198：1998/2001/2004)评价移植物的爆裂强度。最大的爆裂强度计算为1639±432mmHg(n＝2)，其指示使用生物粘合剂形成的血管移植物足够强至维持生理血压。
皮肤基质中胶原的变性起始温度通过差示扫描量热法(DSC)测定。如在图12的图中所示的，胶粘的血管移植物的胶原变性温度比人无细胞皮肤基质的胶原变性温度有利。该图包括对应于未处理的HADM和由用DERMABOND胶粘、用基于血纤蛋白原的粘合剂胶粘和用基于壳聚糖的粘合剂胶粘HADM形成的血管移植物的变性起始温度。该实验的数据指示生物粘合剂不改变基质的生物化学特性。
使用凝块形成法评估抗血栓形成剂(如，肝素)对胶粘的血管移植物的功效。通过在室温下将血管移植物悬浮在0.4％肝素钠盐溶液中持续24小时来进行肝素涂覆。将200μl血液和12.5μl 100mM CaCl2添加至1cm2的血管移植物切片的管腔表面，然后将移植物切片放置在37℃具有5％CO2的培养箱中1小时。用镊子将任何可见的凝块从表面移除，置于管中，冻干并称重。如在图13中的图所示的，当肝素与生物粘合剂接触时，肝素的抗血栓形成特性未受影响。该图包括对应于在未处理的HADM、肝素处理的HADM(HADM+Hep)、血纤蛋白原胶(FG)以及用肝素和血纤蛋白原胶两者处理的HADM(HADM+FG+Hep)上形成的血液凝块的重量的数据。如在图中所示，用肝素和血纤蛋白原胶两者处理的HADM上形成的血液凝块的量比来自肝素处理的HADM的血液凝块的数据有利，这表明血纤蛋白原胶不干涉涂覆在皮肤基质上的肝素的抗血栓形成功能。

Claims (17)

1.一种血管移植物，包括：
管状导管，所述管状导管包括管状壁，所述管状壁界定了血液穿过其的管腔；
其中所述管状壁包括具有完整的基底膜的人单层无细胞皮肤基质，
其中所述管状导管通过以下步骤形成：所述人单层无细胞皮肤基质被提供为片，所述片被裁切成切片，所述切片被卷成所述管状导管，所述基底膜形成所述管状壁的管腔表面；并且
其中所述人单层无细胞皮肤基质的第一纵向边缘与所述人单层无细胞皮肤基质的第二纵向边缘以包括血纤蛋白原的粘合剂连接以便形成沿着所述移植物的长度延伸的流体密封的接缝。
2.如权利要求1所述的血管移植物，其中所述第一纵向边缘和所述第二纵向边缘的连接产生从所述管状壁的管腔外表面伸出的纵向的脊。
3.如权利要求1所述的血管移植物，其中所述第一纵向边缘和所述第二纵向边缘被使用缝线连接。
4.如权利要求1所述的血管移植物，其中所述第一纵向边缘和第二纵向边缘被使用缝线和至少一种粘合剂的组合连接。
5.如权利要求1所述的血管移植物，还包括抗血栓形成剂。
6.如权利要求5所述的血管移植物，其中所述抗血栓形成剂包括肝素。
7.一种形成血管移植物的方法，所述方法包括：
提供具有完整基底膜的人单层无细胞皮肤基质的片；
通过将所述片裁切成切片，所述切片被卷成管状导管使所述片形成管状导管，所述管状导管包括管状壁，所述管状壁界定了血液穿过其的管腔，所述基底膜形成所述管状导管的管腔内表面；
其中所述管状壁包括具有完整的基底膜的人单层无细胞皮肤基质，其中所述人单层无细胞皮肤基质的第一纵向边缘与所述人单层无细胞皮肤基质的第二纵向边缘以包括血纤蛋白原的粘合剂连接以便形成沿着所述移植物的长度延伸的流体密封的接缝。
8.如权利要求7所述的方法，其中用促进组织重建的生长因子处理所述片。
9.如权利要求8所述的方法，其中用增强内皮细胞增殖的生长因子处理所述片的所述基底膜。
10.如权利要求7所述的方法，其中用抗血栓形成剂处理所述片的所述基底膜。
11.如权利要求7所述的方法，其中用抗钙化剂处理所述片的所述基底膜。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述基底膜在所述管状导管的管腔表面上提供无孔的内衬。
13.如权利要求7所述的方法，还包括以下步骤：
提供圆柱棒，所述圆柱棒具有的外径基本上等于待被所述移植物置换的血管组织的内径；以及
环绕所述棒的外表面卷绕所述片，其中所述基底膜的至少一部分与所述圆柱棒接触。
14.如权利要求13所述的方法，还包括以下步骤：在将所述片环绕所述圆柱棒的所述外表面卷绕的同时将锁定棒或绷紧的缝线放置成与圆柱棒基本上平行且相邻。
15.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括使用缝线固定所述片的至少一个纵向边缘的步骤。
16.如权利要求7所述的方法，还包括使用缝线和至少一种粘合剂的组合固定所述片的至少一个纵向边缘的步骤。
17.如权利要求7所述的方法，还包括以下步骤：使所述无细胞组织基质的所述片的尺寸相当于待被所述移植物置换的天然血管结构的壁厚。
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